劉淑君 黃志寅 唐承薇

四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科，成都 610041

【提要】 重癥急性胰腺炎患者胰腺組織的病理表現(xiàn)多為出血和壞死，其伴發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征又常導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，增加內(nèi)臟靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，加重多器官功能損傷。如何妥善處理胰腺局部止血與全身抗凝的治療矛盾，目前尚無共識(shí)意見。本文系統(tǒng)闡述了胰腺壞死出血和內(nèi)臟靜脈血栓的病理生理機(jī)制及臨床特征，對(duì)臨床醫(yī)師在治療重癥急性胰腺炎時(shí)采用止血與抗凝措施提出了探索性意見。

AP是常見的消化道急腹癥，全球發(fā)病率約為34例/10萬人，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。世界范圍內(nèi)的肥胖流行被認(rèn)為是導(dǎo)致AP全球發(fā)病率總體上升的原因[2]。在過去的10 年里，AP整體死亡率呈下降趨勢(shì)，從1.6%下降至0.8%，部分原因是由于在及時(shí)和準(zhǔn)確診斷方面有所改進(jìn)，以及對(duì)AP危重患者的器官支持[1]。然而，AP中約20%可進(jìn)展為SAP，這項(xiàng)臨床診斷對(duì)應(yīng)的胰腺組織病理多表現(xiàn)為出血和壞死。SAP時(shí)除胰腺局部嚴(yán)重炎性損傷，還可合并全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，內(nèi)臟靜脈血栓(splanchnic vein thrombosis，SVT)風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，臨床醫(yī)師常面臨止血與抗凝兩難的境地，如何成功斡旋這對(duì)治療矛盾，需要對(duì)這些并發(fā)癥導(dǎo)致的病理生理變化及其臨床特征有深入的認(rèn)識(shí)，關(guān)注治療探索現(xiàn)狀。

一、SAP的胰腺出血并發(fā)癥

關(guān)于AP引起的出血并發(fā)癥文獻(xiàn)較少。在一項(xiàng)SAP病例數(shù)為183例的隊(duì)列研究中，24例(13%)發(fā)生出血，男性是女性的3倍，50%患者與飲酒有關(guān)[3]。腺泡細(xì)胞內(nèi)消化酶原的提前激活是AP發(fā)病早期的關(guān)鍵事件，此刻，活化的多種胰酶不僅消化胰腺本身，胰腺的嚴(yán)重炎癥及壞死既可導(dǎo)致胰腺彌散性滲血或小靜脈出血，甚至累及小動(dòng)脈致其破裂。SAP早期出血多發(fā)生于腹腔內(nèi)，難以及時(shí)察覺。當(dāng)患者出現(xiàn)腹痛、腹脹加重、急性血紅蛋白濃度下降20 g/L和(或)顯著的血流動(dòng)力學(xué)惡化，應(yīng)考慮有活動(dòng)性胰腺出血。彌散性滲血或小靜脈出血，經(jīng)過液體復(fù)蘇，循環(huán)多可逐漸穩(wěn)定。隨著血液濃縮的糾正，患者可僅呈現(xiàn)輕度或中度貧血。但小動(dòng)脈破裂出血，即使大量補(bǔ)液至8 000 ml/24 h，患者仍處于休克狀態(tài)，腹部膨隆，腹腔穿刺獲得大量暗紅不凝固血液，患者可在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡，是SAP患者病程早期死亡的主要原因。

胰腺及胰周出血壞死的自然結(jié)局常是胰腺壞死后感染、腹腔內(nèi)膿腫，臨床上患者從SAP發(fā)展為危重胰腺炎(critical acute pancreatitis，CAP)[4]。研究報(bào)道，感染性壞死發(fā)生率在出血患者中為58.3%，顯著高于非出血患者的20.7%(P=0.000)[3]。盡管現(xiàn)代抗生素、各種微創(chuàng)引流及外科清創(chuàng)手術(shù)在治療CAP方面取得了較好的效果，但此階段仍可能因出血性假性囊腫、微創(chuàng)引流及外科清創(chuàng)術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致出血，因此CAP仍然是SAP病程后期的主要死因，約一半患者在病后1～2年內(nèi)處于殘疾、喪失勞動(dòng)力狀態(tài)，生活質(zhì)量顯著下降[5-6]。因此，對(duì)有胰腺出血的SAP患者，應(yīng)在病程早期及時(shí)采用生長(zhǎng)抑素類藥物抗炎止血[7]。

