張海龍，袁書凝，邢燕

210029 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科

宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)作為宮頸癌的癌前病變，既往又稱為宮頸上皮內(nèi)瘤變2-3級(cervical intraepithelial neoplasia 2-3，CIN 2-3)[1]：主要致病原因為高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染所致[2-3]。HSIL(CIN 2-3)若不進行及時的診斷和治療，有較高的風(fēng)險進展為宮頸浸潤癌[4-5]。子宮頸錐形切除術(shù)，包括冷刀錐切術(shù)和子宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)，是治療HSIL(CIN 2-3)最常用的手術(shù)方式[6]。然而Meta分析[7]表明，HSIL患者經(jīng)宮頸錐切術(shù)后宮頸高級別病變的復(fù)發(fā)率仍然高達5%～10%，宮頸浸潤癌發(fā)生的風(fēng)險較普通人群高2～4倍；進一步研究發(fā)現(xiàn)[8-11]，錐切術(shù)后HPV的持續(xù)感染和再次感染是病變復(fù)發(fā)或進展的高危因素，在術(shù)后復(fù)發(fā)者中高危HPV持續(xù)感染者可高達77.5%[12]。

接種預(yù)防性HPV疫苗是目前最有效的宮頸癌一級預(yù)防措施[13-15]。目前上市的3種HPV疫苗包括二價、四價和九價，其中二價HPV疫苗主要針對HPV16/18兩種型別；四價HPV疫苗主要針對6/11/16/18四種型別；九價HPV疫苗主要針對6/11/16/18/31/33/45/52/58九種型別。人體經(jīng)自然途徑感染的HPV不存在血源性感染，因此在體內(nèi)并不會引起強烈的免疫反應(yīng)[16]，而HPV疫苗接種后，可能誘導(dǎo)機體體液免疫反應(yīng)并產(chǎn)生高滴度的特異性中和抗體，從而中和HPV抗原，阻止 HPV感染[17-18]。

近期多項研究表明[19-22]，HSIL(CIN 2-3)患者接受LEEP治療前后接種HPV疫苗可減少HPV再次感染導(dǎo)致的病變，從而改善預(yù)后，提高轉(zhuǎn)歸，因此國內(nèi)外發(fā)布的HPV疫苗臨床應(yīng)用專家共識[23-24]均建議該類高危、特殊人群接種HPV疫苗。然而此類患者接種HPV疫苗的最佳時機，以及未來的具體獲益尚待進一步探討。本文將圍繞HSIL(CIN 2-3)患者接受錐切治療前后接種HPV疫苗的具體時間節(jié)段對病變復(fù)發(fā)的影響進行分析闡述。

1 宮頸錐切術(shù)前接種HPV疫苗對病變復(fù)發(fā)的影響

1.1 宮頸錐切術(shù)前接種二價HPV疫苗

一項前瞻性的隨機研究中[25]，來自14個國家、135個醫(yī)療中心的18 644例15～25歲健康女性被納入其中，根據(jù)是否接種二價疫苗被隨機分配到疫苗組(9 319人)和對照組(9 325人)進行長達4年的隨訪。隨訪期間，疫苗組(接種疫苗至接受錐切手術(shù)平均時間為19.1月)和對照組分別有190和264例女性因CIN2+接受錐切治療，其中術(shù)前27.8%的患者HPV陰性，72.2%陽性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疫苗組在術(shù)后≥60天均未出現(xiàn)與HPV16/18感染相關(guān)的CIN2+，疫苗效力高達100%(95%CI為-63.1～100)；在不區(qū)分感染HPV型別的情況下，對CIN2+復(fù)發(fā)仍有較強的預(yù)防效果，疫苗效力高達88.2%(95%CI為14.8～99.7)。進一步評估術(shù)后宮頸上皮內(nèi)瘤變1級以上病變(cervical intraepithelial neoplasia 1+，CIN1+)復(fù)發(fā)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疫苗組同樣未出現(xiàn)與HPV16/18感染相關(guān)的CIN1+，疫苗效力為100%(95%CI為26.1～100)，同樣在不區(qū)分HPV感染型別的情況下，疫苗效力較低為42.6%(95%CI為21.1～74.1)。此研究提示術(shù)前接種二價HPV疫苗可顯著降低HPV16/18感染相關(guān)CIN1和CIN2+病變的復(fù)發(fā)風(fēng)險，由于疫苗的交叉保護作用，對其它HPV亞型感染相關(guān)CIN2+病變的復(fù)發(fā)也具有較強的預(yù)防作用。需注意的是：目前通常認為錐切術(shù)后6月內(nèi)再次發(fā)生經(jīng)組織學(xué)證實的宮頸上皮內(nèi)病變[低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)或HSIL]為病變殘留，而術(shù)后6月以上則為病變復(fù)發(fā)，而上述研究則是將術(shù)后≥60天之后發(fā)生宮頸病變認為復(fù)發(fā)，同時文獻中并未說明錐切標本的切緣是否均為陰性。

