賀偉光，王維平，李又潔，孫雅靜，馬春忠，邱建星

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一種相對罕見的多系統(tǒng)、慢性、進展性神經(jīng)退行性疾病，其病理特征為在多種系統(tǒng)的組織細胞中出現(xiàn)嗜酸性的核內(nèi)包涵體。該病最早由Lindenberg等[1]報道，以往主要通過尸檢、直腸組織或周圍神經(jīng)活組織檢查確診。2014年，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)皮膚活檢可以診斷該病后[2]，NIID的相關(guān)報道逐漸增多。筆者分析本院8例成人散發(fā)型NIID患者的臨床、MR特點及皮膚病理學(xué)特點，并進行文獻復(fù)習(xí)，旨在提高臨床及影像科醫(yī)師對該病的認識。

圖1 a)T2WI雙側(cè)額頂葉及側(cè)腦室周圍對稱性高信號及側(cè)腦室擴張；b)FLAIR顯示雙側(cè)額頂葉白質(zhì)對稱性高信號。圖2 雙側(cè)額頂枕皮層下弓狀纖維對稱性曲線樣高信號。 圖3 DWI胼胝體高信號。 圖4 DWI雙側(cè)外囊對稱性高信號(箭)。 圖5 a)FLAIR小腦中線旁白質(zhì)對稱性高信號(箭)；b)FLAIR小腦中腳對稱性高信號(箭)。圖6 皮膚活檢部分脂肪細胞及血管內(nèi)皮細胞核內(nèi)可見嗜酸性包涵體(HE，×200)。 圖7 皮膚活檢汗腺導(dǎo)管上皮細胞核內(nèi)可見P62陽性的嗜酸性包涵體(×200)。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性收集2016年1月-2021年9月在本院就診并經(jīng)皮膚活檢、臨床診斷為成人散發(fā)型NIID的8例臨床及影像資料，年齡52～74歲，女6例，男2例。8例均有不同程度的認知障礙，頭暈、運動遲緩、步態(tài)不穩(wěn)等，病程2～6年，3例合并震顫，2例合并自主神經(jīng)功能紊亂，表現(xiàn)為不明原因的尿潴留、反復(fù)發(fā)作性胸悶，消化道紊亂、反復(fù)發(fā)熱。8例均無家族史。

2.檢查設(shè)備及方法

8例NIID患者均行頭顱MR檢查。采用Philips Achieva 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀，16通道頭頸聯(lián)合線圈，常規(guī)橫軸面、矢狀面掃描。掃描序列及參數(shù)：T1WI(TR 200 ms，TE 20 ms)，T2WI(TR 1985.1 ms，TE 80 ms)，F(xiàn)LAIR(TR 7000 ms，TE 120 ms)，EPI-DWI(TR 2101.1 ms，TE 82.5 ms)，層厚6 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm。

結(jié) 果

8例T2WI/FLAIR序列側(cè)腦室旁腦白質(zhì)呈對稱性高信號(圖1)，7例DWI皮層下皮髓質(zhì)交界區(qū)曲線樣高信號(圖2)，6例可見胼胝體DWI及FLAIR序列高信號(圖3)，2例外囊DWI線樣高信號(圖4)，4例腦萎縮，F(xiàn)LAIR序列小腦蚓部旁白質(zhì)區(qū)及小腦中腳高信號分別占2例(圖5)，見表1。6例皮髓質(zhì)交界區(qū)高信號的ADC值均低于深部腦白質(zhì)的ADC值(表2)。

皮膚活檢(踝部以上10 cm)：在部分脂肪細胞、血管內(nèi)皮細胞的核內(nèi)可見嗜酸性包涵體(圖6)；在部分汗腺細胞的核內(nèi)可見P62陽性的嗜酸性包涵體(圖7)。

討 論

1．NIID的機制、臨床與病理

NIID是一種慢性進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病因及病理生理機制尚不明確，可能的發(fā)生機制是細胞核內(nèi)蛋白過度積累和(或)蛋白降解系統(tǒng)出現(xiàn)功能障礙(如泛素-蛋白酶體依賴的降解途徑)，近年來有研究[3]提出NOTCH2NLC基因50區(qū)GGC重復(fù)擴增可導(dǎo)致NIID。

