郭屹，王劍

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病，以中腦黑質(zhì)(substantia nigra,SN)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡為主要病理特征。神經(jīng)黑色素(neuromelanin,NM)在PD病理過程中發(fā)揮重要作用[1]。神經(jīng)黑色素磁共振成像(NM-MRI)是一種在體檢測(cè)腦干神經(jīng)黑色素變化的有效方法[2]。本文對(duì)NM-MRI技術(shù)在帕金森病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

神經(jīng)黑色素與帕金森病的關(guān)系

神經(jīng)黑色素是一種黑色的、復(fù)雜的及不溶于水的物質(zhì)，由黑色素、脂質(zhì)和肽類成分組成[2]。腦內(nèi)神經(jīng)黑色素主要集中分布于中腦黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)以及藍(lán)斑(locus coeruleus，LC)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元內(nèi)[3]，是腦內(nèi)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的副產(chǎn)物。

帕金森病早期階段，NM通過螯合腦內(nèi)過載的鐵，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用；但隨著疾病發(fā)展，NM上鐵過載使多巴胺氧化形成醌類等神經(jīng)毒性物質(zhì)，引起相應(yīng)神經(jīng)元的退變壞死并釋放其內(nèi)的NM顆粒，后者被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子，促發(fā)自身免疫反應(yīng)，加重神經(jīng)退變和神經(jīng)炎性反應(yīng)[1]。細(xì)胞外NM亦可釋放已螯合的金屬離子和毒性成分，加重氧化應(yīng)激反應(yīng)。

Hirsch等[4]學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD患者的中腦內(nèi)可見含NM的神經(jīng)元選擇性損傷。Fearnley和Lees[5]報(bào)道健康人群中SN內(nèi)的含NM神經(jīng)元隨年齡增長(zhǎng)以每十年4.7%的速度線性減少，以其背側(cè)和外側(cè)為主；而PD患者在發(fā)病前十年里含NM神經(jīng)元減少了45%，呈指數(shù)級(jí)減少，以SN腹外側(cè)部最顯著，腹內(nèi)側(cè)部及背側(cè)次之，這一衰減模式與正常人群之間存在時(shí)空異質(zhì)性。此外，PD患者的LC內(nèi)含NM神經(jīng)元亦顯著減少[6]，而且部分研究顯示LC內(nèi)含NM神經(jīng)元的減少較黑質(zhì)及基底核團(tuán)更顯著[7]。由此可見PD的發(fā)生和發(fā)展與NM密不可分。

神經(jīng)黑色素與NM-MRI技術(shù)

黑色素在結(jié)合鐵、銅等金屬物質(zhì)的狀態(tài)下具有縮短局部組織T1的效應(yīng)，使得局部組織在MR T1WI上呈高信號(hào)[8]。Sasaki等[9]利用黑色素的這一特性，首次對(duì)人腦腦干進(jìn)行神經(jīng)黑色素成像，即NM-MRI，該研究中采用的是FSE T1WI，此序列是目前應(yīng)用最為廣泛的NM成像序列。有研究顯示，NM與鐵形成的復(fù)合物能縮短T1時(shí)間，是產(chǎn)生NM-MRI上高信號(hào)對(duì)比的主要原因[10]，但黑質(zhì)周圍白質(zhì)中豐富的大分子蛋白產(chǎn)生的磁化傳遞(magnetization transfer，MT)效應(yīng)會(huì)影響NM-MRI信號(hào)的對(duì)比度[11]，因此有學(xué)者利用或結(jié)合MT效應(yīng)對(duì)NM進(jìn)行成像[如：gradient echo sequences with magnetization transfer contrast (GRE-MTC)和delay alternating with nutation for tailored excitation with T1-weighted three-dimensio-nal turbo spin echo sequence with variable flip angle (DANTA T1-SPACE)序列等]以提高圖像的信號(hào)對(duì)比[12-13]。在3.0T和7.0T超高場(chǎng)強(qiáng)磁共振掃描儀上均能良好地顯示SN和LC中的NM信號(hào)，而7.0T MR能夠提供較3.0T MR更優(yōu)的LC信噪比和分辨率[14]，從而獲得更精準(zhǔn)的反映NM分布的微結(jié)構(gòu)圖像。既往多數(shù)研究中采用的NM-MRI序列采樣耗時(shí)約十分鐘，Prasad等[15]的研究中將NM-MRI序列的采樣時(shí)間縮短至4分鐘左右，更有助于其臨床應(yīng)用。

