張劍君

（天津市寶坻區(qū)寶平醫(yī)院檢驗科，天津 301800）

2型糖尿病（T2DM）以高血糖、胰島素抵抗及潛在胰島素分泌減少為主要特征，多發(fā)于老年群體，是我國常見老年性疾病之一[1]。近年來，隨著老齡化趨勢的不斷加劇，多種心血管疾病的發(fā)生風險也日益增加，這與其血管衰老的出現存在直接關聯[2]。血管衰老是心血管系統(tǒng)隨年齡增長而出現的退行性病癥，多伴有彈性動脈僵硬度增加、順應性下降、血管內皮細胞功能障礙、血管修復及新生能力減弱等特點，可分為生理性血管衰老與病理性血管衰老，前者為成熟期后出現的生理性退化過程，后者則多由T2DM、動脈粥樣硬化等疾病引起，二者相互交織，大大增加了心血管疾病的發(fā)生風險[3]?？梢?，T2DM 與血管衰老存在一定關聯。T2DM 可造成內膜血管內皮細胞（VEC）、中膜血管平滑肌細胞（VSMC）及血管外膜成纖維細胞（VAFs）功能受損，引起血管衰老[4]。而以上損傷的出現多與糖脂穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥反應、氧化應激、自噬通路受抑、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）等因素有關。本文就上述機制對T2DM 與血管衰老相關性的臨床研究作一綜述，旨在為該病診治提供參考。

1 糖脂穩(wěn)態(tài)失衡

T2DM 屬于糖脂穩(wěn)態(tài)失衡的主要表現之一，患者多伴有胰島素抵抗（IR）、胰島素受體底物（IRS）1/磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/絲/蘇氨酸激酶（Akt）信號通路受損、Shc/Ras/EAPK 信號通路代償性增強等情況，可促進動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展[5]。此外，高血糖可抑制血管內皮細胞增殖，同時誘導其凋亡，打破VEC 增殖與凋亡之間的動態(tài)平衡，并促進黏附分子表達，使單核細胞黏附于動脈VEC 之上，導致動脈內膜中層增厚，引起糖穩(wěn)態(tài)失衡性AS 的形成，進而導致血管內皮衰老的出現[6]?？梢?，T2DM 引起的糖脂代謝失衡可誘導VEC 損傷與過度凋亡，加速血管衰老進程。此外，王景尚等[7]研究指出，血糖水平的波動對VEC 功能具有較大危害，反復波動的餐后血糖可加重單核細胞與內皮細胞間的黏附情況，導致內皮功能障礙及AS 進展的進一步加重。另一方面，長期的高血糖環(huán)境可引起血脂異常表現，包括低密度脂蛋白（LDL）糖基化、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）增加、高密度脂蛋白（HDL）抗AS 活性喪失等方面[8]，其中LDL 糖基化及ox-LDL 增加主要與糖尿病患者體內的高葡萄糖濃度及氧化應激反應有關，此外，ox-LDL可與內皮細胞表面凝集素樣氧化型LDL 受體-1（LOX-1）相結合，觸發(fā)活性氧（ROS）的產生，導致內膜增厚及內皮細胞損傷[9]?，F已有研究證實[10]，ox-LDL誘導的氧化應激是引起內皮功能障礙及細胞凋亡的主要原因。而HDL 抗AS 活性喪失則可能與HDL 脂質成分過氧化及載脂蛋白A1（ApoA1）糖基化等原因有關，其HDL 功能障礙可導致其對VEC 保護作用的減弱，進而引起VEC 功能障礙的加劇[11]。

高血糖可引導VSMC 由收縮表型向合成表型轉換，增強其增殖、遷移作用，同時促進細胞外基質（ECM）的產生。此外，有研究表明[12]，高血糖狀態(tài)還可上調VSMC 中凋亡調控因子表達，抑制其凋亡，造成清除作用減弱，導致血管內膜及中膜AS 斑塊中VSMC 的過量沉積，引發(fā)AS 性血管重構。此外，高血糖還可誘導VSMC 成骨細胞表達，包括骨鈣素（OC）、Runx2 轉錄因子等，以此加速血管鈣化，導致VSMC受損[13]?？梢姡琓2DM 患者的糖脂穩(wěn)態(tài)失衡環(huán)境可導致VEC、VSMC 損傷，是引起血管衰老的重要機制。

