蔣晶晶，王志軍，孫川，鞏迪，陳宜

(中日友好醫(yī)院眼科，北京 100029)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的常見(jiàn)眼底并發(fā)癥，其發(fā)生與進(jìn)展可能與年齡、糖尿病病程、血糖、血壓和血脂等多種全身因素相關(guān)。臨床研究[1]發(fā)現(xiàn)：部分DR患者未經(jīng)眼科局部治療病情也可好轉(zhuǎn)，可能與患者全身因素包括所接受的藥物治療有關(guān)。二甲雙胍是目前T2DM治療的一線用藥，被認(rèn)為可以延緩患者微血管疾病的進(jìn)展[2]，并對(duì)眼部并發(fā)癥具有保護(hù)作用[3]。近年回顧性研究[4-5]表明：在初診T2DM并治療3個(gè)月以上的患者中，二甲雙胍治療降低了非增生性DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；在黑色人種及白色人種為主的T2DM患者中，二甲雙胍治療與病變進(jìn)展至重度NPDR或增生性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的風(fēng)險(xiǎn)降低存在相關(guān)性。不同降糖藥物與DR相關(guān)性的薈萃分析[6]認(rèn)為：由于臨床研究較少，二甲雙胍與DR的關(guān)系尚不能明確。本研究回顧T2DM病程10年以上的華裔患者的二甲雙胍治療史及全身相關(guān)因素，旨在分析服用二甲雙胍與DR發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2015年9月至2020年8月在中日友好醫(yī)院眼科就診的1 891名T2DM患者的臨床資料，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其中324例患者的內(nèi)科及眼科病歷資料進(jìn)行回顧性研究。其中男175例，女149例；年齡50～93(62.0～73.0)歲，中位年齡為67.0歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)科診斷T2DM≥10年，且均符合1999年WHO糖尿病專家委員會(huì)制訂的糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)[7]；眼科就診前后半年內(nèi)有內(nèi)科診療資料和生化檢驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型糖尿病；糖尿病診斷前已自行服用降糖類藥物或不規(guī)律藥物治療；合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病并接受藥物治療；合并免疫系統(tǒng)疾病并接受激素或免疫調(diào)節(jié)類藥物治療；有視網(wǎng)膜脫離病史，同時(shí)存在其他視網(wǎng)膜血管疾病，如視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜血管炎等；玻璃體切割手術(shù)史；嚴(yán)重白內(nèi)障或其他眼部疾病影響眼底檢查及診斷。本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)2021-79-K47)。

1.2 方法

眼科檢查項(xiàng)目包括視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色像和/或OCT檢查，部分患者行FFA檢查。參照DR臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，將患者分為無(wú)DR(no diabetic retinopathy，NDR)、NPDR、PDR，分別為233例、49例、42例。內(nèi)科病歷收集信息包括糖尿病病程、高血壓病程、高血脂病程、吸煙史、高血壓用藥史、高血脂用藥史、口服降糖藥物及胰島素治療史、身高、體重，并依據(jù)公式計(jì)算體重指數(shù)[body mass index，BMI；BMI=體重(kg)/身高(m)2]，由年齡-糖尿病病程計(jì)算獲得糖尿病發(fā)病年齡?；颊咛悄虿〔〕?0～40年，中位數(shù)病程17.0(12.0，20.0)年；規(guī)律口服降糖藥物中包含二甲雙胍的患者為二甲雙胍治療組(n=209)，從未服用或不規(guī)律服用二甲雙胍小于1個(gè)月的患者為非二甲雙胍治療組(n=115)。從我院檢驗(yàn)報(bào)告中記錄實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG；正常值參考范圍3.61～6.11 mmol/L)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c；正常值參考范圍4%～6%)、總膽固醇(total cholesterol，TC；正常值參考范圍2.84～5.68 mmol/L)、三酰甘油(triglycerides，TG；正常值參考范圍0.56～1.7 mmol/L)、尿酸(uric acid，UA；正常值參考范圍90～420 μmol/L)、肌酐(creatinine，Cr；正常值參考范圍44～133 μmol/L)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS v9.4軟件(美國(guó)北卡羅來(lái)納州SAS研究所)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)資料用Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組差異；偏態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較差異。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率表示，用χ2檢驗(yàn)比較兩組之間的差異。采用logistic回歸分析進(jìn)行單因素分析，逐步法篩選變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)合臨床意義納入最終模型，評(píng)估各自變量與DR之間的關(guān)聯(lián)性及暴露因素之間的交互作用。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料及生化指標(biāo)比較

