文天夫

1 概述

到目前為止，實體腫瘤，包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌)，手術切除仍然是首選和最可能治愈的治療方法。肝膽外科學和腫瘤學的先輩和學者們，近50年來一直致力于研究提高肝癌切除率進而改善患者生存[1-7]。肝癌或大腸癌肝轉移患者，初診時不能切除，經(jīng)過一種或聯(lián)合多種治療后，達到R0切除標準并進行第二步切除，近年來稱為轉化切除。近50年的探索發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過轉化切除的HCC患者，其術后5年生存率可達約50%，與早期HCC切除后的生存率相近[8-9]。但因當時轉化治療方式有限，轉化治療的成功率較低，為1.8%～34.6%[8-9]，僅能使小部分中晚期HCC患者獲益；研究還發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)過轉化治療獲得了手術切除，但從手術切除標本的病理檢查顯示，達到病理學完全緩解的病例不到1/3[8-9]。近年來，系統(tǒng)治療藥物的快速發(fā)展和多學科綜合治療為中晚期HCC患者帶來了新的希望，更好的轉化治療結果初步顯現(xiàn)，也逐漸形成了初步的體系[10-11]。目前，肝癌的轉化治療措施主要包括增加剩余肝體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)、降低腫瘤負荷及聯(lián)合應用增加剩余肝體積等。比較公認和常用的增加FLR方法包括門靜脈栓塞術(portal vein embolization，PVE)、聯(lián)合肝臟離斷及門脈結扎的分次肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)、肝靜脈系統(tǒng)栓堵術(liver venous deprivation，LVD)[7]，而降低腫瘤負荷的措施包括經(jīng)導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、導管肝動脈化療栓塞聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(TACE+TKIs tyrosinekinase inhibitors)、HAIC+TKIs、抗血管生成靶向藥物(antiangiogenic targeted drugs，AATDs)+免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)、TACE+TKIs+ICIs 和 HAIC+TKIs+ICIs等[10-16]。本文就降低腫瘤負荷方面的內(nèi)容進行概括，并談談筆者的經(jīng)驗和體會。

2 肝癌降腫瘤負荷治療的基本方法和策略

2.1 TACE TACE是目前最常用的肝癌局部治療方法。起源于上世紀70年代中期的經(jīng)動脈灌注化療(transcatheter arterial infusion chemotherapy，TAI)治療肝癌，和幾乎同時或稍晚的明膠海綿經(jīng)動脈腫瘤栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)治療腹部腫瘤(包括肝腫瘤)等方法。1979年日本學者開始將碘化油經(jīng)肝動脈注入治療肝癌，1983年首次進行碘化油經(jīng)肝動脈栓塞治療肝癌的臨床報道[17]。隨后，采用以帶有化療藥物的碘化油作為主要栓塞劑的TACE治療技術在世界范圍尤其是亞洲國家得到了廣泛應用。由于接受TACE治療的肝癌患者背景各異、TACE治療方法各不相同，各家報道結果不盡相同。本世紀初Lo等[18]和Lovet等[19]前瞻性隨機對照研究均證明，與最佳支持治療相比，TACE治療能明顯延長不能手術切除肝癌患者的生存期。Lencioni等[20]對1980—2013年發(fā)表的采用帶有化療藥物碘化油乳劑為主c-TACE治療的101篇10 108例肝癌患者系統(tǒng)回顧分析顯示：TACE客觀有效率(ORR)為52.5%。單純TACE治療不可切除HCC的轉化切除率在12.0%～18.1%[21-22]。cTACE (Conventional-TACE)是指采用以碘化油化療藥物乳劑為主，輔以明膠海綿顆粒、空白微球或PVA的栓塞治療。但近年的研究顯示，HCC負荷較大會明顯影響TACE的效果[23]。對于HCC伴門靜脈癌栓，中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(CNLC)[24]一直都明確推薦TACE治療，但BCLC(barcelona liver cancer staging system)一直僅推薦系統(tǒng)治療[25]，東西方學術界有明確分歧。然而，Kim等[26]、Luo等[27]、Zhu等[28]學者的研究顯示，HCC 合并門靜脈癌栓的患者行TACE 是安全有效的；甚至HCC 合并門靜脈主干癌栓的患者，若存在門靜脈代償性側支血管、肝功能也正常，行介入治療可以延長患者的生存，并不增加TACE引起死亡的風險[29-30]。DEB-TACE(Drug-eluting beads-TACE)是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球為主的栓塞治療，但到目前為止，cTACE與DEB-TACEE治療的總體療效差異無統(tǒng)計學意義[17]。

