蔡樂(lè)琪，李曄，柯婉儀 綜述 萬(wàn)鵬霞 審校

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，廣州 510080)

過(guò)敏性結(jié)膜炎(allergic conjunctivitis，AC)是結(jié)膜對(duì)外界變應(yīng)原產(chǎn)生超敏反應(yīng)的一種炎癥性疾病，是臨床上常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病之一。據(jù)流行病學(xué)資料統(tǒng)計(jì)，過(guò)敏性結(jié)膜炎的全球發(fā)病率為30%～40%。過(guò)敏性結(jié)膜炎通常分為以下幾類亞型：季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎(seasonal allergic conjunctivitis，SAC)、常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎(perennial allergic conjunctivitis，PAC)、春季性角結(jié)膜炎(vernal keratoconjunctivitis，VKC)、巨乳頭性結(jié)膜炎(giant papillary conjunctivitis，GPC)和特應(yīng)性角結(jié)膜炎(atopic keratoconjunctivitis，AKC)。臨床上以SAC和PAC較為多見(jiàn)。

AC經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制主要與IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)以及T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IV型超敏反應(yīng)有關(guān)[1]。AC炎癥反應(yīng)主要分為2個(gè)階段：早期相反應(yīng)和晚期相反應(yīng)。早期相反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)?；颊呓佑|過(guò)敏原后，特異性IgE結(jié)合致敏的肥大細(xì)胞，活化的肥大細(xì)胞誘導(dǎo)淚液中的組胺、胰蛋白酶、前列腺素和白三烯等分泌增加[2-3]。這一階段在臨床上持續(xù)20～30 min。肥大細(xì)胞脫顆粒還誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化，繼而表達(dá)趨化因子和黏附分子，如細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)[4]。這一階段表現(xiàn)為局部血管擴(kuò)張、血管壁通透性增高等。晚期相反應(yīng)則是在反應(yīng)啟動(dòng)4～6 h后，調(diào)控活化T細(xì)胞表達(dá)和分泌趨化因子，單核細(xì)胞趨化蛋白，IL-8、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子，巨噬細(xì)胞炎性蛋白等。這些因素啟動(dòng)了結(jié)膜中炎癥細(xì)胞的募集，導(dǎo)致眼部遲發(fā)反應(yīng)[5]。SAC和PAC都是眼部接觸過(guò)敏原后引起的眼部變應(yīng)性炎癥反應(yīng)，兩者都以I型超敏反應(yīng)為主[6]。VKC主要是由Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的眼表慢性過(guò)敏性炎癥。Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子，產(chǎn)生IgE類抗體，活化肥大細(xì)胞，使其脫顆粒。據(jù)研究[7]報(bào)道：IL-4和IL-13誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和結(jié)膜成纖維細(xì)胞的增殖，這一機(jī)制可能解釋了VKC患者巨大乳頭的形成。AKC是慢性過(guò)敏性結(jié)膜疾病，其發(fā)病過(guò)程主要包括IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒，以及Th1和Th2淋巴細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，嗜酸性粒細(xì)胞也參與其中[6-7]。GPC則多由長(zhǎng)期配戴角膜接觸鏡機(jī)械磨損，造成上瞼結(jié)膜炎癥反應(yīng)和增生性改變[8]，而并非過(guò)敏原引起的過(guò)敏反應(yīng)。外界某種物質(zhì)作為抗原刺激IgE的產(chǎn)生，機(jī)械損傷和慢性刺激導(dǎo)致結(jié)膜上皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)(如CXCL8、TNF-α)[9]。然而，目前臨床上針對(duì)上述機(jī)制的治療手段，如抗組胺藥，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，糖皮質(zhì)激素以及非甾體抗炎藥有時(shí)并不能取得滿意的療效，這提示了可能存在其他尚未發(fā)現(xiàn)的病理機(jī)制。因此研究和闡明過(guò)敏性結(jié)膜炎的新機(jī)制，尋找新的治療手段和藥物靶點(diǎn)具有重要的臨床意義。本文將圍繞近些年有關(guān)過(guò)敏性結(jié)膜炎發(fā)病機(jī)制的文章進(jìn)行總結(jié)分析，從免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、菌群失調(diào)機(jī)制、脂質(zhì)介質(zhì)作用這4個(gè)方面進(jìn)行闡述。

