陸倫根

（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080）

膽汁由肝細胞和膽管細胞產(chǎn)生， 人每天總膽汁流約600 mL，肝細胞提供膽鹽依賴性膽汁(約225 mL/d)和非膽鹽依賴性膽汁(約225 mL/d)，膽管細胞提供另外150 mL/d 的膽汁。 膽汁淤積是膽汁流量或形成及排泄障礙所致[1]。 各種原因使肝臟病變導致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會進一步加重肝臟的損害。

引起膽汁淤積原因較多， 常見病因有病毒、細菌、寄生蟲、藥物和(或)毒物、自身免疫、酒精、結(jié)石、腫瘤和遺傳代謝等，任何能引起肝細胞和膽管細胞損害及膽道系統(tǒng)梗阻的因素均可導致膽汁淤積發(fā)生。 功能上，膽汁淤積界定為毛細膽管膽汁流減少，存在肝分泌的水和(或)有機陰離子(膽紅素、膽酸)減少。形態(tài)上，膽汁淤積界定為膽汁聚積在肝細胞和膽道內(nèi)。 臨床上，膽汁淤積是由膽汁正常排泄的所有物質(zhì)在血中潴留，血清膽酸增加。 臨床特征是瘙癢，血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyltranspetidase，GGT)明顯升高。

膽汁淤積性肝病按發(fā)生部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。就其分類和定義尚有不少爭議，并有不同的定義。 傳統(tǒng)意義上大多認為以肝門內(nèi)外解剖學為界限，肝門內(nèi)的病變所致者為肝內(nèi)膽汁淤積，肝門外的病變所致者為肝外膽汁淤積。 在組織學上，肝細胞功能障礙或毛細膽管、細膽管(＜15 μm， 亦稱閏管或 Hering 管) 以及小葉間膽管(15～100 μm) 病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝內(nèi)膽汁淤積；間隔膽管(＞100 μm)、區(qū)域膽管(300～400 μm)、節(jié)段膽管(400～800 μm)、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝外膽汁淤積。 還有以影像學分類，肝內(nèi)膽汁淤積是指在膽管影像學上沒有主要膽管堵塞的表現(xiàn)，主要原因有藥物、酒精、病毒、細菌和原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)等。 肝外膽汁淤積的條件是膽管堵塞，通常在肝外，但生長在肝內(nèi)膽管肝門膽管癌也包括在內(nèi)。 常見原因是膽管結(jié)石，胰腺、膽道和壺腹部癌，良性膽道狹窄。 通常這些原因引起的是急性膽汁淤積[2]。 如膽汁淤積持續(xù)超過6 個月，則稱為慢性膽汁淤積[3]。

區(qū)分肝外和肝內(nèi)膽汁淤積很重要，單憑癥狀和體征及生化改變可能不能區(qū)分， 需要系統(tǒng)診斷來鑒別。

膽汁淤積性肝病的發(fā)生率目前尚無確切數(shù)據(jù)。主要原因是有關(guān)膽汁淤積的診斷標準及流行病學數(shù)據(jù)不一致， 因此需要加強和重視該方面的研究。我們基于上海市住院慢性肝病患者膽汁淤積患病率的調(diào)查以 “ALP 水平高于1.5 倍參考范圍上限(upper limit of normal，ULN)，且 GGT 水平高于 3 倍ULN”為診斷標準，對4 660 例住院慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生率情況進行研究。結(jié)果顯示膽汁淤積總發(fā)生率為10.26%， 慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生率隨年齡增加有上升趨勢[4]。