SAP病程晚期，斷裂的胰管引起的胰瘺、假性囊腫壓迫、胰腺感染性壞死、置管引流創(chuàng)傷都可能導(dǎo)致胰腺假性囊腫出血、胰腺壞死包裹內(nèi)出血；若損傷小血管，甚至侵蝕動(dòng)脈壁，動(dòng)脈壁薄弱處膨出，形成假性動(dòng)脈瘤，一旦破裂出血，死亡率高達(dá)30%～50%[3]。由于通常難以準(zhǔn)確定位出血的來源，給這類患者的診治帶來挑戰(zhàn)。有學(xué)者從1985年至2001年通過外科手術(shù)及影像診斷回顧性分析了44例患者腹腔大出血的出血部位及相應(yīng)死亡率，結(jié)果顯示，胰腺壞死是SAP患者腹腔出血的主要原因，發(fā)生率約為64%，其死亡率達(dá)39.3%。假性囊腫的出血概率約為14%，約16%患者腹腔出血的具體原因不清楚。假性動(dòng)脈瘤的發(fā)生率為4.5%，死亡率高達(dá)50%[8]。近年一項(xiàng)含有29個(gè)研究的系統(tǒng)回顧分析結(jié)果顯示，假性動(dòng)脈瘤在AP中的發(fā)生率為0.05%，在SAP中的發(fā)生率為4.3%，多發(fā)生于脾動(dòng)脈(36.0%)[9]。對(duì)假性動(dòng)脈瘤最有效的搶救方法是及時(shí)行血管造影，明確出血部位，給予栓塞治療。一般介入手術(shù)成功率可達(dá)97%，脾梗死是常見術(shù)后并發(fā)癥，但超過12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)其臨床救治成功率為88%(95%CI83%～91%)[10]。無菌性壞死應(yīng)避免采用過于激進(jìn)的治療方法，清創(chuàng)壞死區(qū)域、引流膿腫時(shí)，不論經(jīng)皮置管引流、經(jīng)內(nèi)鏡下胃-胰周穿刺引流，還是手術(shù)剖腹清創(chuàng)引流，操作均應(yīng)溫和，使用軟引流管，避免將引流管置于大血管附近。靜脈出血仍然是相當(dāng)棘手的問題，藥物止血無效時(shí)，近端或遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)止血是一個(gè)可行的方法，但僅適用于病變區(qū)域已有較好包裹的SAP病程晚期患者。病程早期的靜脈出血，仍以非手術(shù)治療和支持治療為主。

二、SAP并發(fā)SVT的機(jī)制

在出血壞死型胰腺炎進(jìn)程中，胰蛋白酶、損傷相關(guān)分子模式和炎癥性胰腺釋放的促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致全身血管損傷。除了血管滲漏綜合征及出血，全身內(nèi)皮功能障礙也可表現(xiàn)為彌散性凝血激活，部分SAP患者可有臨床顯著的血栓并發(fā)癥，加重多器官功能衰竭。這類患者多通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，因部分患者未行相關(guān)檢查，故SVT發(fā)病率可能被低估。筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)華西醫(yī)院2010年至2017年收治的3 137例SAP患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，24%的患者發(fā)生了SVT，其形成的中位時(shí)間為14 d，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的SVT發(fā)生率(16.0%～36.5%)一致[ 11-13]。發(fā)生SVT的AP患者85.2%都有壞死性胰腺炎[14]，提示胰腺局部危險(xiǎn)因素對(duì)SVT形成的重要性。

