周訓(xùn)榮，武 程，夏安樂，賁春生，常平安，王力冬

（東臺(tái)市人民醫(yī)院泌尿外科，江蘇東臺(tái) 224200）

膀胱癌是泌尿科較為常見的腫瘤之一，男性發(fā)生率高于女性，其主要分為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）和非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，其中MIBC臨床主要表現(xiàn)為血尿、尿痛、尿急等癥狀，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。臨床上對(duì)于此類患者常給予經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切除術(shù)（TURBT）將病灶處腫瘤微創(chuàng)切除，并于術(shù)后采取膀胱灌注化療，但對(duì)于高危MIBC患者，其療效不夠顯著，不利于患者的預(yù)后[1]。于患者術(shù)前給予髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療，可通過對(duì)機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行針對(duì)性的化療減小病灶，改善腫瘤的浸潤(rùn)程度，而后再行TURBT術(shù)，則可提升對(duì)于腫瘤的有效切除率[1]?；诖?，本研究旨在探討TURBT聯(lián)合膀胱灌注化療及術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療高危MIBC患者的應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2019年2月東臺(tái)市人民醫(yī)院收治的40例高危MIBC患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各20例。觀察組患者中男性14例，女性6例；年齡45～80歲，平均年齡（57.45±6.58）歲；腫瘤TNM分期[2]：T4期1例，T3期10例，T2期9例。對(duì)照組患者男性16例，女性4例；年齡43～76歲，平均年齡（57.43±6.55）歲；腫瘤TNM分期：T4期2例，T3期8例，T2期10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)東臺(tái)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知悉此項(xiàng)研究?jī)?nèi)容且簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南手冊(cè)：2014版》[3]中關(guān)于高危MIBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診且符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②首次確診者；③無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有輸尿管切除術(shù)史者；②合并有嚴(yán)重心腦血管等疾病者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予TURBT進(jìn)行治療。讓患者取截石位，進(jìn)行腰硬聯(lián)合麻醉。電切時(shí)功率設(shè)置為160 W，電凝功率設(shè)置為80 W，采用膀胱鏡（深圳市神州醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：PE-1）對(duì)患者的膀胱腫瘤情況進(jìn)行觀察。而后，選擇合適的切除方法，對(duì)于較小且有蒂的腫瘤可將其從腫瘤的基底部進(jìn)行完全的切除（包括腫瘤的膀胱肌層和基底部）；對(duì)于較大的腫瘤，需逐層切開腫瘤的表層以暴露腫瘤蒂，再切除腫瘤（包括腫瘤的基底部，切除的深度應(yīng)達(dá)到膀胱的深肌層），最后將腫瘤邊緣的膀胱黏膜進(jìn)行電灼大約2 cm。最后，將切除的腫瘤組織采用沖洗器沖出。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組患者給予膀胱灌注化療，即于術(shù)后8個(gè)月內(nèi)采用注射用鹽酸吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105，規(guī)格：10 mg）30 mg/次，留置時(shí)間為30 min/次，起初1次/周，灌注8次后調(diào)整為1次/月。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于術(shù)前1周給予髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療，即采用注射用卡鉑（山東北大高科華泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020118，規(guī)格：100 mg）300 mg/m2、注射用鹽酸吉西他濱（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123340，規(guī)格：1 000 mg）1 000 mg/m2進(jìn)行化療，并根據(jù)患者腫瘤的體積變化給予適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整。栓塞材料選擇明膠海綿、無水乙醇等，于患者栓塞治療后給予常規(guī)水化處理。以上兩組患者均進(jìn)行為期2年的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：于治療后，參照《膀胱癌患者診療指南》[4]對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)并比較。進(jìn)展：病灶出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或體積增大；疾病穩(wěn)定：病灶體積無變化、無轉(zhuǎn)移；部分緩解：病灶無轉(zhuǎn)移且面積減小達(dá)原體積的50%；完全緩解：經(jīng)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陰性，且病灶無轉(zhuǎn)移、無殘留?？傆行?部分緩解率+完全緩解率。②手術(shù)指標(biāo)：對(duì)兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后血尿時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)前腫瘤直徑、術(shù)后腫瘤直徑等各項(xiàng)手術(shù)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)并比較。③血清腫瘤標(biāo)志物：治療前后采集兩組患者約3～5 mL的空腹靜脈血，待其沉淀以后，離心轉(zhuǎn)速3 500 r/min，時(shí)間為15 min，分離出血清待檢，檢測(cè)血清成纖維生長(zhǎng)因子（FGF）、細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、分泌型蛋白（DKK）水平并比較，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法。④生存情況及復(fù)發(fā)情況：于治療后對(duì)所有患者隨訪2年，比較其無復(fù)發(fā)生存率和總復(fù)發(fā)率（隨訪期間經(jīng)定期檢查發(fā)現(xiàn)有腫瘤轉(zhuǎn)移，病灶體積增大現(xiàn)象者即為復(fù)發(fā)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 對(duì)照組患者治療后的臨床總有效率低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者手術(shù)指標(biāo)比較 對(duì)照組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)后血尿時(shí)間、住院時(shí)間相比于觀察組，均更長(zhǎng)，術(shù)中出血量多于觀察組；兩組患者術(shù)后相比于術(shù)前腫瘤直徑均縮小，且觀察組小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者手術(shù)指標(biāo)比較（±s ）