2.2 HAIC 作為一種動脈內(nèi)灌注化療的介入治療方式，HAIC目前尚未形成統(tǒng)一治療技術標準，療效差異較大。近年來，國內(nèi)學者對HAIC進行了創(chuàng)新性的改革，將以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案應用于肝癌的灌注化療中，顯著提高了腫瘤反應率和患者生存率[31-32]。HAIC的適應證與TACE治療有較大的重疊，但兩者可互為補充。相對于TACE，HAIC具有以下優(yōu)勢：①并發(fā)癥發(fā)生率較低，適應證更廣,由于HAIC不用栓塞劑，減少了栓塞所致的并發(fā)癥；②對于合并門靜脈主干癌栓、動靜脈瘺的患者，HAIC也可以采用；③HAIC基本上不會造成腫瘤與臨近器官如膈肌/膽囊/胃腸等的粘連，減少后續(xù)手術的操作困難；④對巨大肝癌的客觀緩解率和手術轉化率更高[33]。但在以下情況時，可以優(yōu)先考慮TACE治療或者聯(lián)合HAIC治療：①負荷小的HCC，TACE常常能夠獲得很好的療效；②腫瘤數(shù)目多且位于左右肝臟；③腫瘤血供來自多支動脈，可先對非主要供血動脈行TACE，再對主要供血動脈行HAIC；④血供異常豐富的HCC，可先行部分栓塞，再聯(lián)合HAIC。國內(nèi)一項RCT研究顯示，在不可切除的大肝癌，F(xiàn)OLFOX-HAIC較TACE更能改善總生存期[13]。

2.3 TACE或HAIC聯(lián)合TKIs 據(jù)最近ASCO-GI報告，TACTICS-LEN研究的最終分析顯示，TACE聯(lián)合樂衛(wèi)瑪(甲磺酸侖伐替尼膠囊)治療不可切除的HCC，ORR為88.7%，其中CR率高達66.1%[12]。國內(nèi)一項RCT研究中，樂衛(wèi)瑪+TACE治療晚期HCC，其ORR為54.1%[14]。He等[13]的RCT研究顯示，HAIC聯(lián)合索拉非尼治療肝癌伴門靜脈癌栓的患者，ORR為40.8%，手術轉化率為12.8%，均明顯優(yōu)于單純索那非尼治療。因此，TACE或HAIC聯(lián)合靶向藥物，較單純TACE或靶向藥物，更能夠提高ORR和肝癌轉化切除率。據(jù)2022年2月26日中日肝癌高峰論壇的討論，國內(nèi)專家認為，TACE的局部治療聯(lián)合TKI的系統(tǒng)抗腫瘤治療，在中期肝癌(CNLC Ⅱb)為主要治療方式，而在晚期肝癌(CNLC Ⅲa)TKIs 等為主要治療方式。

2.4 AATDs+ICIs 近年來，ICIs聯(lián)合AATDs如TKIs治療中晚期肝癌的大型研究較多，包括Keynote524[34]、RESCUE[35]、IMbrave150[36]、ORIENT-32[37]等，都獲得良好的臨床效果。如Keynote524，即侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療不可切除的肝細胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma,uHCC)，結果顯示，在接受治療的104例患者中，36例患者獲得緩解(ORR為36%，RECIST v1.1標準)，其中73%的患者獲得長期緩解(緩解時間≥6個月)[34]。國內(nèi)臨床應用研究較早的兩個報道：張雯雯等[38]報道35例CNLC Ⅲa期患者，經(jīng)采用PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療，轉化切除率42.4%；Zhu等[39]報道63例初始不可切除肝癌患者PD-1抑制劑聯(lián)合TKI治療，轉化切除率為15.9%。