然而來自哥斯達黎加的一項隨機臨床試驗[26]給出了不一樣的觀察結(jié)果，此試驗共招募了7 466名18～25歲的年輕女性參與，并被隨機分配到疫苗組(3 727名)和對照組(3 739名)進行隨訪。研究期間，疫苗組(接種疫苗至接受錐切手術(shù)的平均時間28.2月)和對照組分別有172和198例患者因HSIL行LEEP治療，疫苗組和對照組術(shù)前分別共有55人(38.7%)和64人(37.9%)感染HPV16/18，且術(shù)后繼續(xù)隨訪約2年發(fā)現(xiàn)，錐切術(shù)前接種二價疫苗對患者術(shù)后HSIL的復(fù)發(fā)無明顯影響，疫苗效力為-58%(95%CI為-857～74)，而且預(yù)防術(shù)后HPV16/18感染的疫苗效力僅為25.2%(95%CI為-58～65)，該項試驗結(jié)果提示錐切術(shù)前接種二價疫苗并不能預(yù)防術(shù)后HPV16/18感染以及相關(guān)宮頸病變的復(fù)發(fā)，而且疫苗的交叉保護作用同樣不足。本文作者通過分析上述試驗的研究設(shè)計后[27]發(fā)現(xiàn)，疫苗效力較低的原因可能是因為接近20%的受試者未完成3劑疫苗的接種，而且在接種3劑疫苗的受試者中高達29.4%的參與者未按時接種。

上述兩項研究區(qū)別還在于術(shù)前接種疫苗的平均時間以及定義術(shù)后宮頸病變復(fù)發(fā)的時間窗也存在較大的不同。因此，錐切術(shù)前接種二價疫苗對于宮頸上皮內(nèi)病變的預(yù)后影響以及接種疫苗的具體時間節(jié)段，尚有待進一步的研究和探討。

1.2 宮頸錐切術(shù)前接種四價HPV疫苗

Joura等[28]進行了一項宮頸錐切前接種四價疫苗的的研究，納入的17 622名15～26歲年輕女性中有8 810名接種四價疫苗(接種疫苗至接受錐切手術(shù)的平均時間27.6月)，而8 812名拒絕接種。結(jié)果顯示，在不考慮感染HPV型別的情況下，術(shù)前接種四價疫苗的患者可使術(shù)后≥60天的CIN1+、CIN2+、CIN3+復(fù)發(fā)風(fēng)險分別降低48.3%(95%CI為19.1～67.6)、64.9%(95%CI為20.1～86.3)和73.5%(95%CI為3.4～95.2)。而且若僅分析與疫苗HPV型別相關(guān)的病變，發(fā)現(xiàn)各級別宮頸病變的復(fù)發(fā)風(fēng)險下降可能更顯著，可使術(shù)后CIN1+和CIN2+的復(fù)發(fā)風(fēng)險分別降低74.2%(95%CI為-24.8～97.3)和61.3%(95%CI為-116.7～96.2)，然而疫苗組和對照組均未發(fā)生CIN3+，無法進行比較。研究提示術(shù)前接種四價HPV疫苗可使患者術(shù)后CIN復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著降低，此外研究中還發(fā)現(xiàn)錐切治療前接種疫苗可使患有HPV感染相關(guān)的其他病變(如：陰道、外陰的病變以及生殖器疣)風(fēng)險降低。

