胡純嚴(yán) ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

在傳統(tǒng)的多重線性回歸分析中，有3個隱含的前提條件，即假定全部自變量是同時存在的、地位平等的、互相獨立的。而在許多實際問題中，某些自變量可能與另一些自變量之間并不獨立，甚至存在顯著的依賴關(guān)系［1］。因此，有必要將自變量劃分成3種類型：處理變量（T）、中介變量（M）和協(xié)變量（C）。劃分的依據(jù)、如何定義和識別變量之間的因果中介效應(yīng)，是因果中介效應(yīng)分析的基本內(nèi)容。本文先介紹因果中介效應(yīng)分析的理論基礎(chǔ)，再結(jié)合一個實例，分別采用傳統(tǒng)的多重線性回歸分析［2］、不考慮協(xié)變量和考慮協(xié)變量的因果中介效應(yīng)分析［3］，展示協(xié)變量在因果中介效應(yīng)分析中的作用，并對分析結(jié)果進(jìn)行比較和解釋。

1 因果中介效應(yīng)分析的概念和反事實框架

1.1 基本概念

在研究變量之間的依賴關(guān)系時，最簡單的做法是將全部變量劃分為自變量和因變量。這種劃分是基于前述提及的3個隱含的前提條件，但在很多實際問題中，這些前提條件并不能滿足。于是，統(tǒng)計學(xué)家將自變量劃分為處理變量、中介變量和協(xié)變量［3］。處理變量：對結(jié)果變量Y有直接和間接因果效應(yīng)的變量。在流行病學(xué)中，處理變量常被稱為暴露與否。中介變量：處理變量T對其有直接因果效應(yīng)，而它本身對結(jié)果變量Y又有直接因果效應(yīng)。協(xié)變量：對處理變量T、中介變量M和結(jié)果變量Y都可能有影響的一組預(yù)處理或背景變量，它們混淆了觀測到的Y、T和M之間的關(guān)系。

最簡單的因果中介效應(yīng)包括以下兩種因果途徑。直接途徑：T→Y；中介途徑：T→M→Y。第一個因果途徑產(chǎn)生T對Y的直接效應(yīng)，第二個因果途徑產(chǎn)生T對Y的間接效應(yīng)。假設(shè)Y、T和M都是連續(xù)變量，如果研究者忽略了因果關(guān)系，使用線性模型的形式構(gòu)建Y關(guān)于T的回歸模型，見式（1）。

式（1）中，e是一個誤差項，其期望值為0，γ0是一個截距，則γ1被稱為T對Y的總效應(yīng)。該總效應(yīng)是T對Y的總效應(yīng)，而不涉及特定路徑。一般來說，Y、T和M之間的關(guān)系由兩個線性回歸模型描述。見式（2）、式（3）。

式（2）和式（3）中，ε和δ是期望值為0的誤差項，這兩個回歸模型的參數(shù)如下：β0是預(yù)測M的回歸模型的截距，θ0是預(yù)測Y的回歸模型的截距，β1是T→M路徑的效應(yīng)，θ1是T→Y路徑的效應(yīng)，θ2是M→Y路徑的效應(yīng)。將預(yù)測M的回歸模型［式（2）］代入預(yù)測Y的回歸模型［式（3）］中，得到式（4）。

回歸模型（4）是回歸模型（1）的另一種表現(xiàn)形式，故它們等號右邊的三項是對應(yīng)相等的，于是，第二項的系數(shù)可寫成如下關(guān)系式，見式（5）。

假設(shè)線性回歸模型為真，則式（5）等號右側(cè)的兩個分量相加表示總效應(yīng)。因為第一個分量θ1代表T→Y路徑的直接效應(yīng)，第二個分量θ2β1代表T對Y的非直接效應(yīng)，或者只是T對Y的間接效應(yīng)。研究者也可以直觀地解釋這個間接效應(yīng)（θ2β1），它是沿著間接路徑T→M→Y而產(chǎn)生的效應(yīng)。因此，從概念上講，總效應(yīng)分解可寫作式（6）。

直接和間接效應(yīng)分量也由連續(xù)變量Y、T和M的線性回歸模型中的參數(shù)定義。然而，總效應(yīng)分解的說明在本質(zhì)上是非常特別的，它基于對連續(xù)變量的線性回歸模型進(jìn)行比較，沒有直接和間接效應(yīng)的先驗定義。因此，對于T和M之間存在相互作用效應(yīng)的非線性模型或線性模型，式（6）將不成立。一個原因是分解中可能有2個以上的項，故直接-間接分解是不準(zhǔn)確的；另一個原因是，在非線性模型中，各種效應(yīng)會變得更加復(fù)雜，如何獲得這些直接和間接效應(yīng)分量尚不清楚。

