薛珂， 宗丹， 詹夢(mèng)娜， 孫強(qiáng)強(qiáng)， 陳潔， 何俠

結(jié)直腸癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率高居所有惡性腫瘤中的第三，其死亡率也一躍超過(guò)肝癌成為了全球第二[1]。我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率亦分列第三及第五位，且呈明顯年輕化和上升趨勢(shì)[2]。與國(guó)外數(shù)據(jù)不同，我國(guó)的直腸癌較結(jié)腸癌發(fā)病率高，約占60%，且大多為中低位直腸癌[3]。由于直腸癌早期癥狀特異性不高，患者確診時(shí)大多為中晚期，可切除的Ⅱ/Ⅲ期的直腸癌患者行根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率依然有15%～65%，即便采用全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)術(shù)，Ⅲ期患者局部復(fù)發(fā)率亦高達(dá)20%～30%[4]。對(duì)于局部晚期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)(T3～4N0M0或TanyN+M0)，術(shù)前同步放化療聯(lián)合TME及術(shù)后輔助化療的“三明治”模式已成為當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)[5]。雖然上述手段對(duì)提高LARC患者的病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率、局部控制率(local control rate，LCR)、保肛率等已被證實(shí)，但對(duì)總生存(overall survival，OS)和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存(distant metastasis free survival，DMFS)無(wú)明顯改善，故近年來(lái)LARC患者的新輔助放化療模式成為研究的一大熱點(diǎn)。本文就LARC近年來(lái)新輔助放化療模式的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新輔助放療模式

1.1 新輔助長(zhǎng)程同步放化療 術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療(long-course concurrent chemoradiotherapy，LCCRT)是指放療總劑量為45.0～50.4 Gy，單次1.8～2.0 Gy，共25～28次的放療方案聯(lián)合氟尿嘧啶或其衍生物為基礎(chǔ)的化療方案，LCCRT結(jié)束后6～8周再行TME術(shù)。最初一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)發(fā)表于2004年的CAO/ARO/AIO-094研究[6]顯示，術(shù)前LCCRT組相比于術(shù)后組，其5年局部復(fù)發(fā)率明顯降低(6%vs.13%，P=0.006)，且后續(xù)需行Miles術(shù)的194例患者中，完成術(shù)前放化療的患者肛門括約肌保留率也明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(39%vs.19%，P=0.004)。2012年這項(xiàng)研究的10年隨訪結(jié)果公布，盡管術(shù)前放化療組的10年局部累積復(fù)發(fā)率低于術(shù)后放化療組(7.1%vs.10.1%，P=0.048)，但OS、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(distant metastases rate，DMR)和無(wú)病生存(disease-free survival，DFS)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。然而，NSABP-R03研究[8]顯示，在術(shù)前放化療組的5年局部復(fù)發(fā)率(local recurrence rate，LRR)低于術(shù)后放化療組(23.9%vs. 27.5%，P=0.0115)的同時(shí)，5年OS也高于術(shù)后放化療組(74.5%vs.65.6%，P=0.01)。臨床試驗(yàn)FFCD92-03[9]和EORTC22921[10]則研究對(duì)比了行術(shù)前單純放療和術(shù)前LCCRT的Ⅱ/Ⅲ期可切除直腸癌患者。結(jié)果表明，對(duì)于可切除的直腸癌患者，術(shù)前同步放化療雖未能提高肛門括約肌保留率和長(zhǎng)期生存率，卻顯著提高了pCR率和LCR，與術(shù)前單純放療相比還進(jìn)一步降低了病理分期。故自2007年起，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南就推薦術(shù)前同步放化療作為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的優(yōu)先標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案[11]。