1 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1 Th1/Th2失衡

過(guò)敏性疾病免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及到多種分子機(jī)制，多種免疫活性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與到疾病的發(fā)生、發(fā)展當(dāng)中，其中CD4輔助T細(xì)胞(Th)在疾病調(diào)控中發(fā)揮重要作用。Th細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞因子的產(chǎn)生分為T(mén)h1和Th2兩類。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ。Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子。IL-4產(chǎn)生免疫球蛋白IgE，而IL-13誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG4[10]。因此Th2細(xì)胞對(duì)于促進(jìn)基于IgE的反應(yīng)至關(guān)重要。已有較多研究[11-12]報(bào)道了Th2細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥反應(yīng)失調(diào)的機(jī)制：在這些過(guò)敏性疾病中，如特應(yīng)性哮喘、過(guò)敏性鼻炎，Th2細(xì)胞和Th2細(xì)胞因子的數(shù)量有所增加，Th1細(xì)胞和Th1細(xì)胞因子的數(shù)量有所減少。Th2淋巴細(xì)胞積聚在炎癥部位，這些細(xì)胞通過(guò)分泌一系列細(xì)胞因子(如IL-4和IL-5)來(lái)調(diào)控過(guò)敏反應(yīng)。因此Th1/Th2失衡，即TH2優(yōu)勢(shì)過(guò)表達(dá)在過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用，尋找能夠調(diào)控這種失衡的藥物可能可以有效治療過(guò)敏性疾病。

1.2 Th17細(xì)胞機(jī)制

近年來(lái)國(guó)外多項(xiàng)研究[13-14]表明：Th17細(xì)胞參與多種免疫炎癥反應(yīng)，包括牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘等。Th17細(xì)胞主要發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除細(xì)胞外病原體的作用，其中IL-17是Th17細(xì)胞分泌的標(biāo)志性細(xì)胞因子。目前研究[15]顯示空氣污染的加重及氣候的變化會(huì)增加過(guò)敏性結(jié)膜炎的發(fā)病率，而Casta?eda等[16]的實(shí)驗(yàn)則進(jìn)一步證實(shí)了空氣污染通過(guò)增強(qiáng)Th17免疫反應(yīng)引起過(guò)敏性反應(yīng)的假說(shuō)。

在最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究者們[17]通過(guò)刺激和激活過(guò)敏性結(jié)膜炎小鼠模型，證實(shí)Th17細(xì)胞因子IL-17a和IL-17f可加重Th2介導(dǎo)的過(guò)敏性結(jié)膜炎炎癥反應(yīng)。這表明Th17細(xì)胞主要在過(guò)敏性結(jié)膜炎Th2免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞的激活都需要依賴樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)的激活[18-19]，CD40和CD86信號(hào)通路在Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)中起關(guān)鍵作用[20]。Kudo等[21]的研究表明：樹(shù)突狀細(xì)胞上的avb8整合素參與Th17細(xì)胞的分化過(guò)程。由于輔助性T細(xì)胞具有可塑性，在過(guò)敏性結(jié)膜炎發(fā)病過(guò)程中，活化的Th2細(xì)胞可以直接轉(zhuǎn)化為T(mén)h17細(xì)胞。同時(shí)，T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)和抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells，APC)分泌的IL-6、IL-23作用下被激活分化為T(mén)h17細(xì)胞[20]。此外，AC中活化的DC和嗜酸性粒細(xì)胞也促進(jìn)Th17的分化[18,22]。同樣地，由于輔助性T細(xì)胞具有可塑性這一特性，Th17細(xì)胞在IL-4的刺激下可轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IL-2的Th2細(xì)胞。同時(shí)，產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞增多，導(dǎo)致Th2介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞增多[23]。有學(xué)者[17,24]已經(jīng)證實(shí)IL-17a和IL-17f可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞CXCL1、IL-8和CCL4以及IL-1β和IL-6的產(chǎn)生。2017年的一項(xiàng)研究[25]則表明IL-17a通過(guò)提高IL-13激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6(signal transducer and activator of transcription，STAT-6)等信號(hào)通路的能力，參與了過(guò)敏性疾病的病理生理過(guò)程。因此IL-17可以促使中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及有關(guān)細(xì)胞因子的增多，從而增強(qiáng)Th2免疫應(yīng)答反應(yīng)。

2 神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制

神經(jīng)性瘙癢是一種由神經(jīng)調(diào)節(jié)失調(diào)引起的慢性疾病，通常表現(xiàn)為瘙癢，但也可能表現(xiàn)為典型的神經(jīng)性疼痛癥狀，如灼燒感和刺痛感。過(guò)敏性結(jié)膜炎患者的眼部癥狀包括發(fā)癢、流淚、結(jié)膜和眼瞼紅腫。除瘙癢外，部分患者還有其他癥狀，包括灼燒、刺痛(65%)和疼痛(75%)[26]。