NM-MRI序列橫軸面圖像中，正常情況下在T1WI上，中腦層面于大腦腳背側(cè)面可見條帶狀高信號(hào)區(qū)，腦橋?qū)用娴乃哪X室腹外側(cè)可見點(diǎn)狀高信號(hào)，以上高信號(hào)區(qū)域分別與病理大體標(biāo)本檢查發(fā)現(xiàn)的黑質(zhì)和藍(lán)斑內(nèi)NM豐富的區(qū)域相對(duì)應(yīng)[9]，且黑質(zhì)在T1WI上的信號(hào)強(qiáng)度與含有NM的神經(jīng)元的數(shù)量密切相關(guān)[16]，因此NM-MRI技術(shù)可用于在體探查腦干NM的病理生理改變。

NM-MRI技術(shù)在帕金森病中的應(yīng)用

1.黑質(zhì)NM-MRI

黑質(zhì)是PD最重要的受累部位。NM-MRI相關(guān)研究中通過測(cè)量黑質(zhì)NM高信號(hào)區(qū)的對(duì)比度(contrast ratio,CR)、對(duì)比噪聲比(contrast-to-noise ratio,CNR)、寬度、面積和體積等指標(biāo)，均顯示PD患者的黑質(zhì)致密帶(substantia nigra pars compacta,SNc)的NM較正常對(duì)照組顯著減少[15-19]。Schwarz等[19]將SNc高信號(hào)區(qū)分為前部和后部，通過測(cè)量這兩個(gè)亞區(qū)的體積和總體積發(fā)現(xiàn)，PD患者SNc后部的體積減小更為顯著，前部次之。Wang等[17]和Reim?o等[18]將SNc分為外側(cè)、中部和內(nèi)側(cè)三個(gè)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)SNc的病變趨勢(shì)與Schwarz等[19]的結(jié)果類似。以上研究結(jié)果表明黑質(zhì)NM-MRI的信號(hào)改變與病理變化基本一致，即黑質(zhì)SN神經(jīng)元減少以腹外側(cè)部最為明顯[5]。

有研究者將NM-MRI表現(xiàn)與PD的臨床表征進(jìn)行相關(guān)性分析。如，F(xiàn)abbri等[20]發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)高信號(hào)區(qū)的面積和Hoehn-Yahr分級(jí)和統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)-Ⅱ評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，與UPDRS-Ⅲ分值呈弱負(fù)相關(guān)。Schwarz等[19]的多中心研究結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)化后的SNc前部、后部的NM信號(hào)及總體積均與UPDRS評(píng)分存在相關(guān)性。Biondetti等[21]基于NM-MRI對(duì)前驅(qū)期、早期及進(jìn)展期PD患者進(jìn)行橫向比較和縱向隨訪，發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)NM的變化存在特定的時(shí)空模式，黑質(zhì)亞結(jié)構(gòu)與運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情緒行為相關(guān)，隨病程發(fā)展，黑質(zhì)自后外側(cè)至前內(nèi)側(cè)逐步發(fā)生退變，提示NM-MRI技術(shù)有望成為PD藥物試驗(yàn)中疾病進(jìn)展的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