1.2 新輔助短程放療 短程放療(short-course radiotherapy，SCRT)的總劑量為25 Gy，單次劑量為5 Gy，連續(xù)5 d，即刻手術(shù)方案要求于放療結(jié)束后1周內(nèi)手術(shù)，延遲手術(shù)方案則于放療結(jié)束后4～8周后再行手術(shù)。Bujko等[12]的研究表明LCCRT組的早期放射毒性較單純SCRT組高(18.2%vs.3.2%，P<0.001)，但pCR率明顯高于SCRT組(16.1%vs.0.7%，P<0.001)。不過(guò)這里的LCCRT組與手術(shù)間隔為4～6周，SCRT組則為7 d內(nèi)，兩組的OS、DFS、LRR和嚴(yán)重晚期毒性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dutta等[13]回顧性分析了美國(guó)NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)中共28 193例Ⅱ/Ⅲ期直腸癌病例，其中LCCRT組共27 988例(99%)，SCRT組為205例(1%)，兩組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得一提的是，多因素分析提示兩組的pCR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.533)，而放療和手術(shù)之間較長(zhǎng)的間隔與較高的pCR率有關(guān)(P<0.001)。Bjuko等[14]的系統(tǒng)性綜述就曾得出延遲手術(shù)組的pCR相較即刻手術(shù)組高約10%。一項(xiàng)Meta分析[15]也顯示延遲手術(shù)組患者的pCR率和降期率均高于即刻手術(shù)組，同時(shí)延遲手術(shù)組卻有著更低的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率。斯德哥爾摩Ⅲ期試驗(yàn)[16]結(jié)果提示，SCRT延遲手術(shù)組的pCR率優(yōu)于同等延長(zhǎng)間隔的LCCRT延遲手術(shù)組，卻縮短了治療時(shí)間從而提高了患者的依從性。而Yu等[17]的Meta分析顯示，新輔助放化療和手術(shù)之間的較長(zhǎng)間隔雖可提高pCR率，卻對(duì)臨床療效或長(zhǎng)期預(yù)后沒(méi)有顯著影響。

短程放療通過(guò)延遲放療至手術(shù)的間隔時(shí)間以提高術(shù)后pCR率及降期率是可行的。目前的研究中放療完成距手術(shù)的間隔時(shí)間多為4～8周，最佳間隔周數(shù)尚待進(jìn)一步研究。在相同放療-手術(shù)間隔的情況下，單純SCRT的pCR率優(yōu)于LCCRT，并縮短了總體治療時(shí)間，提高了患者依從性。但在長(zhǎng)期生存方面，無(wú)論哪種分割模式或手術(shù)間隔均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 新輔助化療模式-TNT模式

有學(xué)者認(rèn)為，在傳統(tǒng)的新輔助治療模式下，術(shù)后輔助化療使得LARC患者等待全身治療的時(shí)間較長(zhǎng)，且易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞早期轉(zhuǎn)移，故而他們提出將全部或部分術(shù)后輔助化療提至術(shù)前，以增加術(shù)前全身化療的強(qiáng)度[18]。全程新輔助治療(total neoadjuvant treatment，TNT)就是這樣一種治療策略，它在術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療/短程放療(LCCRT/SCRT)的基礎(chǔ)上額外加入了誘導(dǎo)化療或鞏固化療等新輔助化療(NeoCT)方案，主要分為兩種類型：LCCRT/SCRT-NeoCT-TME和NeoCT-LCCRT/SCRT-TME。不論順序如何，這兩種治療模式均是為了達(dá)到早期控制微轉(zhuǎn)移灶，降低DMR，改善患者的長(zhǎng)期生存等目的。