NIID分為嬰兒型、青少年型及成人型，其中東亞地區(qū)主要以成年型為主[4]。本組8例患者的家族史并無特殊，診斷為成人型散發(fā)型。成人散發(fā)型多見于51～76歲，臨床表現(xiàn)有高度異質(zhì)性，可出現(xiàn)運動障礙(小腦共濟失調(diào)、震顫、帕金森病)、癡呆、周圍神經(jīng)病變或自主神經(jīng)功能紊亂(如不明原因的尿潴留或尿失禁、瞳孔縮小、胃腸道功能紊亂、體位性低血壓、心律失常、性功能障礙)等，其中以癡呆為首發(fā)和最主要的臨床表現(xiàn)。本組8例均有不同程度的認知障礙，3例合并震顫，2例合并自主神經(jīng)功能紊亂，表現(xiàn)為尿潴留、反復(fù)發(fā)作性胸悶及消化道紊亂，與文獻報道[4]一致。

表1 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病患者MR表現(xiàn)

表2 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病患者綢帶征的部位及ADC值

2．NIID的MR表現(xiàn)

結(jié)合文獻查閱，該病的MR表現(xiàn)有以下特點：①DWI序列皮髓質(zhì)交界區(qū)(弓狀纖維)高信號：陳為安等[6]稱其為“綢帶征”，國內(nèi)文獻報道此征象局限于皮髓質(zhì)交界區(qū)的弓狀纖維，具有高度特異性及敏感性[7]，也是該病的經(jīng)典影像學(xué)表現(xiàn)，并具有從額葉向頂枕葉、進行性發(fā)展及不易消退的趨勢，但也有少數(shù)文獻[8]報道部分患者沒有出現(xiàn)此征象，有文獻[9]報道此征象隨時間延長可以消失。因此如果過度依靠某一征象可能出現(xiàn)誤診或漏診；國外學(xué)者Yokoi等[5]通過尸檢研究發(fā)現(xiàn)患者大腦出現(xiàn)不同程度萎縮，神經(jīng)細胞丟失、腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘，尤其是皮髓質(zhì)交界區(qū)靠近U形纖維部位出現(xiàn)多灶性海綿樣變，該病理可以解釋患者顱腦MR的特異性改變。DWI高信號區(qū)的ADC值低于深部腦白質(zhì)區(qū)ADC值[10]，可能的機制為弓狀纖維的海綿樣變性限制了附近的皮層下病變，而深部的腦白質(zhì)以脫髓鞘為主，擴散不受限，ADC值較高[5]。本組6例DWI序列均可見雙側(cè)額葉、頂葉及枕葉弓狀纖維曲線樣、對稱性高信號，1例左側(cè)額葉局限性線樣高信號，與文獻報道一致，1例DWI未見異常。6例DWI高信號區(qū)的ADC值均低于深部腦白質(zhì)區(qū)ADC值，2例未見異常(1例無DWI高信號)，可能與病灶區(qū)U形纖維比較局限有關(guān)。②腦白質(zhì)變性：表現(xiàn)為T2WI/FLAIR腦白質(zhì)彌漫高信號，病灶對稱或不對稱，可融合成片，所有以癡呆為主要臨床表現(xiàn)的病例均可出現(xiàn)這種表現(xiàn)，且白質(zhì)區(qū)異常信號越廣泛，癡呆癥狀越嚴重[7]，本組病例8例均可見此征象，與文獻報道一致。③胼胝體高信號：以DWI及FLAIR序列為著，汪露露等[11]報道了1例以胼胝體DWI高信號為首發(fā)表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)了“綢帶征”，說明深部腦白質(zhì)大的聯(lián)合纖維和弓狀纖維一樣具有類似的易受累性，本組6例(6/8)均出現(xiàn)胼胝體萎縮，DWI呈高信號，ADC圖信號未見減低，與文獻報道[7,12]一致。④外囊DWI線樣高信號：文寶紅等[13]報道了3例，其中2例出現(xiàn)外囊DWI高信號，本組2例出現(xiàn)了DWI對稱性高信號，具體機制尚不明確，筆者推測可能機制為外囊區(qū)的聯(lián)合纖維和弓狀纖維一樣出現(xiàn)不同程度的變性，尚需繼續(xù)收集病例，擴大樣本量進一步研究。⑤小腦中軸蚓部旁白質(zhì)區(qū)高信號、小腦中腳高信號：FLAIR序列觀察明顯，Sugiyama等[14]報道了8例患者小腦MR表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)6例(75%)出現(xiàn)小腦蚓部旁白質(zhì)區(qū)高信號，4例(50%)出現(xiàn)小腦中腳高信號，并認為這些征象的出現(xiàn)與患者的共濟失調(diào)有關(guān)，具有一定特征性。樓海燕等[7]報道了4例患者，2例出現(xiàn)小腦深部白質(zhì)內(nèi)高信號，這種蚓部旁及小腦中腳的高信號具體機制不清，可能同上述弓狀纖維、胼胝體及外囊區(qū)白質(zhì)一樣具有易受累性，本組小腦蚓部旁白質(zhì)區(qū)對稱性高信號及小腦中腳高信號出現(xiàn)了2例，低于Sugiyama等[14]的報道，可能與樣本量較小及人種差異有關(guān)系。⑥與年齡不相符的、不同程度的腦萎縮，本組4例出現(xiàn)明顯的腦萎縮，4例未見明顯萎縮，可能與病程時間短有關(guān)。⑦增強后可強化或不強化：如果亞急性腦炎發(fā)作，可出現(xiàn)腦膜強化或皮層腦回樣強化[7]。