2 宮頸錐切術(shù)后接種HPV疫苗對病變復(fù)發(fā)的影響

意大利進行的一項隨機研究[29]，Pieralli等選擇了接受錐切治療且術(shù)后3個月的細胞學(xué)、HPV和陰道鏡檢查均為陰性的患者為研究對象(均<45歲)，隨訪3年后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)疫苗組(術(shù)后即接種四價第一劑)和對照組分別有3.4%(3/89)和13.5%(12/89)的患者發(fā)生病變的復(fù)發(fā)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0279)，而且疫苗組的復(fù)發(fā)病例均為LSIL；同時還發(fā)現(xiàn)接種疫苗能降低患者LEEP術(shù)后細胞學(xué)檢查陽性率(P=0.023)和持續(xù)陽性率(P=0.032)。此研究排除了病變殘留、HPV持續(xù)感染等干擾因素，結(jié)果證明宮頸病變被充分切除后(即術(shù)后各項篩查均為陰性)，術(shù)后即刻接種HPV疫苗可使病變復(fù)發(fā)率明顯降低。

韓國進行的一項回顧性研究[30]共納入20～45歲的737例因CIN 2-3進行LEEP治療的患者，研究人群均于LEEP術(shù)后1周開始接種四價疫苗，且平均隨訪3.5年。入組時HPV感染比例高達98.0%，但兩組HPV16/18感染率無顯著差異(P=0.790)。研究數(shù)據(jù)顯示，在不區(qū)分感染HPV類型的前提下，接種疫苗組360例患者中有9例(9/360，2.5%)出現(xiàn)CIN復(fù)發(fā)(術(shù)后6個月活檢診斷為CIN2-3被認為是復(fù)發(fā))，而未接種組377例患者中有27例(27/377，7.2%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。進一步分析與四價疫苗覆蓋型別相關(guān)的病變發(fā)現(xiàn)，未接種組的復(fù)發(fā)率顯著高于接種組(分別為8.5%和2.5%；P<0.05)；與四價疫苗覆蓋無關(guān)的HPV感染型別的患者中，未接種組復(fù)發(fā)率雖略高于接種組(分別為5.4%和2.5%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.257)。在多變量Cox回歸模型的基礎(chǔ)上，對危險比(hazard ratio,HR)進行協(xié)變量調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，未接種疫苗的患者比接種組復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高(HR=2.840；95%CI為1.335～6.042；P<0.01)。研究證據(jù)表明術(shù)后1周內(nèi)接種HPV疫苗也可使CIN復(fù)發(fā)病例明顯減少，而且對減少四價疫苗覆蓋型別相關(guān)的CIN復(fù)發(fā)效果更加顯著。

意大利的一項病例對照研究前瞻性地評估了18～45歲的CIN2+患者LEEP術(shù)后接種四價疫苗的療效[31]。疫苗組(術(shù)后1月內(nèi)開始接種第一劑)和對照組分別納入了174和176名接受LEEP治療的患者，隨訪4年后發(fā)現(xiàn)，疫苗組和對照組分別有1.2%(2例)和6.4%(11例)的患者發(fā)生CIN2+復(fù)發(fā)，進一步分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者接種四價疫苗可使CIN2+復(fù)發(fā)風(fēng)險降低81.2%(95%CI為34.3～95.7)。而且在疫苗組的復(fù)發(fā)病例中，未檢測到四價疫苗包含的HPV型別感染所導(dǎo)致的CIN2+病變，疫苗效力高達100%，同時發(fā)現(xiàn)對照組中高達63.6%的復(fù)發(fā)病例與HPV16感染相關(guān)。Petrillo等[32]的研究同樣發(fā)現(xiàn)LEEP術(shù)后接種四價疫苗(術(shù)后4周內(nèi)接種第1劑)可使CIN復(fù)發(fā)的概率從16.5%(17/103)下降到7.1%(13/182);當僅比較CIN2+復(fù)發(fā)病例后發(fā)現(xiàn)，疫苗組和對照組的復(fù)發(fā)概率分別為3.3%(6/182)和13.6%(14/103)。通過單因素分析后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后接種四價疫苗是預(yù)防宮頸病變復(fù)發(fā)的一個獨立保護因素(OR=0.4，95%CI為0.2～0.8)，而且對術(shù)后CIN2+的復(fù)發(fā)更具有保護作用(OR=0.2,95%CI為0.1～0.6)。上述兩項研究均提示在LEEP術(shù)后約1月內(nèi)接種HPV疫苗可顯著降低宮頸病變復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

上述4項研究結(jié)果均提示患者于錐切術(shù)后接種四價HPV疫苗可降低宮頸病變復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且術(shù)后即刻、1周以及1月內(nèi)接種均可使患者獲益。然而目前仍缺乏術(shù)后接種二價和九價HPV疫苗的研究證據(jù)，因此，患者在錐切術(shù)后接種二價和九價疫苗對患者預(yù)后影響以及接種疫苗的具體時間節(jié)段，仍需要進一步驗證。