血清ALP 和GGT 升高是膽汁淤積最具特征性的早期表現(xiàn)。 ALP 和GGT 均表達于肝細胞血竇側(cè)和毛細膽管側(cè)及膽管細胞微絨毛上，隨膽汁排入膽道系統(tǒng)。當膽汁排泄不暢，毛細膽管內(nèi)壓增高，可誘發(fā)ALP 產(chǎn)生增多, 加之膽汁酸憑借其表面活性作用，將ALP 從脂質(zhì)膜上溶析下來，使血清ALP 明顯增高[5]。GGT 增高比其他血清酶出現(xiàn)得更早，持續(xù)時間更長，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻較低。GGT 對膽汁淤積診斷靈敏性和特異性不低于甚至優(yōu)于ALP。 在排除酗酒等其他肝損傷情況下，若ALP 和GGT 同時升高， 可確認存在肝細胞和膽管細胞損傷。若GGT 升高而ALP 不升高，基本也可判定存在肝毛細膽管和膽管上皮細胞損傷。 若GGT不高而ALP 升高，則應(yīng)考慮骨病等可能。 ALP 升高病例，如果不合并有GGT 升高，?？膳懦卧葱约膊?。

膽汁酸(bile acid)是一類含有親水(羥基和羧基)和疏水(烷基)基團的兩性分子,具有表面活性功能,在十二指腸內(nèi)乳化脂肪,促進脂質(zhì)和脂溶性維生素的消化吸收,還可通過激活特異性受體和信號通路調(diào)節(jié)膽固醇、 三酰甘油和葡萄糖等的代謝平衡。 正常人肝臟合成的膽汁酸有膽酸、鵝去氧膽酸和脫氧膽酸, 少量石膽酸和微量熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，合稱總膽汁酸(total bile acid，TBA)。 發(fā)生膽汁淤積時，膽汁分泌下降,并迅速改變膽汁酸貯存量的分布，使得血清和尿液中的膽汁酸濃度顯著升高。血清膽汁酸對于診斷膽汁分泌受損較血清膽紅素敏感，但是對于大多數(shù)的膽汁淤積不如ALP 敏感,而且許多肝病如肝硬化、急慢性肝炎均可有膽汁酸升高。膽汁酸及甘膽酸雖然均是反映膽汁淤積的敏感指標，但檢測方法學缺乏標準化，加上干擾因素多、特異性欠佳等因素，是目前國內(nèi)外相關(guān)指南中未將其列入并細化判斷標準的重要原因。

膽汁淤積和肝細胞病變可引起血清膽紅素升高，伴隨肝相關(guān)酶的升高。 膽汁淤積引起的黃疸以直接膽紅素升高為主，肝細胞損害引起的黃疸因為同時有攝取、結(jié)合、排泄的障礙，因此直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素升高比間接膽紅素升高的幅度大。 單純血清膽紅素升高(無肝酶升高)可能是遺傳性高膽紅素血癥或溶血所致。

遺傳代謝相關(guān)的膽汁淤積性肝病與基因變異相關(guān)。傳統(tǒng)的測序通過基于患者表型特定基因的直接測定來確定。 目前二代測序技術(shù)在臨床得到應(yīng)用，遺傳相關(guān)的膽汁淤積性肝病如家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(familial intrahepatic cholestasis，F(xiàn)IC)更容易被診斷。 單基因肝病僅占肝臟疾病的一小部分，更多的膽汁淤積性肝病可能是多基因或基因和環(huán)境因素相關(guān)作用導致[6]。 基于轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學、代謝組學的分子標志物也有待在膽汁淤積性肝病中進一步研究。