2.1 LCCRT/SCRT-NeoCT-TME 2015年，一項(xiàng)多中心Ⅱ期非隨機(jī)試驗(yàn)[19]評(píng)價(jià)了LCCRT-NeoCT-TME方案的療效，共計(jì)259例Ⅱ/Ⅲ期局部晚期直腸癌患者被分為4組，所有患者均接受相同的LCCRT方案治療，第1組患者在標(biāo)準(zhǔn)LCCRT治療基礎(chǔ)上不額外添加新輔助化療，第2～4組的患者在放化療和手術(shù)之間分別增加了2個(gè)、4個(gè)、6個(gè)周期的mFOLFOX6方案行新輔助鞏固化療。結(jié)果顯示，pCR率與NeoCT的周期數(shù)呈正相關(guān)性(P=0.003 6)，各組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而Fang等[20]的研究進(jìn)一步證實(shí)，在新輔助CRT后，LARC患者增加鞏固性卡培他濱化療而不延長(zhǎng)CRT到手術(shù)的間隔似乎不會(huì)影響pCR或短期結(jié)局，但由于他們研究中的鞏固N(yùn)eoCT方案僅為卡培他濱單藥，亟需多藥化療方案的試驗(yàn)對(duì)他們的結(jié)論加以佐證。

此外,短程放療聯(lián)合鞏固化療的新輔助治療模式也是一種嘗試。Polish Ⅱ試驗(yàn)[21]于2016年對(duì)比了術(shù)前短程放療聯(lián)合鞏固化療(SCRT-CCT)與術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療(LCCRT)的療效，515例隨機(jī)分配至LCCRT組與SCRT-CCT組，均采用FOLFOX方案。SCRT-CCT組相較于LCCRT組在保持急性不良反應(yīng)率較低(75%vs.83%，P=0.006)的同時(shí)，還提高了3年OS(73%vs.65%，P=0.046)，其pCR率則與LCCRT組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16%vs. 12%，P=0.17)。Wu等[22]的Meta分析則顯示，與LCCRT相比，SCRT/CCT增加了pCR率(RR=1.74，95%CI:1.41～2.15，P<0.01)和DFS(RR=1.10，95%CI:1.02～1.18，P=0.01)，但兩組的OS及毒性反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外近年還有兩項(xiàng)探索大分割短療程放療聯(lián)合鞏固化療在LARC患者中價(jià)值的大型研究。一項(xiàng)為著名的RAPIDO研究[23]，該研究入組條件為臨床分期T4a～bN2，伴腸壁外脈管侵犯(EMVI+)或直腸系膜筋膜受累(MRF+)或側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危條件的初治原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者。試驗(yàn)組采用短程大分割放療(5 Gy×5)序貫6周期CAPOX或9周期FOLFOX4方案化療，標(biāo)準(zhǔn)治療組則采用常規(guī)長(zhǎng)程同步放化療。研究的主要終點(diǎn)為3年疾病相關(guān)治療失敗(disease related treatment failure，DrTF)率，包括局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤相關(guān)死亡這3個(gè)結(jié)局。最終結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的3年DMR(19.8%vs. 26.6%，P=0.004)和DrTF率(23.7%vs. 30.4%，P=0.02)均低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，還pCR率(27.7%vs.13.8%，P<0.001)高于標(biāo)準(zhǔn)組。另一項(xiàng)則為STELLAR研究[24]，試驗(yàn)組采用短療程放療(5 Gy×5)聯(lián)合4周期CAPOX方案鞏固化療，對(duì)照組依舊為長(zhǎng)程同步放化療組，最新數(shù)據(jù)于今年3月更新，結(jié)果顯示試驗(yàn)組總CR率更高，3年DFS也高于對(duì)照組(64.5%vs.62.3%，HR=0.88，P<0.001)，兩組DMFS和LRR雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但試驗(yàn)組3年OS高于對(duì)照組(86.5%vs.75.1%，P=0.033)。可見(jiàn)，術(shù)前短程放療聯(lián)合鞏固化療有望成為高危LARC的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療模式。

