王朝陽(yáng)，蘇立平，谷建衡，武炯呈，賈紅梅，周 靜

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院機(jī)能實(shí)驗(yàn)室；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院；4.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室）

肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是全球性的健康問(wèn)題，幾乎80%的T2DM患者伴有超重或肥胖?，F(xiàn)已證實(shí)肥胖除了表現(xiàn)為脂肪組織的代謝紊亂外還具有慢性低度系統(tǒng)性炎癥屬性，脂肪組織巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophage，ATM）是肥胖時(shí)脂肪組織發(fā)生炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素[1]。肥胖時(shí)脂肪組織微環(huán)境的改變激活了炎癥相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，最終導(dǎo)致包括胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和T2DM在內(nèi)的代謝紊亂。在過(guò)去的20年里，炎癥在增加IR風(fēng)險(xiǎn)方面的重要作用已經(jīng)得到越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)，炎癥可能是引起代謝障礙的決定性因素[2]。減弱炎癥反應(yīng)具有代謝保護(hù)作用，可以減緩IR和T2DM的發(fā)展。因此，ATM可能作為改善IR、治療T2DM的靶點(diǎn)。

1 ATM的功能及表型

脂肪細(xì)胞中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝活動(dòng)與免疫系統(tǒng)的防御作用密切相關(guān)。過(guò)多的能量會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)氧化還原電位和氧化應(yīng)激的變化，并引起肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和下丘腦神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[3]。這種慢性低程度的組織應(yīng)激與生理適應(yīng)性免疫反應(yīng)有關(guān)，可以促進(jìn)脂肪組織招募巨噬細(xì)胞，這是代謝活動(dòng)和炎癥反應(yīng)相互作用的中心環(huán)節(jié)。脂肪組織慢性低度炎癥導(dǎo)致IR，使新陳代謝健康的肥胖轉(zhuǎn)變?yōu)榇x癥候群，表現(xiàn)為包括TNF-α在內(nèi)的血清炎癥細(xì)胞因子水平升高和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到脂肪組織的慢性全身炎癥綜合征[4]。因此，巨噬細(xì)胞是代謝癥候群、IR和T2DM等肥胖相關(guān)慢性疾病的共同發(fā)病中心。

巨噬細(xì)胞可極化為兩種互斥激活狀態(tài)：經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞（classically activated macrophage，M1）和選擇活化型巨噬細(xì)胞（alternatively activated macrophage，M2）。M1型巨噬細(xì)胞可被脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和γ干擾素激活，具有高度促炎作用，分泌的炎癥因子包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-23等，主要發(fā)揮宿主免疫功能。M2型巨噬細(xì)胞被IL-4和IL-13等細(xì)胞因子激活，分泌IL-10等抗炎因子，其功能是促進(jìn)組織修復(fù)、抑制M1型巨噬細(xì)胞、下調(diào)免疫反應(yīng)等[1，5，6]。脂肪組織中M1型和M2型巨噬細(xì)胞所占比例是一個(gè)動(dòng)態(tài)的調(diào)節(jié)過(guò)程。正常情況下，ATM主要是M2型。隨著肥胖的發(fā)展，極化狀態(tài)從M2抗炎型逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镸1促炎型。M1型巨噬細(xì)胞的能量來(lái)源依賴(lài)糖酵解，而M2型依賴(lài)氧化磷酸化，這與不同狀態(tài)巨噬細(xì)胞的功能相一致[7]。M1型巨噬細(xì)胞需要快速的能量來(lái)發(fā)揮短期的殺菌作用，而M2型巨噬細(xì)胞則需要更長(zhǎng)期的能量代謝來(lái)源。因此，巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)取決于脂肪組織的代謝活動(dòng)。慢性營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩驅(qū)動(dòng)脂肪細(xì)胞肥大，脂肪組織生長(zhǎng)速度超過(guò)血管生成速度，缺氧微環(huán)境激活缺氧誘導(dǎo)因子-1，增加糖酵解過(guò)程促進(jìn)向M1型極化，并導(dǎo)致IR[8]。由于M1型巨噬細(xì)胞依賴(lài)于糖酵解，抑制糖酵解會(huì)降低其活性。糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖可以減少脂肪細(xì)胞對(duì)TNF-α或LPS的釋放，再次證明了代謝和炎癥之間的聯(lián)系[9]。