眼表受三叉神經(jīng)節(jié)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元支配，傳入C纖維表達(dá)瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential，TRP)通道。瞬時(shí)受體電位香草素1(transient receptor potential vanillin 1，TRPV1)和瞬時(shí)受體電位錨定蛋白1(transient receptor potential anchoring protein 1，TRPA1)是過(guò)敏性反應(yīng)中重要的TRP通道。TRPV1被認(rèn)為是神經(jīng)性疼痛的主要原因。眼內(nèi)TRPV1/TRPA1受體的激活誘導(dǎo)神經(jīng)分裂素、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)和P物質(zhì)等神經(jīng)肽的釋放。P物質(zhì)和CGRP引起傷害性纖維的反向刺激，導(dǎo)致C纖維激活，協(xié)同增強(qiáng)過(guò)敏性炎癥反應(yīng)。TRPV1在非變應(yīng)性鼻炎和哮喘患者中表達(dá)和P物質(zhì)水平顯著升高[27]。2017年，Azimi等[28]在小鼠模型中描述了P物質(zhì)介導(dǎo)的MC受體激活在誘導(dǎo)瘙癢中的作用。此外，前列腺素E2、緩激肽等內(nèi)源性炎癥性過(guò)敏介質(zhì)可顯著提高TRPV1的敏感性，降低其激活感覺(jué)神經(jīng)的閾值[29]。肥大細(xì)胞和其他細(xì)胞(如氣道上皮)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[30]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種復(fù)雜的神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)因子，可使傳入神經(jīng)更加敏感。例如神經(jīng)生長(zhǎng)因子可直接作用于C纖維痛覺(jué)感受器，增強(qiáng)TRPV1受體，并增加P物質(zhì)和TRPV1的表達(dá)，最終轉(zhuǎn)化為痛覺(jué)和疼痛。中樞神經(jīng)機(jī)制也被認(rèn)為與過(guò)敏性炎癥有關(guān)。大腦高級(jí)結(jié)構(gòu)的功能異常，可引起繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏和異位性痛覺(jué)，從而促進(jìn)炎癥性疼痛的增強(qiáng)。長(zhǎng)期暴露于過(guò)敏原導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)在膜特性的表型改變，導(dǎo)致興奮性增加。

綜上，在AC的一系列癥狀中，一些特征癥狀如灼燒感和刺痛感，可能與過(guò)敏原誘導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。因此，神經(jīng)源性機(jī)制可能在慢性眼表炎癥中發(fā)揮重要作用。

3 菌群失調(diào)機(jī)制

數(shù)以萬(wàn)計(jì)的微生物寄生于人體體表組織，如皮膚、呼吸道、腸道等，不同組織、不同個(gè)體之間都存在微生物多樣性差異。健康的微生物環(huán)境不僅不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有害影響，還在消化代謝、免疫調(diào)節(jié)等發(fā)揮了重要作用。然而，微生物菌群環(huán)境失衡可能會(huì)導(dǎo)致一些疾過(guò)敏性疾病的發(fā)生[31]。國(guó)外一些研究[32-33]在AD患者及AD小鼠模型中觀察到了皮膚有益共生菌定植的減少和潛在致病性金黃色葡萄球菌的增加。新生兒氣道病原菌定植，即早期上呼吸微生物組成與哮喘的發(fā)生有關(guān)[34]。結(jié)膜作為與外界環(huán)境接觸的眼表一半透明黏膜組織，同樣存在多種微生物定植。最近日本一項(xiàng)研究[35]發(fā)現(xiàn)移植物抗宿主病患者的眼表微生物環(huán)境更為復(fù)雜多樣，可觀察到葡萄球菌、α-血鏈球菌、棒狀桿菌、Acnes丙酸桿菌等，而在健康人結(jié)膜組織中僅檢測(cè)到少數(shù)種類。另一項(xiàng)研究[36]則證實(shí)Stevens Johnson綜合征患者結(jié)膜組織中存在包括致病菌在內(nèi)的大量微生物菌群。這提示結(jié)膜微生物多樣性可能與自身免疫性疾病有關(guān)。微生物菌群可能通過(guò)產(chǎn)生多種免疫原性蛋白，引起特異性IgE抗體的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8的釋放。也有研究[37]證實(shí)共生菌群失衡誘導(dǎo)陽(yáng)性Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞產(chǎn)生2型免疫應(yīng)答過(guò)表達(dá)這一機(jī)制會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏性疾病。一項(xiàng)對(duì)AC患者和健康對(duì)照進(jìn)行宏基因組測(cè)序的研究[38]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌是人結(jié)膜微生物環(huán)境中的重要成分，而健康對(duì)照與AC患者的結(jié)膜微生物組成成分存在差異。這項(xiàng)研究還觀察到部分SAC和PAC患者結(jié)膜微環(huán)境馬拉色菌屬(尤其是糠皮菌)的富集及VKC患者結(jié)膜微環(huán)境鏈球菌的富集。這表明結(jié)膜微生物菌群失調(diào)可能參與了AC的發(fā)生發(fā)展。由此，通過(guò)改變患者眼部微環(huán)境可為治療AC提供新思路。