目前有關(guān)膽汁淤積性肝病的診斷標準和具體的指標尚未統(tǒng)一， 以ALP 和GGT 作為診斷指標尚有爭議。 2009 年歐洲肝病研究學會 (European Association for the Study of the Liver，EASL)膽汁淤積性肝病處理臨床實踐指南專家診斷工作組建議[3]“ALP 超過 1.5 倍 ULN， 且 GGT 超過 3 倍 ULN”診斷膽汁淤積性肝病。 2015 年中華醫(yī)學會肝病學分會《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識》建議[7]“ALP超過 1.5 倍 ULN，且 GGT 超過 3 倍 ULN”診斷膽汁淤積性肝病，但需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如進行性 FIC(progressive FIC，PFIC)1 和 2 型及良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積 (benign recurrent intrahepatic choletsis，BRIC)，GGT 可不高”。鑒于現(xiàn)狀、近年進展和認識， 中華醫(yī)學會肝病學分會在2021 年制定了《膽汁淤積性肝病管理指南(2021)》[8]，推薦的膽汁淤積診斷標準為ALP 超過1.5 倍ULN,且GGT超過3 倍ULN。需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如 PFIC 1、2、4、5、6 型和泛素特異性肽酶 53(ubiquitin specific peptidase 53，USP53) 缺陷病等，表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素或膽汁酸升高，GGT 可不高。 而FIC 3 型、阿拉杰里(Alagille)綜合征、希特林(Citrin)缺陷病、膽管板發(fā)育畸形[卡羅利(Caroli)病和先天性及囊性肝纖維化]和Niemann-Pick 病(C1/C2型)等則GGT 可很高。

對于膽汁淤積性肝病的診斷通常分3 個步驟。首先通過血清學檢測確定膽汁淤積是否存在；接著影像學和內(nèi)鏡等方法確定肝內(nèi)和肝外膽汁淤積；最后綜合分析得出診斷(包括病史、癥狀和體征、血液生化、影像學、內(nèi)鏡、肝組織病理學和基因檢測等)。

對于膽汁淤積性肝病的治療主要是去除病因和對癥治療。 最有效治療是病因治療，如手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡取結(jié)石或手術(shù)切除腫瘤解除梗阻，PBC 和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerotic cholangitis，PSC)可用UDCA；藥物性和酒精性肝病及時停用有關(guān)藥和戒酒最為重要， 乙型和丙型肝炎進行抗病毒治療；自身免疫性肝炎可用腎上腺糖皮質(zhì)激素(激素)取得緩解；代謝相關(guān)脂肪性肝病通過飲食、運動和生活方式干預等。

藥物治療目的是改善由于膽汁淤積所致的臨床癥狀和肝臟損傷。主要藥物有UDCA、S-腺苷蛋氨酸、考來烯胺、奧貝膽酸和非諾貝特類藥等[9-11]。有免疫機制介導的膽汁淤積者充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)后可考慮應(yīng)用激素。出現(xiàn)重度黃疸或嚴重瘙癢經(jīng)積極內(nèi)科治療無效時也可考慮應(yīng)用人工肝替代治療,主要包括血漿置換、膽紅素吸附、血漿濾過透析和分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)等。經(jīng)藥物和上述治療方法無效且出現(xiàn)肝衰竭者可以考慮肝移植。有膽道狹窄或梗阻者可內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)干預。 中醫(yī)中藥如茵梔黃、苦黃等對膽汁淤積性肝病有一定治療作用，但尚需要臨床積累更多的療效和安全性數(shù)據(jù)。尚有許多新型藥物與治療手段正處于研究當中, 包括成纖維細胞生長因子19(fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19)類似物、nor-UDCA、simtuzumab、英利昔單抗(infliximab)、萬古霉素、利福昔明和糞菌移植等，有望在將來為膽汁淤積性肝病提供新的治療方法。

盡管近年來在膽汁淤積性肝病的診斷和治療方面有不少進展， 但該領(lǐng)域仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn),尚有不少未滿足的需求。 在基礎(chǔ)研究方面，有關(guān)膽汁淤積的發(fā)生機制尤其是其分子機制、膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白遺傳和變異對膽汁淤積發(fā)生和發(fā)展的影響、膽汁淤積中膽汁酸成分對肝臟及全身的影響如何有待進一步研究；PBC 和PSC 是最重要的膽汁淤積性肝病， 其病因和發(fā)病機制尚未闡明，UDCA 是PBC 治療的主要藥物，但對應(yīng)答不佳的患者治療仍有不少未滿足的需求，PSC 尚無有效的治療藥物。膽汁淤積性肝病的流行病學、診斷標志物和診斷標準尚需進一步完善和驗證；治療上尚需要更有效的藥物和方法等。