2 炎癥反應

核因子κB（NF-κB）信號傳導是導致慢性炎癥反應的重要途徑。研究表明[14]，T2DM 患者體內的高血糖狀態(tài)及其產生的ROS 可造成NF-κB 的過渡激活。同時，T2DM 患者體內的晚期糖基化終末產物（AGEs）平衡被打破，其產出大于清除，該物質作為過量糖與蛋白質結合的產物，大量積聚可阻斷胰島素信號通路，促進炎癥反應的發(fā)生[15]。另外，AGEs 受體（RAGE）可觸發(fā)多種信號分子，進而激活NF-κB 及其下游信號轉導途徑，促進多種細胞因子、趨化因子及炎性分子的過度釋放，其中細胞因子包括白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），而炎性分子則主要為C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-2（IL-2）等，以上物質可共同促進慢性炎癥的發(fā)生與發(fā)展；其中，IL-1β 可通過p53/p21 信號通路成為促內皮細胞衰老的正反饋環(huán)[16，17]。此外，血管內皮損傷后易導致血流障礙，由此可引起血管中炎癥因子增加，致使內皮功能紊亂，造成血管內中膜增厚或血管重建的發(fā)生[18]。同時，動脈平滑肌細胞減少、彈性蛋白破裂、膠原蛋白沉積、血管擴張或內徑增加等情況，均可導致血管彈性下降、硬度增加，而炎癥反應、氧化應激則可引起細胞自噬功能障礙，阻礙血管新生，導致血管AS 的加重，加重血管衰老[19]?？芍?，T2DM 可通過炎癥反應造成內皮功能障礙，同時可促進膠原蛋白的分泌，引起動脈硬化的發(fā)生，加劇血管衰老。

3 氧化應激

T2DM 可通過多種途徑誘發(fā)ROS 的過量產生，致使VEC 衰老。Bubb KJ 等[20]研究顯示，高糖血癥可造成線粒體功能障礙，并誘導ROS 的生成，由此可進一步加劇線粒體損傷，通過ROS 介導的氧化應激反應引起血管損傷，促使血管衰老。較高水平的ROS 還可降低一氧化氮（NO）的生物利用度，促使內皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶聯活性增強，加劇氧化應激反應的發(fā)生發(fā)展[21]。此外，長期的高糖環(huán)境可刺激血管外膜VAFs，引起NADPH 氧化酶（NOX）活性的升高，進而誘發(fā)ROS 生成，啟動氧化應激，致使血管壁膠原纖維變性，引起血管僵硬度增加、順應性降低等特征，導致血管衰老的發(fā)生[22]?？梢姡琓2DM 氧化應激是引起血管衰老的重要原因。

4 自噬通路受抑

自噬通路是影響細胞代謝及內穩(wěn)態(tài)（homeostasis）機制的關鍵因素，對血管細胞正常功能的維持具有重要作用[23]。自噬的發(fā)生過程可分為3 個階段：首先為氧化應激損傷引起自噬體膜脫落，包被于被降解物周圍的過程，其次由分隔膜不斷延伸，包繞被降解物形成雙層膜自噬體，最后通過細胞骨架微管系統(tǒng)運輸至溶酶體，與之融合形成自噬酶體，并降解其內成分，待其脫落后再循環(huán)利用[24，25]。以上過程中，自噬體與溶酶體的融合是自噬通路形成的關鍵步驟。但據相關研究指出[26]，AGEs 的長期堆積可導致主動脈內皮細胞（HAECs）中自噬通量阻滯及自噬體-溶酶體融合機制受損，進而導致內皮細胞凋亡。此外，T2DM 患者體內過量的葡萄糖及代謝產物可損害p62 依賴性自噬中的靶向溶酶體，導致自噬-溶酶體功能的缺乏。與此同時，自噬通路受抑可引起變性蛋白質及失能細胞清除作用的延遲，造成該物質的異常蓄積，促使氧化應激與炎癥反應的發(fā)生[27，28]。另一方面，自噬受抑可誘發(fā)內皮一氧化氮合酶（NOS）發(fā)生磷酸化，同時引導一氧化氮的產生，導致血管內皮舒張功能下降，加重細胞內皮損傷[29，30]。研究顯示[31]，自噬是促進AGEs 清除的主要途徑之一，該途徑的阻斷可導致AGEs 大量累積，造成炎性細胞因子的產生。由此可見，自噬活動下降可導致T2DM 患者內皮功能障礙，促使細胞內皮損傷，加劇血管衰老的發(fā)生。

5 Ang Ⅱ

T2DM 發(fā)展過程中，高血糖狀態(tài)可促進平滑肌細胞中Ang Ⅱ的分泌，利用其生物特性，上調DNA 甲基轉移酶表達，致使血管壁厚度增加[32]。同時，Ang Ⅱ還可借助基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）及轉化生長因子-β（TGF-β）通路，推進其增殖、遷移及松弛進度，促使平滑肌細胞衰老[33]。另一方面，MMP-9、MCP-1 通路還可引起細胞外基質蛋白1（ECM1）變性及血管纖維化等異常改變，增加動脈壁內膠原蛋白的產生，引發(fā)動脈硬化[34]。可見，T2DM 中Ang Ⅱ分泌是促使平滑肌細胞衰老的重要原因。

6 總結

T2DM 可通過糖脂穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥反應、氧化應激、自噬通路受抑、Ang Ⅱ等機制，造成VEC、平滑肌細胞及外膜VAFs 功能損害，引起血管結構及功能的改變，為血管衰老的形成構建了有利基礎。臨床可從以上方面入手，預防或減緩血管衰老的出現，降低心血管疾病風險，改善老年人生活質量。