通常情況下，協(xié)變量C會成為前述提及的三類變量Y、T和M的共同原因。在觀察性研究中，Y、T和M之間的關(guān)聯(lián)分為兩部分：一部分是它們之間的實際因果關(guān)系；另一部分是C誘導(dǎo)的關(guān)聯(lián)，這部分誘導(dǎo)的關(guān)聯(lián)通常被稱為混淆關(guān)聯(lián)。為了在觀察性研究中獲得因果中介和相關(guān)效應(yīng)的無偏估計，統(tǒng)計分析方法必須能夠“消除”混淆關(guān)聯(lián)。

1.2 定義因果中介效應(yīng)的反事實框架

傳統(tǒng)回歸分析方法的一個問題是：缺乏一個提供因果中介和相關(guān)效應(yīng)的明確定義的總體框架，故無法有效處理交互效應(yīng)，無法在統(tǒng)一的框架內(nèi)處理二值結(jié)果變量和二值中介變量。反事實框架為這個問題提供了解決方案［4-5］。在反事實框架內(nèi)，直接和間接的效應(yīng)都是根據(jù)反事實的結(jié)果來定義的。根據(jù)這些定義得出了分析結(jié)果，用于計算各種類型處理變量和結(jié)果變量的廣泛參數(shù)模型下的因果中介效應(yīng)［6］。有學(xué)者將這些結(jié)果擴(kuò)展到了二值中介變量和計數(shù)結(jié)果變量，這一發(fā)展路線為因果過程提供了理論基礎(chǔ)［7］。

反事實結(jié)果是研究者在假設(shè)干預(yù)下觀察到的結(jié)果，即可能與事實結(jié)果相反的情景。以下符號用于表示干預(yù)措施的反事實結(jié)果：Yt是處理變量的水平被設(shè)置為T=t時，受試者的結(jié)果變量Y的反事實結(jié)果；Mt是處理變量的水平被設(shè)置為T=t時，受試者的中介變量M的反事實結(jié)果；Ytm是處理變量的水平被設(shè)置為T=t以及中介變量的水平被設(shè)置為M=m時，受試者的結(jié)果變量Y的反事實結(jié)果。這些符號對變量類型沒有限制，變量Y、T和M可以是連續(xù)的，也可以是二值的。

假設(shè)處理變量是二值變量，t的取值是0或1，分別表示對照組和處理組。受試者的總效應(yīng)（Total effect，TE）被定義為處理和對照水平的反事實結(jié)果的差異。見式（7）。

式（7）等號右邊的2項中，Y的第一個下標(biāo)表示處理變量的具體取值（為1或0）；第二個下標(biāo)表示中介變量的具體取值（為M1或M0），M1為T=1條件下中介變量的取值，M0為T=0條件下中介變量的取值。

受試者的受控直接效應(yīng)（controlled direct effect，CDE）被定義為兩個處理水平的反事實結(jié)果的差異，即中介變量被設(shè)置為特定水平M=m時，見式（8）。

受試者的自然直接效應(yīng)（natural direct effect，NDE）被定義為兩個處理水平的反事實結(jié)果的差異，即中介變量的水平被設(shè)置為M=M0，這是沒有中介變量參與時處理變量的自然水平，見式（9）。

受試者的自然間接效應(yīng)（natural indirect effect，NIE）被定義為處理變量的水平被設(shè)置為T=1時，M1和M0兩個中介水平的反事實結(jié)果的差異，見式（10）。

如果處理變量是連續(xù)的，那么必須根據(jù)感興趣的處理和控制水平來定義處理變量的水平。例如，如果t1和t0是連續(xù)變量的處理和控制水平，并且，它們代表了實質(zhì)性關(guān)注的水平，則它們應(yīng)分別替換定義中處理和控制水平的1和0值。

以上給出的定義有兩個重要屬性：①它們導(dǎo)致總效應(yīng)TE的以下常規(guī)雙向分解，見式（11）；②它們獨立于結(jié)果或中介模型。因此，它們和總效應(yīng)分解適用于線性或非線性模型，無論T和M之間是否存在交互效應(yīng)。

中介的總效應(yīng)百分比（percentage of total effect that is mediated，PM）計算方法見式（12）。

VanderWeele［8］進(jìn)一步介紹了總效應(yīng)的以下四向分解，見式（13）。

式（13）中，CDE為受控直接效應(yīng)，IRF為參考相互作用，IMD為中介相互作用，PIE為純間接效應(yīng)，這4個組成部分的效應(yīng)也被定義為反事實結(jié)果。