2.5 TACE或HAIC+TKIs+PD-1抑制劑 由于中國中晚期肝癌患者較多，TKI和 PD-1抑制劑也不斷涌向臨床，多個中心都以不同的聯(lián)合治療方式進行了探索和報道。朱新睿等[40]采用TACE+侖伐替尼+卡瑞利珠單抗治療58 例不可切除uHCC 患者的回顧性研究顯示，基于改良實體腫瘤療效評價標準(mRECIST)的ORR是75.9%(44/58)，疾病控制率是94.8%(55/58)，轉化切除率是31.0%(18/58)，轉化成功率是37.9%(22/58)；同一個中心張曉赟等[41]報道“三聯(lián)應用”38例的前瞻性研究初步結果如下：基于mRECIST 標準進行腫瘤療效評估，ORR為84.2%，DCR為94.7%；以影像為基礎的轉化成功率為55.3%，轉化切除率為52.6%。不良事件發(fā)生率為100%，其中22 例發(fā)生3 級不良事件，無4 級及以上不良事件發(fā)生。Wu等[42]報道，采用侖伐替尼+PD-1抗體+TACE治療uHCC 62例的多中心回顧性研究結果顯示，ORR為80.6%(基于mRECIST標準)，轉化成功率為53.2%，轉化切除率為46.8%。He等[16]報告侖伐替尼+特瑞普利+HAIC治療71例uHCC的回顧性結果，ORR達67.6%(基于mRECIST)，CR達14.1%，安全性可接受。

3 肝癌轉化治療引出的問題與考慮

3.1 肝癌轉化切除能夠治療的患者仍然有限 在開始我們的前瞻性研究之前，本團隊在2020年6月至8月觀察了100例初診肝癌患者的情況(未發(fā)表資料)：可以考慮切除的患者31例,已經(jīng)發(fā)生肺轉移的患者5例,全身情況和(或)肝功能情況差的患者10例,還有符合轉化治療基本病情的患者54例。因為各種原因，54例中最后進入轉化治療(包括多個臨床試驗)39例，完成切除的患者只有17例，只占本組中晚期肝癌患者的24.6%，在包括醫(yī)療保險、轉化治療方案/藥物的強度、不良反應及管理、肝臟移植的入口等方面，顯然還有優(yōu)化的空間。

3.2 伴腔靜脈癌栓或門靜脈主干癌栓患者是否能治愈 本中心團隊開展了一項前瞻性的多中心隊列研究，來探索“技術邊緣可切除”的中晚期肝癌轉化切除的安全性和有效性(NCT04997850，https：//www.clinicaltrials.gov/)(已作初步報告)。在本項研究開展的過程中，我們也對肝癌合并門靜脈主干癌栓/腔靜脈癌栓的患者，在知情同意的前提下，同樣用侖伐替尼+TACE+PD-1抗體方案，嘗試進行轉化治療。伴門靜脈癌栓的4例患者中2例獲得完全緩解，2例獲得部分緩解，腫瘤標志物均顯著降低，但均未能接受手術切除。2例完全緩解的患者，OS已達到1年，完全緩解后正常生活已9個月，還在繼續(xù)藥物治療和定期評估(待發(fā)表資料)。

3.3 肝癌轉化治療才起步，值得廣泛深入探索 如不同轉化治療方案相應的獲益人群如何篩選和確定？轉化治療到手術切除的時間窗及轉化治療的深度如何把握？藥物在手術安全性方面的管理問題，手術方式如何選擇？影像學與臨床指標評估的CR與病理學的CR有多遠距離？達到臨床CR的患者還需要手術嗎？術后輔助治療的方案和期限是什么？轉化切除治療最終能否轉化為患者OS的獲益？轉化過程中疾病進展后的后線治療是什么？現(xiàn)有的少量證據(jù)還不能完全回答這些問題，還有待更多更好的臨床試驗、更大樣本量、更長時間的隨訪結果來逐漸闡明。

4 展望

實際上，肝癌轉化治療才剛剛開始，還有很多問題需要探索，但多年來經(jīng)過肝癌轉化治療1.0、2.0和3.0方案的探索，已初步顯現(xiàn)出近年來2.0和3.0方案的轉化切除率明顯提高，為我們實現(xiàn)2030年提高15%的肝癌5年總體生存率帶來了新的希望。雖然目前看來，轉化切除是不可切除肝癌綜合治療的最佳結果，但我們期望，經(jīng)過未來的探索和努力，肝癌患者也許不需要切除就可直接獲得長期生存。