1．SAP時(shí)炎癥與凝血相互影響：內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)止血和炎癥都很重要。正常生理狀態(tài)時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞在靜息狀態(tài)下具有抗炎和抗血栓功能，且對(duì)各種刺激反應(yīng)迅速。一旦被炎癥遞質(zhì)白介素1β(interleukin 1β，IL-1β)或腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)激活，內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)多種黏附分子的表達(dá)，例如細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)以及E、P選擇素，導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板黏附增加，白細(xì)胞通過血管壁向組織內(nèi)遷移[15]。炎癥信號(hào)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)更多的促凝表型，如組織因子和凝血因子V的表達(dá)、血小板活化因子-1(platelet activating factor-1,PAI-1)的產(chǎn)生、血栓調(diào)節(jié)素的下調(diào)、蛋白C的合成減少；釋放存儲(chǔ)在內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體中的血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang2)、血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)，促進(jìn)血小板聚集。作為vWF的降解酶，含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的去整合素樣金屬蛋白酶13 (thrombospondin type-1 motifs 13，ADAMTS-13)活性降低，使得聚集的血小板難以解聚[16-17]。

在內(nèi)皮活化和損傷、血管舒縮張力失調(diào)、血管通透性增加的基礎(chǔ)上，組織因子和活化Ⅶ因子(Ⅶa)形成復(fù)合物刺激蛋白酶活化受體(protease-activated receptors，PARs)。PARs在血小板、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)，一旦血小板膜上的PARs活化，血小板形態(tài)改變，釋放包含腺苷二磷酸、血清素、血栓素和趨化因子的顆粒，激活其促炎通路，如自由基的產(chǎn)生和黏附蛋白的表達(dá)[17]。凝血激活后的纖溶激活導(dǎo)致纖維蛋白或纖維蛋白原降解產(chǎn)物如D-二聚體濃度增加?？傊琒AP的發(fā)生、發(fā)展過程中可以觀察到典型的誘發(fā)血栓形成的魏克氏三因素(Virchow′s triad)[18]，即血液成分的促凝改變、血管壁的促凝特性和血流速度的降低。

2．SAP高凝狀態(tài)的臨床問題：SVT主要發(fā)生在脾靜脈、門靜脈、腸系膜上靜脈，可累及單支或多支血管。1項(xiàng)含有14項(xiàng)研究包含741例SVT患者的薈萃分析顯示，孤立性脾靜脈血栓占所有SVT的47.6%，這與脾靜脈位于胰體和胰尾后方的解剖位置有關(guān)。SAP患者因胰腺壞死物質(zhì)及炎癥因子刺激、胰周液體積集壓迫，極易導(dǎo)致脾靜脈血栓(thrombosis of the splenic vein, SpVT)形成。其次是門靜脈血栓，約占15.5%。另外還有腸系膜上靜脈血栓。部分患者合并有2支及2支以上的靜脈血栓，其中約7.6%的患者脾靜脈、門靜脈、腸系膜上靜脈均有血栓形成[11]。

盡管約1/3患者的內(nèi)臟靜脈可在炎癥控制后自然再通，但持續(xù)血栓堵塞脾靜脈，胃短靜脈回流受阻，血液逆流入胃底、胃體、賁門，形成胃底靜脈曲張，導(dǎo)致曲張靜脈破裂出血、失血性休克甚至危及生命。這種門靜脈屬支的脾胃區(qū)域壓力增高而門靜脈主干壓力正常，稱為左側(cè)門靜脈高壓或胰源性門靜脈高壓。肝臟的血供70%由門靜脈提供，門靜脈系統(tǒng)廣泛血栓可使肝臟缺血，功能減退[19]。完全的、持續(xù)的肝外門靜脈血栓，可進(jìn)展為門靜脈海綿樣變，其門靜脈高壓的后果是致命性消化道出血；門靜脈海綿樣變也可壓迫并行的膽道，出現(xiàn)梗阻性黃疸，稱之為門膽疾病[20]。