4 脂質(zhì)介質(zhì)作用

脂質(zhì)在人體中主要發(fā)揮三大生理功能，包括提供能量、生物膜的主要成分以及參與體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。脂質(zhì)介質(zhì)主要是在各種刺激下由生物膜磷脂裂解的脂肪酸生物合成并作為介質(zhì)釋放。其中，前列腺素、血栓素、白三烯作為經(jīng)典的促炎脂類介質(zhì)，由花生四烯酸衍生而來(lái)，與炎癥、過(guò)敏反應(yīng)密切相關(guān)。先前的研究已經(jīng)觀察到在急性春季結(jié)膜炎患者淚液前列腺素F2α(prostaglandin F2α，PGF2α)的升高，豚草花粉過(guò)敏性結(jié)膜炎患者淚液前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)的升高[39]，這些都提示脂質(zhì)介質(zhì)可能參與到過(guò)敏性結(jié)膜炎的發(fā)病機(jī)制中。另外，脂質(zhì)介質(zhì)在嗜酸性粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮作用[40]。根據(jù)脂質(zhì)介質(zhì)的種類不同，調(diào)節(jié)有正向調(diào)節(jié)和負(fù)向調(diào)節(jié)。研究[41-42]證實(shí)在一些脂質(zhì)介質(zhì)受體基因敲除的過(guò)敏性疾病小鼠模型中觀察到相對(duì)應(yīng)的嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量改變，從而導(dǎo)致過(guò)敏癥狀加重或減弱。

有研究[43]證實(shí)omega-3對(duì)過(guò)敏性疾病具有抑制作用，對(duì)哮喘或特應(yīng)性皮炎患者補(bǔ)充omega-3可以改善相應(yīng)疾病。低omega-3攝入則會(huì)增加過(guò)敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[44]?；ㄉ南┧崾遣溉閯?dòng)物體內(nèi)含量最豐富的omega-6之一。omega-3和omega-6是競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)基本相同的途徑代謝。由于哺乳動(dòng)物體內(nèi)缺乏將omega-6轉(zhuǎn)化為omega-3的酶，因此兩者的攝入平衡對(duì)于過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展起到一定的作用。日本一項(xiàng)研究[45]證實(shí)：前列腺素D2α(prostaglandin D2α，PGD2α)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、PGF2α、前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)、血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)和白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)在過(guò)敏性結(jié)膜炎小鼠模型中高表達(dá)；同時(shí)，在飼喂富含omega-3的小鼠模型中，前列腺素、血栓素、白三烯以及嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量減少，但結(jié)膜中Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子的表達(dá)水平未受影響。這表明omega-3通過(guò)導(dǎo)致花生四烯酸及其衍生介質(zhì)即促炎脂質(zhì)介質(zhì)的減少?gòu)亩鴾p輕過(guò)敏性結(jié)膜炎的炎癥反應(yīng)以及omega-3對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎的改善作用并不通過(guò)影響Th2免疫反應(yīng)這一途徑，證實(shí)了脂質(zhì)介質(zhì)參與到過(guò)敏性結(jié)膜炎新的發(fā)病機(jī)制。

5 結(jié)語(yǔ)

目前，治療過(guò)敏性結(jié)膜炎的目標(biāo)是在發(fā)病的初始階段減少過(guò)敏性反應(yīng)相關(guān)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并根據(jù)過(guò)敏性結(jié)膜炎的類型、發(fā)病機(jī)制、癥狀針對(duì)性選擇不同藥物。這些都對(duì)臨床合理治療過(guò)敏性結(jié)膜炎起到了至關(guān)重要的作用。盡管我們對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎的新機(jī)制已經(jīng)有了新的認(rèn)識(shí)，但針對(duì)這些機(jī)制的藥物研究以及臨床應(yīng)用仍有爭(zhēng)議。近年來(lái)有關(guān)過(guò)敏性結(jié)膜炎的機(jī)制研究不斷深入，研究者們已經(jīng)在Th17及IL-17免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、過(guò)敏原介導(dǎo)神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、菌群失調(diào)機(jī)制、脂質(zhì)介質(zhì)作用方面等取得了進(jìn)展，這些機(jī)制為過(guò)敏性結(jié)膜炎經(jīng)典機(jī)制不能解釋的一些問(wèn)題做了補(bǔ)充。相信未來(lái)隨著對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎機(jī)制的不斷研究與深入，為過(guò)敏性結(jié)膜炎的治療尋獲新的藥物靶點(diǎn)將不再是難題。

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