3 不區(qū)分時間接種HPV疫苗對LEEP術(shù)后病變復(fù)發(fā)的影響

一項在西班牙開展的研究中，共265名患者因HSIL行LEEP治療，其中153名患者接種疫苗以及112名患者拒絕接種，并且在疫苗組中分別有19.6%、4.6%和64.1%的患者接種二價、四價和九價疫苗，以及11.8%的患者不確定疫苗類型[33]。研究者未區(qū)分疫苗接種的時間，疫苗組分別有10名(6.5%)和143名(93.5%)的患者在LEEP前后接種疫苗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)疫苗組HSIL的復(fù)發(fā)率(3.3%)較未接種疫苗組(10.7%)顯著降低(P=0.015)，進一步分析發(fā)現(xiàn)接種疫苗可使LEEP術(shù)后HSIL/CIN2-3的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低4.5倍；而且單因素和多因素分析的結(jié)果均顯示，接種HPV疫苗可顯著降低LEEP術(shù)后患者持續(xù)或復(fù)發(fā)HPV感染的風(fēng)險(OR=0.3，95%CI為0.1～0.8；P=0.021)。此研究結(jié)果更加令人振奮，因為研究者并未限制患者接種疫苗的時間，部分患者隨機接種HPV疫苗后，再發(fā)現(xiàn)宮頸病變并接受宮頸錐切術(shù)，從而使研究更加符合現(xiàn)實情況，在這種情況下仍發(fā)現(xiàn)接受LEEP治療的患者能從HPV疫苗中獲益。

在丹麥進行的一項基于全國人口的前瞻性隊列研究[34]，共納入17 128名錐切術(shù)后病理診斷為CIN3的患者為研究對象，分別有2 074名患者接種疫苗以及15 054名未接種，在疫苗組的患者中分別有399名和1 675名患者于術(shù)前0～3月和術(shù)后0～12月接種。自錐切術(shù)后1年開始隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未接種組的患者相比，疫苗組患者復(fù)發(fā)CIN2+的風(fēng)險降低(HR=0.86；95%CI為0.67～1.09)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同時發(fā)現(xiàn)術(shù)前0～3月接種疫苗的患者復(fù)發(fā)CIN2+的風(fēng)險(HR=0.77；95%CI為0.45～1.32)低于術(shù)后0～12月接種疫苗的患者(HR=0.88；95%CI為0.67～1.14)，然而差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果表明患者在錐切治療前后接種HPV疫苗均可降低術(shù)后復(fù)發(fā)CIN2+的風(fēng)險，而且術(shù)前0～3月接種疫苗的獲益要優(yōu)于術(shù)后0～12月接種。上述研究的作者認為差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因可歸咎于他們僅納入術(shù)后病理診斷為CIN3的患者為研究對象而不包括CIN2。

4 總 結(jié)

包括我國在內(nèi)的多個國家所發(fā)布的HPV疫苗臨床應(yīng)用專家共識[23-24]中均建議因?qū)m頸高級別上皮內(nèi)病變接受錐切治療的患者應(yīng)及時接種HPV疫苗，但錐切術(shù)后患者接種HPV疫苗預(yù)防病變復(fù)發(fā)的機制還未完全明確[35]，同時接種疫苗的最佳時間節(jié)段及未來的具體獲益仍需更多的數(shù)據(jù)支撐。目前研究結(jié)果提示相較術(shù)前接種，患者于錐切術(shù)后盡快接種二價和四價疫苗將獲益更大，而且術(shù)后即刻、1周內(nèi)和1月內(nèi)接種HPV疫苗均可使患者受益。遺憾的是，目前仍缺乏九價HPV疫苗在該類患者中的研究結(jié)果。雖然相關(guān)臨床研究(HOPE9研究，NOVEL研究，VACCINE研究)已在歐洲多中心注冊、開展，但尚未得出結(jié)論。希望將HPV疫苗的一級預(yù)防作用更多地延伸入該類高危患者中，同時將宮頸癌一級預(yù)防和二級預(yù)防更好地融合，以降低術(shù)后隨訪期間HPV再感染和宮頸病變的復(fù)發(fā)率，從而減少重復(fù)治療給患者帶來的負面心理影響和潛在的手術(shù)并發(fā)癥[36-37]。

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