三、SAP并發(fā)SVT的臨床診斷

SAP并發(fā)SVT的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于血栓的范圍、受累血管的大小?；颊咭话銢]有明顯癥狀或僅表現(xiàn)為輕微腹痛，該癥狀與SAP腹痛重疊，常難以辨別。SVT的確診主要依靠CT、MRI或超聲等影像學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，SAP患者血漿組織因子水平升高[21]，凝血酶原、纖維蛋白原、X因子水平逐漸降低，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)。與輕癥AP相比， SAP患者的D-二聚體水平較高，蛋白C水平較低[22]。D-二聚體與炎癥標(biāo)志物和AP嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[22]。AP患者中，較高的Ang2可預(yù)測(cè)SAP、多器官功能衰竭、感染性并發(fā)癥、腸缺血以及病死率[23]。SAP期間血漿中vWF水平也升高，高于正常水平的4倍[16]。ADAMTS-13活性與APACHEⅡ評(píng)分以及炎癥標(biāo)志物(IL-6、IL-8、纖維蛋白原、CRP、白細(xì)胞)和胰酶水平(血清淀粉酶、彈性酶1、胰蛋白酶和脂肪酶)呈負(fù)相關(guān)[24]。這些實(shí)驗(yàn)室檢查有助于評(píng)估SAP患者是否處于高凝狀態(tài)，預(yù)警或協(xié)助影像技術(shù)診斷SVT，評(píng)估抗凝療效。

四、SAP并發(fā)SVT的抗凝治療

SVT導(dǎo)致的多種臨床問題及SAP全身炎癥風(fēng)暴及胰腺局部炎癥控制都希望通過抗凝治療使靜脈血栓不再進(jìn)展，或使已形成血栓再通概率增加?？鼓委熥畛Ｊ褂玫头肿痈嗡?、華法林或新型抗凝藥等，療程多為3～6個(gè)月。截止2021年，筆者搜索到41篇關(guān)于SAP相關(guān)SVT抗凝治療的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，其中7篇為回顧性研究，僅1篇為前瞻性多中心研究。2020年發(fā)表的3篇系統(tǒng)回顧從不同角度薈萃分析了SAP并發(fā)SVT患者抗凝的有效性和安全性。主要評(píng)價(jià)結(jié)果包括血管再通、復(fù)發(fā)靜脈血栓、靜脈曲張的發(fā)展、側(cè)支或門靜脈海綿樣變、出血和死亡。荷蘭萊頓團(tuán)隊(duì)[25]認(rèn)為，尚無充分證據(jù)證明抗凝治療SAP合并SVT在再通率方面的有效性；意大利福賈團(tuán)隊(duì)[26]認(rèn)為，抗凝治療SAP合并SVT，血管再通的比例顯著增加(RR=1.6, 95%CI1.17～2.27，I2=0%，P=0.004)；英國(guó)諾丁漢團(tuán)隊(duì)[11]的薈萃分析表明，抗凝治療增加血管再通率(OR=0.51，95%CI0.31～0.83，P=0.007)。但是印度孟買團(tuán)隊(duì)[27]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，105例SAP患者中24例(22.85%)發(fā)生SVT，抗凝治療并沒有顯著增加血管再通率。2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺病學(xué)組制定的胰腺炎相關(guān)內(nèi)臟靜脈血栓診治專家指導(dǎo)意見[28]建議，對(duì)于孤立性SpVT、無門靜脈高壓并發(fā)癥的患者，暫無需抗凝治療；若因腸系膜上靜脈血栓存在腸缺血表現(xiàn)，則應(yīng)積極抗凝。