2 肥胖導(dǎo)致ATM極化的信號(hào)通路

肥胖時(shí)脂肪組織中豐富的游離脂肪酸或脂解產(chǎn)物形成了一個(gè)營(yíng)養(yǎng)/基質(zhì)豐富的微環(huán)境，巨噬細(xì)胞可被富含TG的棕櫚酸酯或VLDL激活，提高細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺的水平，神經(jīng)酰胺激活蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）去磷酸化Akt/PKB信號(hào)通路，損害Ins信號(hào)導(dǎo)致IR[10]。飽和脂肪酸激活巨噬細(xì)胞表面TLR4（toll-like receptors 4），TLR4為L(zhǎng)PS的受體，可活化下游NF-κB通路。肥胖時(shí)，巨噬細(xì)胞內(nèi)IKKs（I kappa kinases）活化，通過(guò)磷酸化和泛素化降解IκB，解除IκB對(duì)NF-κB的抑制，也能激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，介導(dǎo)ATM向M1型極化。肥胖患者ATM數(shù)量增多，TLR4 mRNA的轉(zhuǎn)錄水平明顯高于正常人，高脂喂養(yǎng)敲除TLR4基因的小鼠仍能保持胰島素敏感性，并且脂肪組織中炎癥因子含量下降。因此，TLR4受體的激活可能與脂肪組織中巨噬細(xì)胞向M1型極化和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。NF-κB的活化是受IKKs調(diào)節(jié)。高脂飲食喂養(yǎng)的HLL小鼠，IKKs的表達(dá)顯著上調(diào)且ATM呈現(xiàn)為M1型。而IKKs基因敲除鼠給予高脂飲食，其體質(zhì)量和脂肪重量的增加比野生型小鼠明顯減緩。抑制NF-κB信號(hào)通路則能改善胰島素敏感性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌釋放IL-10等抗炎因子[11，12]。除此之外，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號(hào)通路是肥胖相關(guān)代謝反應(yīng)中的重要通路。JNK mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平提高也促進(jìn)ATM向M1型極化。在高脂飲食喂養(yǎng)的條件下JNK-1基因敲除的小鼠體質(zhì)量不受影響，卻能減少ATM浸潤(rùn)，改善IR，抑制ATM向M1型極化[13]。這些導(dǎo)致ATM極化的信號(hào)通路在肥胖誘導(dǎo)的慢性炎癥以及代謝異常中發(fā)揮著重要作用，可能成為治療肥胖相關(guān)的IR和T2DM的藥物靶點(diǎn)。

3 調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的治療方式

3.1 靶向干預(yù)措施

目前，巨噬細(xì)胞的靶向治療策略主要是利用巨噬細(xì)胞表達(dá)f4/80、cd11b和cd68標(biāo)記物，設(shè)計(jì)能與其特異性識(shí)別的包裹治療藥物的化合物，經(jīng)吞噬作用直接進(jìn)入巨噬細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)凋亡、抑制增殖、基因沉默、影響炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等來(lái)改變巨噬細(xì)胞的數(shù)量及表型[14]。其中最有前景的方法是通過(guò)RNA干擾技術(shù)減少M(fèi)1型炎癥基因的表達(dá)，改變巨噬細(xì)胞極化的狀態(tài)。潛在的靶點(diǎn)包括細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1）、趨化因子（CCL2、CCL3、CCL5）以及炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)（NF-κB），通過(guò)抑制向M1型極化、減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生或提高脂聯(lián)素、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptors-γ，PPAR-γ）及細(xì)胞因子（IL-4、IL-13、IL-33）的表達(dá)，增加M2抗炎型的功能，靶向特定調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞亞群的數(shù)量和活性[15]。藥物傳遞方式包括微納米粒子、脂質(zhì)體、寡肽復(fù)合物等。如通過(guò)c型凝集素家族的受體，開(kāi)發(fā)針對(duì)巨噬細(xì)胞的納米顆粒。納米載體也可輸送地塞米松等抗炎藥物至ATM，注射入肥胖小鼠體內(nèi)，使促炎癥基因TNF-α、IL-6和CCL2表達(dá)明顯降低[16]。因此，ATM可以作為潛在的靶點(diǎn)治療T2DM等代謝性疾病。靶向治療的目標(biāo)特異性強(qiáng)，能最大限度地減少毒性和靶外效應(yīng)，但還不能逆轉(zhuǎn)ATM的數(shù)量增加和減輕全身性炎癥。而且脂肪組織的炎癥反應(yīng)是健康的脂肪組織擴(kuò)張和過(guò)濾腸源性毒素所必需的，使用抗炎療法改變脂肪組織功能仍需謹(jǐn)慎。盡管如此，由于巨噬細(xì)胞與鄰近實(shí)質(zhì)細(xì)胞的相互作用具有旁分泌屬性，特異性修飾ATM還是一種可行的方法。減少ATM炎癥仍然是治療肥胖導(dǎo)致IR和T2DM的一個(gè)有希望的途徑。