在DR的發(fā)生率方面，二甲雙胍治療組與非二甲雙胍治療組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與非二甲雙胍治療組相比，二甲雙胍治療組患者年齡小、Cr值低，而高血脂病程長(zhǎng)、BMI值大、HbA1c高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)；兩組患者性別構(gòu)成比、糖尿病病程、高血壓病程、吸煙史、高血壓藥物治療、高血脂藥物治療、胰島素及口服降糖藥物治療、DR治療史、FPG、TC、TG、UA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05，表1)。

表1 二甲雙胍治療組與未服用二甲雙胍組2型糖尿病患者的一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data of type 2 diabetes patients treated with metformin and those not treated with metformin

2.2 DR發(fā)生與進(jìn)展的相關(guān)因素分析

對(duì)T2DM患者發(fā)生DR的相關(guān)變量行單因素及多因素分析，結(jié)果顯示：吸煙年數(shù)越長(zhǎng)、FPG越高發(fā)生DR風(fēng)險(xiǎn)越大，OR值分別為1.01(95%CI：1.00～1.03)、1.11(95%CI：1.02～1.20)，而二甲雙胍治療與DR發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)(OR=1.17，95%CI：0.70～1.95，P＞0.05)。多因素分析中，糖尿病發(fā)病年齡與DR發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)(OR=0.95，95%CI：0.92～0.98，P=0.0003)，年齡與DR發(fā)生呈明顯負(fù)相關(guān)(OR=0.95，95%CI：0.92～0.99，P＜0.01)，高血脂病程與DR發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(OR=0.95，95%CI：0.91～0.99，P＜0.05)，胰島素治療與DR發(fā)生呈明顯正相關(guān)(OR=4.14，95%CI：2.37～7.23，P＜0.01)，Cr值與DR發(fā)生呈正相關(guān)(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P＜0.05；表2)。

表2 二型糖尿病患者DR發(fā)生與進(jìn)展的單因素及多因素分析Table 2 Univariate and multivariable logistic regression models assessing risk of developing DR in T2DM patients

T2DM患者DR進(jìn)展中不同分期的相關(guān)變量分析表明：二甲雙胍治療與DR分期無(wú)明顯相關(guān)(OR=1.08，95%CI：0.66～1.79，P＞0.05)。多因素分析中，糖尿病發(fā)病年齡、患者年齡與DR分期呈明顯負(fù)相關(guān)(OR=0.95，95%CI：0.92～0.98，P=0.0003；OR=0.95，95%CI：0.93～0.99，P＜0.01)，Cr值與DR分期呈明顯正相關(guān)(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P＜0.01；表2)。

2.3 二甲雙胍治療患者DR相關(guān)因素分析

在服用二甲雙胍治療的T2DM患者中，對(duì)是否發(fā)生DR的回歸分析結(jié)果顯示：二甲雙胍的治療時(shí)間、平均劑量與DR發(fā)生均無(wú)明顯相關(guān)(OR=1.02，95%CI：0.96～1.08，P＞0.05；OR=1.50，95%CI：0.79～2.84，P＞0.05)；合并胰島素治療與DR發(fā)生呈明顯正相關(guān)(OR=3.11，95%CI：1.59～6.07，P＜0.01)；吸煙年數(shù)、超過(guò)正常范圍的HbA1c和UA值均與DR發(fā)生呈正相關(guān)(OR=1.02，95%CI：1.00～1.04，P＜0.05；OR=6.88，95%CI：1.43～33.07，P＜0.05；OR=2.36，95%CI：1.05～5.32，P＜0.05)。服用二甲雙胍的女性患者較男性患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)更小(OR=0.53，95%CI：0.28～0.99，P＜0.05；表3)。

在口服二甲雙胍患者中，未使用胰島素治療組和聯(lián)合使用胰島素組僅在糖尿病病程上有顯著差異(P＜0.0001)，其他危險(xiǎn)因素在兩組間均無(wú)顯著差異；而DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在兩組間有顯著差異(P=0.0018；表4)。在未口服二甲雙胍患者中，胰島素治療與DR發(fā)生呈正相關(guān)(OR=12.43，95%CI：3.75～41.19，P＜0.0001)。