2.2 NeoCT-LCCRT/SCRT-TME 部分學(xué)者在LCCRT/SCRT-NeoCT-TME的基礎(chǔ)上做了新的嘗試，將新輔助化療提至同步放化療前作為誘導(dǎo)化療，以期降低DMR并獲得較好的預(yù)后。紐約紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心(MSKCC)的一項(xiàng)大宗病例的回顧性對(duì)照研究[25]納入了628例LARC患者，其中320例按常規(guī)的“三明治”模式接受治療，308例按TNT模式(FOLFOX/CAPOX方案誘導(dǎo)化療序貫同步放化療)治療。TNT隊(duì)列中按計(jì)劃接受處方劑量化療的患者多于常規(guī)隊(duì)列。完全緩解(complete response，CR)，包括治療后6個(gè)月的pCR和臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)，在常規(guī)治療隊(duì)列中占21%，在TNT隊(duì)列中占36%，兩隊(duì)間的DMFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來(lái)的一項(xiàng)Ⅲ期多中心臨床研究PRODIGE 23同樣將患者分為了常規(guī)治療組與TNT治療組。常規(guī)治療組患者接受術(shù)前LCCRT和TME術(shù)及為期6個(gè)月的術(shù)后輔助化療，TNT組患者則先接受6周期的mFOLFIRINOX誘導(dǎo)化療，后續(xù)治療同常規(guī)治療組但輔助化療僅持續(xù)3個(gè)月。最終結(jié)果顯示：常規(guī)治療組和TNT組的ypT0N0發(fā)生率分別為11.7%和27.5%(P<0.001)。TNT組的3年DFS較常規(guī)治療組增加(75.7%vs. 68.5%，HR=0.69，P=0.034)，3年DMFS也增高(78.8%vs.71.7%，HR=0.64，P<0.02)，OS數(shù)據(jù)尚待觀察[26]。

全程新輔助治療作為傳統(tǒng)新輔助放化療模式的一種替代療法現(xiàn)在得到了NCCN的支持[27]。多篇Meta分析顯示，TNT具有增強(qiáng)患者依從性，降低腫瘤分期，盡早消滅隱匿性微轉(zhuǎn)移灶等方面的優(yōu)勢(shì)，并有助于評(píng)估LARC患者的化學(xué)敏感性[11.28-30]。與傳統(tǒng)療法相比，采用TNT治療的患者可以實(shí)現(xiàn)更高的pCR率[31-32]。尤其是對(duì)于具有高危因素的LARC患者，TNT方案獲得的高pCR率有助于他們的器官保留(organ preservation，OP)[33]。目前，TNT模式尤其是新輔助鞏固化療的加入對(duì)患者遠(yuǎn)期生存指標(biāo)的改善初見(jiàn)成效，仍需在未來(lái)的研究中進(jìn)一步探索TNT對(duì)疾病復(fù)發(fā)和患者生存的長(zhǎng)期影響。

3 觀察和等待策略

病理結(jié)果是評(píng)判新輔助治療療效的金標(biāo)準(zhǔn)，LARC患者的病理需通過(guò)手術(shù)來(lái)獲得，但對(duì)于CR患者，手術(shù)不僅增加了相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，還降低了患者的生活質(zhì)量，TME手術(shù)是否必要值得探討。