3.2 藥物調(diào)節(jié)ATM極化

經(jīng)典的抗糖尿病藥可以通過(guò)直接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)表現(xiàn)出抗炎潛力。PPAR是調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞基因表達(dá)和功能的轉(zhuǎn)錄因子，其中PPAR-γ控制著脂肪酸代謝，能促進(jìn)原代人類(lèi)單核細(xì)胞分化為M2表型。巨噬細(xì)胞特異性缺失PPAR-γ則M2型巨噬細(xì)胞的活化受抑制，降低肝臟和肌肉組織中與氧化磷酸化相關(guān)基因的表達(dá)，而降低組織的胰島素敏感性。噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZD）是PPAR-γ激動(dòng)劑，羅格列酮和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用抑制小鼠附睪脂肪組織中ATM的聚集。吡格列酮能降低巨噬細(xì)胞趨化因子活性，減少ATM的含量，并提高胰島素敏感性[17]。AMPK磷酸化激活后能激活人類(lèi)巨噬細(xì)胞中與脂肪酸氧化有關(guān)的基因，增加NAD-依賴(lài)性去乙?；窼IRT1活性，抑制LPS或FFA誘導(dǎo)的NF-κB活化。接受AMPK基因缺失小鼠骨髓移植的野生型小鼠，給予飽和脂肪酸棕櫚酸HFD飲食會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向M1型極化，增加TNF-α和IL-6的分泌。AMPK激活劑二甲雙胍能顯著減弱單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化，抑制載脂蛋白ApoE基因敲除小鼠的動(dòng)脈斑塊的形成。二甲雙胍能降低糖尿病小鼠的NO、前列腺素和促炎細(xì)胞因子（IL-1、IL-6和TNF-α）的產(chǎn)生，增加IL-4和IL-10抗炎細(xì)胞因子的合成。在HFD誘導(dǎo)的肥胖動(dòng)物模型中，二甲雙胍治療后TNF-α水平下調(diào)、Tregs數(shù)量增加，與脂肪組織、肌肉和肝組織學(xué)的改善平行。AMPK激動(dòng)劑還包括TZD、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、水楊酸鹽、白藜蘆醇和脂聯(lián)素等?；酋ｋ孱?lèi)藥物在體外和人體研究中均有抗炎作用，格列本脲能抑制心臟巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和LPS誘導(dǎo)的IL-1和TNF-α的分泌[18]。胰島素對(duì)T2DM患者炎癥反應(yīng)影響的臨床研究結(jié)果相互矛盾。在一些臨床試驗(yàn)中，注射胰島素可降低糖尿病患者血清C反應(yīng)蛋白、IL-6水平，比二甲雙胍更有效。而另一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，在使用胰島素后體質(zhì)量增加的個(gè)體，ATM的浸潤(rùn)增加，隨后促炎細(xì)胞因子的表達(dá)也增加[3]。總之，大部分的降糖藥物具有免疫調(diào)節(jié)作用，能減少外周組織和胰島的炎癥浸潤(rùn)，減少促炎癥介質(zhì)的合成。但這種免疫調(diào)節(jié)作用是由于其對(duì)血糖、血脂水平和體質(zhì)量的影響，還是由于其他機(jī)制的激活還有待進(jìn)一步研究。