表4 二甲雙胍治療的糖尿病患者中未使用胰島素治療組和聯(lián)合胰島素治療組的資料比較Table 4 Comparison of no insulin treatment and the combined insulin treatment in metformin users

二甲雙胍治療的T2DM患者DR進(jìn)展中不同分期的回歸分析結(jié)果顯示：超過(guò)正常范圍的UA值、合并胰島素治療與DR分期均呈明顯正相關(guān)(OR=2.92，95%CI：1.39～6.14，P＜0.01；OR=2.53，95%CI：1.35～4.74，P＜0.01)，超過(guò)正常范圍的HbA1c與DR分期呈正相關(guān)(OR=4.89，95%CI：1.11～21.54，P＜0.05)；服用二甲雙胍的女性患者較男性患者DR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更小(OR=0.51，95%CI：0.28～0.95，P＜0.05)。而二甲雙胍的治療時(shí)間、平均劑量、以及兩者的交互作用均與DR分期無(wú)明顯相關(guān)(P＞0.05，表3)。

表3 二甲雙胍治療的糖尿病患者中DR發(fā)生與進(jìn)展的單因素及多因素分析Table3 Univariate and multivariable logistic regression models assessing risk of developing DR in metformin users

3 討論

隨著T2DM在世界范圍內(nèi)高度流行，DR發(fā)病率也隨之逐年上升，尤其在糖尿病病程超過(guò)10年的患者中DR發(fā)病率更高、視功能損害更嚴(yán)重[9]。二甲雙胍不僅可以通過(guò)改善代謝功能控制血糖，還具有抗血管生成及抗炎作用，被認(rèn)為具有應(yīng)用于治療DR的潛力[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[11]表明二甲雙胍對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的退化及光感受器細(xì)胞的損傷具有保護(hù)作用；臨床研究[12]也證實(shí)二甲雙胍用藥時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)糖尿病患者眼底病變的保護(hù)作用越明顯。本研究納入糖尿病病程超過(guò)10年的T2DM患者，在減小糖尿病病程差異對(duì)DR病情影響的同時(shí)，保證了二甲雙胍藥物療效的充分發(fā)揮，從而評(píng)估長(zhǎng)期二甲雙胍治療對(duì)DR的影響。

本研究比較了二甲雙胍治療組與非二甲雙胍治療組DR的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在考慮全身危險(xiǎn)因素的情況下將二甲雙胍的療程及平均劑量納入分析，同樣顯示二甲雙胍治療與DR發(fā)生及病變進(jìn)展均無(wú)顯著相關(guān)性。雖然近期有臨床研究[4]顯示二甲雙胍治療可降低發(fā)生NPDR及威脅視力DR的風(fēng)險(xiǎn)，但這篇研究中糖尿病病史≥4年的患者僅占7%，因此并不能反映長(zhǎng)期服用二甲雙胍對(duì)DR病情進(jìn)展的影響。而另一篇對(duì)T2DM病程超過(guò)15年患者的回顧性研究[5]表明二甲雙胍治療降低了病變進(jìn)展至重度NPDR或PDR的風(fēng)險(xiǎn)，但該研究并沒(méi)有將DR相關(guān)危險(xiǎn)因素充分納入分析，且研究人群中95%以上為黑色人種及白色人種，因此尚不能說(shuō)明亞裔人群中二甲雙胍治療與DR的相關(guān)性。另外，二甲雙胍對(duì)DR的潛在保護(hù)作用受到關(guān)注[10]，主要基于二甲雙胍被認(rèn)為可通過(guò)影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少視網(wǎng)膜新生血管形成。VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在DR的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，也是目前DR局部藥物治療的重要靶點(diǎn)?；A(chǔ)研究[13-14]顯示：二甲雙胍可以降低VEGF受體2(VEGFR2)的磷酸化，誘導(dǎo)VEGF-A mRNA選擇性剪接，減少VEGF-A表達(dá)，抑制新生血管生成。但近年也有研究[15]得出了相反的結(jié)果：二甲雙胍可增加人血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR1/2的表達(dá)，高血壓大鼠經(jīng)二甲雙胍治療后腎中VEGF-A表達(dá)水平升高[16]，在糖尿病大鼠外周動(dòng)脈缺血的模型中，二甲雙胍聯(lián)合辛伐他汀治療后VEGF水平升高，促進(jìn)血管生成[17]。因此，在合并高血壓、慢性缺血等全身危險(xiǎn)因素的情況下二甲雙胍對(duì)體內(nèi)VEGF水平的影響尚不明確，二甲雙胍與DR發(fā)生進(jìn)展的相關(guān)性還需要更多基于臨床的研究[6]。