3．鑒別診斷

脆性X相關(guān)震顫共濟失調(diào)綜合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，F(xiàn)XTAS)：一種罕見的遺傳性神經(jīng)退變疾病，兩者臨床及神經(jīng)影像學(xué)鑒別十分困難，T2WI/FALIR序列小腦中腳對稱性高信號為其經(jīng)典影像表現(xiàn)，然而，Lim等[15]報道了兩例最初診斷為FXTAS的華裔患者，具有經(jīng)典的影像學(xué)表現(xiàn)，然而死后通過基因測序診斷為NIID，作者認為兩種疾病有人種差異，F(xiàn)XTAS更容易發(fā)生在白種人群中，兩者最終鑒別需要行基因檢測鑒別。

克雅?。嚎搜挪WI高信號的分布在皮層，呈飄帶樣[16]，不同于NIID的皮層下弓狀纖維(白質(zhì))。

線粒體腦肌病伴卒中樣發(fā)作：T2WI及DWI上皮層和皮層下白質(zhì)高信號，深部腦白質(zhì)不受累，功能成像如磁共振波譜成像可發(fā)現(xiàn)異常增高的乳酸峰，灌注成像為異常高灌注[17]。但Tasuku等[18]報道了1例表現(xiàn)為線粒體腦肌病的患者，31歲患病，45歲時MR檢查被診斷為線粒體腦肌病，2年后經(jīng)皮膚活檢確診為NIID，作者認為線粒體功能障礙可能與NIID相關(guān)的急性腦病發(fā)作有關(guān)。

CADASIL病(伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病)：部分患者未出現(xiàn)經(jīng)典的DWI上U形纖維高信號，而僅表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變，因此需和此病鑒別，臨床上，具有家族史的中青年患者在無明顯卒中風(fēng)險因素的情況下反復(fù)出現(xiàn)卒中發(fā)作常提示CADASIL病，MR上可發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號、多發(fā)梗死灶及微出血，其中，顳葉前部和外囊白質(zhì)高信號具有一定特異性。

可逆性胼胝體壓部腦?。喝绮∽儍H累及胼胝體，需和此病鑒別。臨床上抗癲癇藥物的使用或突然撤藥、低血糖、高血鈉等電解質(zhì)紊亂的病史，MR動態(tài)復(fù)查，病灶消失，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，可提示該病。

NIID屬于相對罕見病，國內(nèi)尚無大宗病例報道，影像學(xué)表現(xiàn)有一定特征，如腦白質(zhì)彌漫性變性、DWI皮層下弓狀纖維“綢帶樣”高信號、胼胝體DWI及FLAIR高信號、小腦蚓部旁白質(zhì)區(qū)及小腦中腳FLAIR高信號等，尤其是“綢帶征”及腦白質(zhì)病變具有較高特異性。最終診斷需要皮膚活檢及基因檢測。該病雖然無特殊治療，但早期認識、早期診斷、對癥治療，可以延緩病情，提高生活質(zhì)量，MR檢查對該病的早期診斷具有重要價值。