表2 兩組患者手術(shù)指標(biāo)比較（±s ）

組別 例數(shù) 手術(shù)時(shí)間（min） 術(shù)中出血量（mL）術(shù)后血尿時(shí)間（d）住院時(shí)間（d） 術(shù)前腫瘤直徑（cm）術(shù)后腫瘤直徑（cm）觀察組 20 59.78±1.34 43.55±3.69 1.63±0.52 6.98±1.43 4.23±1.30 1.28±0.31*對(duì)照組 20 70.41±0.68 87.55±1.57 5.41±0.33 13.09±2.96 4.20±1.37 3.28±0.05*t值 31.636 49.069 27.448 8.312 0.071 28.484 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.944 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較兩組患者治療后的血清FGF、sICAM-1、VEGF、DKK水平相比于治療前，均為降低的趨勢(shì)，且觀察組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s ）

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s ）

注：與治療前比，*P＜0.05。FGF：成纖維生長(zhǎng)因子；sICAM-1：細(xì)胞間黏附分子-1；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；DKK：分泌型蛋白。

組別 例數(shù) FGF（g/L） sICAM-1（ng/L） VEGF（g/L） DKK（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 20 18.46±1.60 6.28±1.20*81.07±6.99 31.87±6.02*60.23±3.87 15.86±3.71*77.01±6.45 32.49±6.01*對(duì)照組 20 18.44±1.63 10.33±1.17*80.89±7.02 47.51±5.27*60.27±3.85 30.02±3.16*77.05±6.48 48.13±5.28*t值 0.039 10.807 0.081 8.742 0.033 12.994 0.020 8.743 P值 0.969 ＜0.001 0.936 ＜0.001 0.974 ＜0.001 0.985 ＜0.001

2.4 兩組患者治療后生存情況及復(fù)發(fā)情況比較 對(duì)照組治療后的2年無復(fù)發(fā)生存率低于觀察組，總復(fù)發(fā)率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療后生存情況及復(fù)發(fā)情況比較[例（%）]

3 討論

TURBT是臨床上治療MIBC的主要手術(shù)方法之一，其主要通過將膀胱腫瘤根治性切除達(dá)到一定的治療效果。術(shù)后常采取膀胱灌注化療對(duì)機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞活性進(jìn)行抑制，以達(dá)到遠(yuǎn)期的預(yù)后效果，但對(duì)于高危MIBC患者因其腫瘤分期較高，患者經(jīng)上述兩種方法治療后的生存率仍較低，此時(shí)則需采取其他治療措施以達(dá)到更為有效的治療效果。髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)屬于一種局部療法，其可使機(jī)體局部的藥物濃度處于高水平，進(jìn)而有效地?fù)p傷癌細(xì)胞，且其藥物治療區(qū)域較為集中，可有效地避免藥物到達(dá)全身，減少對(duì)機(jī)體其他器官功能的影響。該方法可于術(shù)前降低腫瘤的分級(jí)分期，便于對(duì)高危MIBC患者行TURBT治療，進(jìn)而提升其臨床治療的效果，改善患者的臨床手術(shù)相關(guān)指標(biāo)[5]。此項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，治療后觀察組患者臨床療效、2年無復(fù)發(fā)生存率高于對(duì)照組，總復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間、術(shù)后血尿時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，術(shù)中出血量少于對(duì)照組，術(shù)后腫瘤直徑小于對(duì)照組（P＜0.05），提示TURBT聯(lián)合膀胱灌注化療及術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療高危MIBC，可以改善患者臨床手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，提升臨床效果，提高患者的遠(yuǎn)期生存率并降低疾病的復(fù)發(fā)率，預(yù)后良好，與余勇軍等[6]研究結(jié)果相似。

FGF、sICAM-1、VEGF、DKK是血清內(nèi)重要的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，其中FGF和VEGF屬于機(jī)體內(nèi)的促血管生長(zhǎng)因子，其在血清中的高水平表達(dá)，表明機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生變性、血管的通透性增加，進(jìn)而促進(jìn)疾病的進(jìn)展；sICAM-1屬于一種細(xì)胞表面免疫球蛋白，其在血清中水平升高，會(huì)促使機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，進(jìn)而使得腫瘤的惡性程度增加；DKK屬于一種重要的上皮性腫瘤標(biāo)志物，其可提升腫瘤細(xì)胞的活性，增強(qiáng)其浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移能力，其在血清中水平升高，表明腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)大量增殖、分化等[7-8]。髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)通過術(shù)前對(duì)膀胱腫瘤的主要供血?jiǎng)用}進(jìn)行化療，可以選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞，最大程度破壞腫瘤細(xì)胞的活性，此外，于TURBT術(shù)后采取膀胱灌注化療，可有效地對(duì)機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境進(jìn)行破壞，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)一步起到抗腫瘤的作用[9]。此項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)照組患者治療后血清FGF、sICAM-1、VEGF、DKK水平相比于觀察組，均處于較低水平，提示TURBT聯(lián)合膀胱灌注化療及術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療高危MIBC，可以降低腫瘤活性并抑制其生長(zhǎng)，進(jìn)而達(dá)到更為有效的治療效果，與黃金明[10]研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，TURBT聯(lián)合膀胱灌注化療及術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療高危MIBC，可以改善患者臨床手術(shù)指標(biāo)，提升臨床療效和遠(yuǎn)期生存率，降低復(fù)發(fā)率，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，值得臨床應(yīng)用。