T2DM藥物治療的相關(guān)研究[18]認(rèn)為不同類型口服降糖藥物與二甲雙胍聯(lián)用對(duì)DR進(jìn)展的影響無(wú)顯著差異，而胰島素治療是DR發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5,19-20]，因此本研究將合并胰島素治療納入分析，發(fā)現(xiàn)不論是否口服二甲雙胍治療，胰島素治療均顯著增加DR發(fā)生與進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，胰島素治療與DR的相關(guān)性還有待從糖尿病病情、胰島素治療的量效關(guān)系及時(shí)效關(guān)系中進(jìn)一步論證。

糖尿病發(fā)病年齡與患者年齡均與DR的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，而其中糖尿病發(fā)病年齡的相關(guān)性更為顯著，表明在T2DM病程＞10年的患者中，糖尿病發(fā)病年齡越大，DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越小。研究[21]顯示：在年齡≤40歲發(fā)病的糖尿病患者DR發(fā)病率為11.5%，而晚發(fā)病患者中DR發(fā)病率為10%。近期也有研究[22-23]報(bào)道：糖尿病診斷年齡越小，血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率越高，在青年或成年早期確診糖尿病的患者更容易患DR。

二甲雙胍治療組中HbA1c、高脂血癥病程及BMI高于非二甲雙胍治療組，證實(shí)了二甲雙胍在肥胖及代謝功能異常的糖尿病患者中應(yīng)用更為廣泛。FPG、HbA1c、UA和Cr也顯示為DR的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)PG與HbA1c直接體現(xiàn)患者血糖控制的水平，被認(rèn)為與DR顯著相關(guān)[24]，而UA和Cr可能與糖尿病患者腎臟功能的損害程度相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示：在二甲雙胍治療的糖尿病患者中，女性發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)更小。回顧既往研究，性別與DR的相關(guān)性存在爭(zhēng)議：早期研究[20]認(rèn)為DR與性別無(wú)關(guān)；近年有研究[9]認(rèn)為男性是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，女性發(fā)病率僅為男性的2/3；此外，還有研究[25]認(rèn)為：中國(guó)女性DR患病率高于男性，在中等經(jīng)濟(jì)地區(qū)60歲以上且病程超過(guò)10年的T2DM患者中女性與DR獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果還顯示：吸煙年數(shù)是DR發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，女性DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更小可能與吸煙比例更小有關(guān)。此外，女性患者與DR僅在二甲雙胍治療人群中表現(xiàn)出顯著相關(guān)，這可能與二甲雙胍對(duì)性激素雌二醇的依賴性有關(guān)。近期也有研究[26]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)大腦損傷修復(fù)的作用僅限于成年女性。

綜上所述，在糖尿病病程超過(guò)10年的人群中，二甲雙胍治療與DR的發(fā)生與進(jìn)展均無(wú)顯著相關(guān)性，糖尿病發(fā)病年齡越大，DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越小，不論是否口服二甲雙胍，胰島素治療均增加DR的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而在二甲雙胍治療的T2DM患者中，女性DR發(fā)生與進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較男性低，相關(guān)機(jī)制還需要進(jìn)一步研究論證。本研究是針對(duì)北京地區(qū)T2DM亞裔患者臨床資料的回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，不能完全排除回憶偏倚，且僅是橫斷面研究，未能獲取準(zhǔn)確的DR病程并納入研究，因此，后續(xù)可擴(kuò)大研究的地域范圍，通過(guò)前瞻性研究獲取準(zhǔn)確的DR病程，并在長(zhǎng)期隨訪中動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)二甲雙胍治療、糖尿病病情及DR發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。

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