2 因果中介效應(yīng)分析的實例與SAS實現(xiàn)

2.1 實例與數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

2.1.1 資料來源與背景信息

【例1】文獻(xiàn)［3］提供的例子：仿照Marjoribanks討論的理論教育模式［9］，模擬了一組數(shù)據(jù)，旨在了解父母提供的鼓勵性環(huán)境（Encourage）是否會影響兒童的認(rèn)知發(fā)展（CogPerform）。一個關(guān)鍵問題是，父母鼓勵的效應(yīng)是否部分歸因于它增強(qiáng)了兒童的學(xué)習(xí)動機(jī)（Motivation）。父母鼓勵效應(yīng)可能通過以下兩種途徑來體現(xiàn)，直接途徑：Encourage→CogPerform；中介途徑：Encourage→Motivation→CogPerform。在中介分析的術(shù)語中，Encourage是處理變量或暴露變量，Motivation是中介變量，CogPerform是結(jié)果變量。假定已按照某種規(guī)則產(chǎn)生出300個觀測數(shù)據(jù)的模擬樣本，保存在名為Cognitive的數(shù)據(jù)集中，在此數(shù)據(jù)集中，每個觀測有六個變量值，其名稱和含義如下。CogPerform：兒童在認(rèn)知測試中的得分；Encourage：問卷中關(guān)于父母鼓勵行為的三個項目的總分；FamSize：兒童所在家庭的規(guī)模；Motivation：兒童、教師和主要監(jiān)護(hù)人對兒童動機(jī)水平的評分；SocStatus：兒童的社會地位，是家庭收入、父母職業(yè)和父母受教育程度的綜合衡量標(biāo)準(zhǔn)；StudentID：兒童的編號。其中，F(xiàn)amSize和SocStatus是背景或預(yù)處理變量（簡稱協(xié)變量），研究者希望在觀測各種因果效應(yīng)時對其進(jìn)行控制。試基于以上資料，分析處理變量、中介變量和協(xié)變量對結(jié)果變量的因果中介效應(yīng)。

2.1.2 創(chuàng)建用于因果中介效應(yīng)分析的數(shù)據(jù)集

設(shè)所需要的SAS程序如下：

【說明】詳細(xì)數(shù)據(jù)見文獻(xiàn)［3］，此處從略。

2.2 使用SAS實現(xiàn)因果中介效應(yīng)分析

2.2.1 基于傳統(tǒng)的多重線性回歸分析方法計算

【分析與解答】設(shè)所需要的SAS程序如下：

【SAS程序說明】model語句的等號后列出了4個變量，即把協(xié)變量（FamSize和SocStatus）、處理變量（Encourage）和中介變量（Motivation）視為地位平等的自變量。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】因篇幅所限，輸出結(jié)果從略?，F(xiàn)將主要內(nèi)容解釋如下：兩個協(xié)變量（FamSize和 SocStatus）對結(jié)果變量（CogPerform）的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，將它們刪除后重新建模，主要輸出結(jié)果見表1。

表1 精簡后的傳統(tǒng)多重線性回歸分析結(jié)果Table 1 Simplified traditional multiple linear regression analysis results

與模型中保留2個協(xié)變量所得到的結(jié)果（此處未輸出）相比，由表1可看出：處理變量（Encourage）和中介變量（Motivation）對結(jié)果變量（CogPerform）的影響略有提升，說明被刪除的兩個協(xié)變量對處理變量（Encourage）和中介變量（Motivation）的混淆作用似乎不嚴(yán)重。

2.2.2 因果中介效應(yīng)回歸分析的計算

2.2.2.1 不考慮協(xié)變量的影響

【分析與解答】以下語句調(diào)用proc causalmed來估計各種效應(yīng)，而不控制協(xié)變量。設(shè)所需要的SAS程序如下：

【SAS程序說明】proc causalmed語句中的all選項顯示所有可用輸出。model語句指定了CogPerform的結(jié)果模型，該模型受Encourage和Motivation變量的影響。mediator語句指定了Motivation的中介模型，該模型僅受Encourage變量的影響。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】總共有三部分輸出結(jié)果。第一部分主要輸出結(jié)果見表2。所有效應(yīng)估計和百分比估計都具有統(tǒng)計學(xué)意義?？傂?yīng)估計值為8.042，分解為自然直接效應(yīng)（NDE=4.284）和自然間接效應(yīng)（NIE=3.759）。估計的受控直接效應(yīng)（CDE）為4.284，在默認(rèn)情況下，以中介變量動機(jī)的平均值進(jìn)行評估。在當(dāng)前模型中，CDE與NDE相同。中介變量所占百分比為46.738%。表明在父母鼓勵對兒童認(rèn)知發(fā)展的效應(yīng)中，只有不到一半可歸因于兒童學(xué)習(xí)動機(jī)的增強(qiáng)。