3.3 飲食和生活方式的改變影響巨噬細(xì)胞和炎癥

耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌和脂肪組織具有全面的抗炎作用，調(diào)節(jié)ATM的極化趨向M2表型，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞內(nèi)AMPK活性，增加脂肪酸氧化，降低IR。每周兩次的有氧訓(xùn)練持續(xù)6個(gè)月，即使沒(méi)有減輕體質(zhì)量的情況下也能顯著降低細(xì)胞間黏附分子P-selectin和ICAM-1的水平[18]。近年來(lái)，膳食中蛋白質(zhì)、脂肪含量和總熱量對(duì)炎癥的影響已有廣泛研究。高飽和脂肪高碳水化合物膳食與富含纖維和水果等低熱量膳食相比，能增加血清單核細(xì)胞TLR4蛋白的表達(dá)，提高FFA和內(nèi)毒素水平。膳食中加入橙汁，可以防止外周單核細(xì)胞誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，增加人基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）mRNA和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子-3（SOCS-3）蛋白水平，這與其抗氧化和抗炎保護(hù)作用相一致。膳食中添加可溶性纖維可以降低高血糖，減少可溶性DPP4的升高，增加胰島素分泌，降低LPS和氧化及炎癥應(yīng)激。膳食中各營(yíng)養(yǎng)素占比影響炎癥和脂肪細(xì)胞功能。低熱量高脂肪低碳水化合物飲食與低熱量低脂肪高碳水化合物飲食相比，體質(zhì)量降低相似，但是C反應(yīng)蛋白降低，脂聯(lián)素水平升高。總熱量的含量和飲食干預(yù)的時(shí)間也會(huì)影響脂肪組織的炎癥。經(jīng)過(guò)28 d的低熱量飲食，皮下脂肪組織分泌的CCL2和IL-6明顯增加，與脂肪組織炎癥增加相一致[19，20]。這些研究表明，通過(guò)增加運(yùn)動(dòng)、改變能量攝入或改變飲食營(yíng)養(yǎng)素比例等干預(yù)措施能增加能量消耗、影響脂肪組織炎癥反應(yīng)。然而，這些生活方式干預(yù)的廣泛采用和長(zhǎng)期維持存在困難。減重手術(shù)已被證明比生活方式干預(yù)更能持續(xù)減肥。

3.4 減重手術(shù)可以促進(jìn)ATM中的有益改變

減重手術(shù)對(duì)脂肪組織炎癥反應(yīng)的影響是復(fù)雜的。在一項(xiàng)針對(duì)肥胖T2DM患者的生活方式干預(yù)與Roux-en-Y胃旁路術(shù)（roux-en-Y gastric bypass，RYGB）的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究中，兩組患者體質(zhì)量減輕7%后皮下脂肪組織炎癥增加，這表明減少脂肪組織炎癥并不是RYGB發(fā)揮抗糖尿病作用的機(jī)制[18]。但是RYGB術(shù)后13 d內(nèi)實(shí)現(xiàn)減重7%，而生活方式干預(yù)組需要277 d，這可能是兩種不同干預(yù)方式持續(xù)時(shí)間的差異造成的[21]。而另一項(xiàng)胃旁路術(shù)研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月，皮下脂肪組織中巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變，并改善了葡萄糖穩(wěn)態(tài)。盡管腹部?jī)?nèi)臟脂肪會(huì)對(duì)代謝產(chǎn)生不利影響，但是在RYGB基礎(chǔ)上增加網(wǎng)膜切除術(shù)并不能改善胰島素敏感性或者降低心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于肥胖患者并不被考慮行網(wǎng)膜切除術(shù)[22]。減重手術(shù)被認(rèn)為是免疫調(diào)節(jié)代謝手術(shù)，它會(huì)改變脂聯(lián)素分泌和脂肪組織炎癥，但減重手術(shù)對(duì)脂肪炎癥的長(zhǎng)期影響是什么，減輕炎癥對(duì)T2DM緩解的重要性還需進(jìn)一步評(píng)估。

4 小結(jié)

脂肪組織炎癥在IR和T2DM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，病理性肥胖導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大和缺氧，增加巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，促使ATM向M1型極化，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步引起脂肪細(xì)胞功能障礙和IR?？寡字委熆赡苁谴蚱茞盒匝h(huán)的有效方法，巨噬細(xì)胞將成為治療T2DM的獨(dú)特靶點(diǎn)。降糖藥、飲食和生活方式的改變?cè)诓煌潭壬习l(fā)揮了抗炎作用，減少巨噬細(xì)胞向M1型極化，在預(yù)防進(jìn)行性代謝功能障礙方面是有效的，但其治療效果還不理想，降糖藥的免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制尚不清楚。特異性的藥物靶向干預(yù)為臨床防治T2DM提供了新手段。巨噬細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)時(shí)，需要關(guān)注目標(biāo)巨噬細(xì)胞的表型和疾病與炎癥的相關(guān)性，靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞對(duì)于代謝性疾病的治療潛力和可行性方面仍需進(jìn)一步的研究。減重手術(shù)在減輕脂肪組織炎癥、緩解T2DM方面獲得了較好的長(zhǎng)期收益，但還有一些尚未解決的關(guān)鍵問(wèn)題：如果脂肪組織內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子是代謝功能障礙的重要原因，為什么皮下脂肪抽吸術(shù)和內(nèi)臟網(wǎng)膜切除術(shù)并不能改善代謝障礙？脂肪組織生理功能的維持需要多大程度的炎癥反應(yīng)的參與？抑制它低于這個(gè)閾值水平是有害的嗎？等等。在這些領(lǐng)域的進(jìn)一步研究可能為炎癥性代謝性疾病的治療帶來(lái)新的思路。