然而，針對(duì)PD不同運(yùn)動(dòng)亞型的NM-MRI研究結(jié)論并不一致。有研究顯示，姿勢(shì)不穩(wěn)/步態(tài)障礙型PD患者SNc內(nèi)側(cè)部信號(hào)減低的程度較震顫為主型PD患者更為顯著，與臨床重側(cè) 同側(cè)的SNc內(nèi)側(cè)部的信號(hào)改變對(duì)鑒別不同臨床運(yùn)動(dòng)亞型具有較高的效能(敏感度71.4%，特異度77.8%)[22]。但也有研究結(jié)果顯示，在初診未服藥PD患者中不同運(yùn)動(dòng)亞型之間黑質(zhì)NM的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。不同研究結(jié)果的差異可能與患者服藥情況及運(yùn)動(dòng)分型方法等因素有關(guān)。

2.藍(lán)斑NM-MRI

隨著對(duì)PD認(rèn)識(shí)的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)PD患者還存在不同的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、抑郁和嗅覺減退等[23]。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀可較運(yùn)動(dòng)癥狀更早出現(xiàn)，并貫穿于PD的病程之中[24]。既往研究結(jié)果提示，PD患者藍(lán)斑內(nèi)神經(jīng)元的丟失可能比黑質(zhì)發(fā)生得更早、更顯著[7]，并與PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)[25]，因此藍(lán)斑成為PD研究中的另一個(gè)關(guān)鍵核團(tuán)。

Schwarz等[19]和Castellano等[26]的研究結(jié)果顯示，PD患者藍(lán)斑的NM-MRI信號(hào)較健康人群顯著減低，與病理學(xué)研究結(jié)果相符[7]，提示NM-MRI能夠在體反映PD患者的藍(lán)斑退變。

認(rèn)知功能障礙是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀。Prasuhn等[27]發(fā)現(xiàn)PD患者LC的NM-MRI信號(hào)減低與認(rèn)知減退相關(guān)，而與運(yùn)動(dòng)障礙無(wú)顯著相關(guān)性。Li等[28]研究提示未服藥的PD伴輕度認(rèn)知障礙患者的LC信號(hào)較PD認(rèn)知功能正常患者顯著減低，并與執(zhí)行功能減退相關(guān)。提示PD患者認(rèn)知功能受損與藍(lán)斑退變相關(guān)。在睡眠障礙方面，快速動(dòng)眼睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是PD的危險(xiǎn)因素之一[29]。部分研究結(jié)果顯示，特發(fā)性RBD患者藍(lán)斑/藍(lán)斑下復(fù)合體在NM-MRI上信號(hào)顯著減低，且與PD伴RBD患者的減低程度相似[30-31]。同時(shí)García-Lorenzo等[30]的研究結(jié)果顯示，PD伴RBD患者的LC信號(hào)較正常對(duì)照和PD不伴RBD患者均顯著減低，且信號(hào)的減低程度與快速動(dòng)眼睡眠中肌緊張異常增加的百分比具有相關(guān)性，提示RBD、PD伴RBD患者的藍(lán)斑存在神經(jīng)元丟失，并進(jìn)一步佐證RBD有可能發(fā)展為PD，NM-MRI具有成為PD前驅(qū)期篩查工具的潛力。此外亦有研究表明，PD患者的抑郁癥狀與LC信號(hào)降低相關(guān)[17]，而非PD老年患者的抑郁癥狀與LC神經(jīng)元丟失程度之間無(wú)顯著相關(guān)性[25]，提示LC退變可能在PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀的病理生理中發(fā)揮一定作用。

綜合上述，LC可能是PD患者出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀的核心病變區(qū)，NM-MRI或可作為研究及診斷PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生機(jī)制的有效手段。