Habr-Gama等[34]率先引入了觀察和等待(watch and wait，W&W)策略，研究結(jié)果顯示切除組的5年OS和DFS分別為88%和83%，觀察組則分別高達(dá)100%和92%。10年隨訪數(shù)據(jù)顯示，獲得cCR后放棄手術(shù)的患者OS為97.7%，DFS為84%。一項(xiàng)基于國(guó)際多中心的研究[35]也報(bào)告了選擇W&W策略的cCR患者的良好預(yù)后：5年OS為85%，5年疾病特異性生存率為94%，只有8%的患者在5年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。自2018年開始，ESMO指南[36]建議將“觀察和等待”作為新輔助治療后的下一個(gè)治療策略，即對(duì)達(dá)cCR的 LARC患者可采取嚴(yán)密隨訪以代替手術(shù)治療。該領(lǐng)域最大的研究OPRA研究[37]納入了經(jīng)MRI診斷為Ⅱ期或Ⅲ期可手術(shù)的LARC患者，將患者隨機(jī)分配至誘導(dǎo)新輔助化療(INCT)組和鞏固新輔助化療(CNCT)組，TNT后8～12周進(jìn)行復(fù)查重新分期。對(duì)完全緩解或接近完全緩解的患者采取W&W策略，緩解不完全者行TME術(shù)，并將既往接受傳統(tǒng)“三明治”模式治療的LARC患者作為歷史對(duì)照組。研究結(jié)果表明：兩組采用TNT方案患者的DFS與歷史對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且新輔助化療與同步放化療的順序不影響OS及DMFS，但TNT聯(lián)合W&W策略使得半數(shù)LARC患者的達(dá)到了器官保留，且CNCT組在器官保留方面優(yōu)于INCT組(0.59vs. 0.43，P=0.007)。Huisman等[38]研究對(duì)比了2009—2015年和2015—2018年同一中心接受新輔助放化療的LARC患者，區(qū)別在于后者接受了結(jié)構(gòu)性多學(xué)科反應(yīng)評(píng)估，可選擇W&W策略，結(jié)果也顯示W(wǎng)&W策略降低了非必要手術(shù)率(P<0.001)。盡管很多研究揭示了W&W策略的優(yōu)勢(shì)，也有研究的結(jié)果截然相反。Smith等[39]2019年的一項(xiàng)研究顯示，相比于cCR后選擇W&W的隊(duì)列，接受TME后達(dá)到pCR的隊(duì)列遠(yuǎn)期結(jié)局更好，W&W組有22例局部復(fù)發(fā)，TME組則未見(jiàn)復(fù)發(fā)病例。兩組的5年OS相差21%，5年DFS相差17%，W&W組的預(yù)后差于TME組，可見(jiàn)W&W策略在長(zhǎng)期預(yù)后中的價(jià)值仍有待進(jìn)一步實(shí)踐研究。

眾多研究證明了W&W策略的可行性，TNT治療達(dá)到cCR后施行的W&W策略為很高比例的患者實(shí)現(xiàn)了器官保留，且不影響生存率[40]。采用該策略需要注意的問(wèn)題也不少，首先，臨床應(yīng)用中患者對(duì)密切隨訪的依從性無(wú)法保證；此外，復(fù)查時(shí)對(duì)于cCR的判斷主要依賴直腸指診、結(jié)直腸鏡檢及MRI等檢查，較為主觀，期待未來(lái)能有相關(guān)研究建立相對(duì)客觀的cCR評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。

4 小結(jié)

術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療聯(lián)合TME術(shù)加術(shù)后輔助化療的“三明治”療法是指南推薦的LARC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，而短程放療聯(lián)合手術(shù)尤其是延遲手術(shù)間隔可以提高術(shù)后pCR率及降期率，無(wú)法耐受術(shù)前長(zhǎng)程放化療的局部晚期直腸癌患者選擇短程放療具有可行性，但最佳間隔時(shí)間尚待進(jìn)一步研究。全程新輔助療法有望提高局部控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存和總生存，且能進(jìn)一步提高病理緩解率，而新輔助化療具體運(yùn)用時(shí)機(jī)的對(duì)比研究仍舊較少，有待更多的前瞻性研究驗(yàn)證。在新輔助放化療與手術(shù)之間增加適合“W&W”治療策略對(duì)患者的器官保存具有重大意義，cCR則亟需建立足夠客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以期為“W&W”策略篩選合適的人群。

LARC患者的異質(zhì)性十分明顯，近年來(lái)，隨著有效治療手段的多樣化，各類指南也在逐漸細(xì)化對(duì)患者的危險(xiǎn)分層，包括T分期、N分期、腫瘤類型、腫瘤距肛周的距離、環(huán)周切緣狀態(tài)、MRF狀態(tài)、EMVI狀態(tài)等，以期為不同患者選擇最適合的治療方案。TNT模式和W&W策略的出現(xiàn)均是為了在維持或改善療效的同時(shí)，提高患者的遠(yuǎn)期預(yù)后與生活質(zhì)量。多學(xué)科聯(lián)合治療是大勢(shì)所趨，LARC的治療也必將從規(guī)范化逐步走向個(gè)體化。