表2 計算所得的總效應(yīng)、直接效應(yīng)和中介效應(yīng)的匯總Table 2 Summary of calculated total，direct and mediated effects

第二部分主要輸出結(jié)果見表3。結(jié)果變量（CogPerform）模型的參數(shù)估計和假設(shè)檢驗的結(jié)果，截距項和兩個回歸系數(shù)與0之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。說明處理變量和中介變量對結(jié)果變量（CogPerform）的正向影響是不可忽視的。

表3 含處理變量和中介變量的模型中參數(shù)的估計結(jié)果Table 3 Estimation results of parameters in the model with treatment variable and mediated variable

第三部分主要輸出結(jié)果見表4。由結(jié)果可知：父母的鼓勵（Encourage）對中介變量（Motivation）的積極影響是不可忽視的。

2.2.2.2 考慮協(xié)變量的影響

雖然前面的分析結(jié)果是可以解釋的，但它沒有充分利用因果中介效應(yīng)分析過程中可用的因果分析技術(shù)。為了從觀測數(shù)據(jù)中得出有效的因果解釋，研究者必須對所有重要的混雜背景變量（即協(xié)變量）進(jìn)行統(tǒng)計控制。假設(shè)FamSize和SocStatus是需要控制的混雜變量，設(shè)所需要的SAS過程步程序如下：

主要輸出結(jié)果見表5。由表5可知，處理變量對結(jié)果變量的總效應(yīng)為6.844，比分析中不包括混雜協(xié)變量的總效應(yīng)8.042（表2中的第二行第二列）低了約1.200。這種差異表明，所觀測到的處理變量和結(jié)果變量之間的關(guān)聯(lián)，部分是由它們和協(xié)變量之間的關(guān)聯(lián)所致。未對協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整，導(dǎo)致表2中對總因果效應(yīng)的估計過高。當(dāng)前分析中的NDE為4.296，與之前的分析結(jié)果接近。然而，NIE為2.547，比表2中的NIE低1.212。此外，中介變量所占百分比為37.222%，比表2中的中介變量所占百分比（46.738%）低9.516%。

表5 考慮協(xié)變量的總效應(yīng)、直接效應(yīng)和中介效應(yīng)匯總Table 5 Summary of total，direct and mediated effects considering covariates

因此，進(jìn)行因果中介效應(yīng)分析應(yīng)考慮以下3點：①當(dāng)資料中包含中介變量時，不適合采取傳統(tǒng)的多重線性回歸分析；②當(dāng)資料中包含協(xié)變量時，不應(yīng)在忽視協(xié)變量的情況下進(jìn)行因果中介效應(yīng)分析；③觀測數(shù)據(jù)的因果分析可能涉及許多其他需要關(guān)注的假設(shè)，因篇幅所限，此處從略。

3 討論與小結(jié)

3.1 討論

在對本文例1的分析中，有一個隱含的假設(shè)，即處理變量和中介變量與結(jié)果變量之間沒有交互作用。事實上，該假設(shè)不一定成立。Proc causalmed過程支持具有交互作用的結(jié)果模型；在許多實際問題中，數(shù)據(jù)必須滿足時間條件，以便觀測處理變量對結(jié)果變量的效應(yīng)、處理變量對中介變量的效應(yīng)以及中介變量對結(jié)果變量的效應(yīng)。有時，多重線性回歸分析顯示，協(xié)變量對結(jié)果變量的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，而因果中介效應(yīng)分析則顯示協(xié)變量的作用不可忽視。

3.2 小結(jié)

本文介紹了因果中介效應(yīng)分析的理論基礎(chǔ)，通過一個實例演示了如何使用SAS實現(xiàn)因果中介效應(yīng)分析。理論基礎(chǔ)主要包括基本概念和定義因果中介效應(yīng)的反事實框架兩個部分；通過采用多種方法分析例1，其結(jié)果提示應(yīng)注意以下兩點：其一，當(dāng)資料中存在中介變量時，不適合采用傳統(tǒng)的多重線性回歸模型進(jìn)行分析；其二，在因果中介效應(yīng)分析中，不應(yīng)忽視協(xié)變量的作用。