3.NM-MRI對(duì)PD的診斷價(jià)值

PD的診斷主要依靠臨床癥狀和體征，在缺乏經(jīng)驗(yàn)的情況下，對(duì)早期PD的誤診率可高達(dá)25%[32]。研究者們嘗試通過影像學(xué)等客觀指標(biāo)來(lái)評(píng)估運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，如PET、SPECT等成像技術(shù)，但這2種方法有輻射且價(jià)格昂貴，難以在臨床推廣。有研究顯示，PD患者NM-MRI上黑質(zhì)NM的體積和信號(hào)-噪聲比均與用于PD診斷的123I-FP-CIT (一種多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體示蹤劑)SPECT的多巴胺能轉(zhuǎn)運(yùn)體密度呈正相關(guān)[33]。一項(xiàng)多中心研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)化后的NM體積減少能夠較為準(zhǔn)確地鑒別PD患者和正常對(duì)照，其中黑質(zhì)致密部(SNc)后部體積的ROC曲線下面積(AUC)為0.92，SNc總體積的AUC為0.88[19]。即使對(duì)于初診PD患者，SNc的面積和寬度測(cè)量值也具有較高的診斷效能[18]。

臨床上，特發(fā)性震顫(essential tremor,ET)和多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)及進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy syndrome，PSP)等運(yùn)動(dòng)障礙性疾病在早期與PD的臨床表現(xiàn) 具有相似性[34]，但治療方式和預(yù)后不盡相同，鑒別這些疾病具有重要臨床意義。Kashihara等[35]報(bào)道，PD、MSA、PSP和皮質(zhì)基底節(jié)變性患者的NM-MRI上SNc高信號(hào)區(qū)的體積均較正常對(duì)照組顯著減小，而脊髓小腦萎縮癥患者的SNc體積與正常對(duì)照組無(wú)明顯差異。Ohtsuka等[36]研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常對(duì)照組，PD患者SNc和LC的信號(hào)顯著減低，MSA帕金森病型患者SNc的信號(hào)顯著減低而LC的信號(hào)輕度減低，PSP患者SNc與LC的信號(hào)無(wú)明顯減低。PD患者LC的CR值較MSA患者明顯減低；SNc外側(cè)部的CR值和藍(lán)斑的CR值(特異度為92%)可用于鑒別PD與PSP；而對(duì)于MSA，可通過SNc外側(cè)部的CR值與PSP進(jìn)行鑒別。此外，ET是中老年人常見的震顫性疾病，在疾病早期與PD患者的癥狀有部分重疊[37]。Reim?o等[18]一項(xiàng)小樣本研究顯示，PD組NM-MRI上黑質(zhì)高信號(hào)區(qū)較正常組及ET組顯著減小，而ET患者與正常組之間無(wú)顯著差異，ROC曲線分析顯示NM-MRI鑒別ET和初發(fā)PD具有中度的敏感性和高度的特異性。Wang等[38]進(jìn)一步對(duì)初發(fā)震顫型PD與ET患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)NM-MRI仍顯示了較高的鑒別診斷效能。以上研究結(jié)果顯示了NM-MRI在運(yùn)動(dòng)障礙性疾病臨床診斷中的巨大應(yīng)用前景。

總結(jié)與展望

神經(jīng)黑色素對(duì)穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)揮重要作用。病理上PD患者存在黑質(zhì)致密帶NM的減少，并遵循一定的時(shí)間和空間規(guī)律。NM-MRI技術(shù)可用于在體觀察SN和LC的生理和病理變化，并能較準(zhǔn)確地鑒別PD患者與健康人群， 對(duì)PD及其它運(yùn)動(dòng)障礙性疾病也具有較好的鑒別診斷潛力。優(yōu)化后的NM-MRI序列更利于臨床推廣。NM-MRI技術(shù)在帕金森病早期甚至前驅(qū)期診斷中的應(yīng)用、與PD臨床表型(包括運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀)的相關(guān)性、能否成為PD高?；颊吆Y選和PD疾病進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)記物等問題仍有待大樣本多中心的橫斷性研究以及縱向隨訪研究進(jìn)一步深入探討。