SVT抗凝治療療效存在不確定性，這與臨床數(shù)據(jù)的異質(zhì)性有關(guān)。主張抗凝的學(xué)者認(rèn)為，越早開始抗凝，血管再通的概率越高。在急性門靜脈血栓確診后第1周內(nèi)開始抗凝，再通率約為69%，而在第2周開始抗凝后，再通率降至25%[29]。如果調(diào)整抗凝時(shí)機(jī)或治療目標(biāo)，患者能否獲益？國(guó)內(nèi)李維勤團(tuán)隊(duì)[30]將抗凝目標(biāo)調(diào)整為預(yù)防壞死性胰腺炎患者SVT發(fā)生，他們對(duì)有器官功能衰竭患者從入院初1周內(nèi)開始預(yù)防性使用低分子肝素，結(jié)果表明低分子肝素可降低SVT風(fēng)險(xiǎn)。SAP導(dǎo)致的高凝狀態(tài)是深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)的高危因素，SVT是DVT的一部分。美國(guó)佛羅里達(dá)團(tuán)隊(duì)[31]通過國(guó)家住院患者數(shù)據(jù)庫傾向配對(duì)了5 776對(duì)抗凝與非抗凝AP患者隊(duì)列，結(jié)果表明，抗凝可以降低急性腎損傷、多器官功能衰竭及死亡發(fā)生率，減少對(duì)ICU的需求，但是住院時(shí)間及費(fèi)用有所增加。

五、SAP并發(fā)SVT抗凝治療的安全性

多數(shù)研究認(rèn)為，SAP并發(fā)SVT患者的抗凝治療未增加出血并發(fā)癥，也未見抗凝過程中發(fā)生致命性大出血[11,26-27]。但因存在這樣的顧慮，迄今為止，SAP并發(fā)SVT抗凝治療的專家共識(shí)尚未達(dá)成。以往研究中觀察的出血主要是有無消化道出血，這類出血受門靜脈高壓影響，而非抗凝藥物。至于壞死胰腺、胰腺假性囊腫導(dǎo)致的腹腔內(nèi)及腹膜后出血少有報(bào)道，可能與SAP早期抗凝較少、回顧性研究提供的病例在這方面的記述不夠有關(guān)。如果抗凝治療目標(biāo)調(diào)整為改善多器官功能衰竭、減少對(duì)ICU的需求，就應(yīng)該在入院初、發(fā)現(xiàn)有SAP高危風(fēng)險(xiǎn)及高凝狀態(tài)時(shí)就實(shí)施抗凝。然而，此刻胰腺壞死出血處于活躍期，抗凝與止血的治療矛盾如何協(xié)調(diào)？這都需要更多的關(guān)注與探索。由于SAP患者的D-二聚體水平較高，筆者所在團(tuán)隊(duì)嘗試在患者循環(huán)基本穩(wěn)定的條件下，用低分子肝素抗凝，多數(shù)患者在控制器官功能衰竭方面有所獲益；也有患者在1～2 d內(nèi)血紅蛋白下降了40～60 g/L，循環(huán)不穩(wěn)定，判斷可能是壞死胰腺出血，立即停用低分子肝素，給予生長(zhǎng)抑素及其類似物止血，補(bǔ)充血容量及適當(dāng)輸注紅細(xì)胞懸液，待血紅蛋白及循環(huán)穩(wěn)定后，再次實(shí)施抗凝，沒有患者因此發(fā)生出血死亡。如何個(gè)體化處理好抗凝與止血，需要更多的臨床探索。

綜上所述，SAP伴隨的全身炎癥反應(yīng)使血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致多器官功能衰竭，加劇炎癥風(fēng)暴，臨床預(yù)后差。此階段應(yīng)如同重視全身炎癥反應(yīng)一樣，積極抗凝，小心止血，雖舉步維艱，前景仍然樂觀。胰腺出血壞死是SVT發(fā)生的重要局部危險(xiǎn)因素，后續(xù)的左側(cè)門靜脈高壓、胃底靜脈曲張、肝功能減退、腸缺血壞死都是需要重視的臨床問題。雖然約1/3患者SVT后血管可自發(fā)再通，但多數(shù)SVT患者抗凝療效不確定。臨床實(shí)踐表明，抗凝時(shí)機(jī)前移有可能預(yù)防SVT，同時(shí)應(yīng)規(guī)避因抗凝增加的出血風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突