李志鵬，付鵬（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，哈爾濱 150001）

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）是最常見(jiàn)的甲狀腺癌類型，多數(shù)患者預(yù)后良好［1］。但復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后較差，是患者常見(jiàn)的死亡原因，聯(lián)合手術(shù)以及131I清甲治療（radioiodine remnant ablation，RRA）的綜合療法可有效降低復(fù)發(fā)率。綜合療法的治療強(qiáng)度（131I劑量及左甲狀腺素藥物用量）通常由疾病分期和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分級(jí)等早期的靜態(tài)指標(biāo)決定［2］，可能導(dǎo)致患者過(guò)度治療或治療不足。療效欠佳的患者將接受多次131I治療，而累計(jì)用量增加不僅會(huì)帶來(lái)不良反應(yīng)，也會(huì)提高患者新發(fā)腫瘤的發(fā)病率［3-4］。

為滿足個(gè)性化治療，美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)2015年《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》提出治療反應(yīng)分級(jí)體系［2，5］。結(jié)合患者任一時(shí)間段的血清學(xué)、影像學(xué)檢查結(jié)果，實(shí)時(shí)評(píng)估治療效果。具體分類為治療反應(yīng)滿意（excellent response，ER）、血清學(xué)療效欠佳（biochemical incomplete response，BIR）、結(jié)構(gòu)性療效欠佳（structural incomplete response，SIR）以及療效不確切（indeterminate response，IDR）。

治療后甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和/或甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）水平較高或顯著升高的患者歸類為BIR，Tg未見(jiàn)顯著異常、影像學(xué)檢查陽(yáng)性的患者歸類為SIR，表現(xiàn)為BIR或SIR的患者預(yù)后差，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、疾病持續(xù)以及RRA失敗的風(fēng)險(xiǎn)更高［6-7］。另外，部分患者在治療后會(huì)表現(xiàn)出非特異性的Tg、TgAb升高和/或全身掃描時(shí)的非特異性攝取，這類患者被評(píng)價(jià)為IDR，雖然多數(shù)患者在長(zhǎng)期的隨訪中會(huì)保持無(wú)病狀態(tài)，但仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)［2］。Tg低于0.1 ng/mL且影像學(xué)檢查陰性的患者歸類為ER，該類患者通常預(yù)后良好。

Tg是治療反應(yīng)分級(jí)體系中重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，其水平易受到手術(shù)方式、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、TgAb等多種因素的影響，缺乏準(zhǔn)確性。本文以校正甲狀腺球蛋白增加其準(zhǔn)確性為主題對(duì)近期研究進(jìn)行綜述。

1 Tg的臨床意義及影響其準(zhǔn)確性的因素

通常僅有甲狀腺組織會(huì)分泌Tg，分化程度高的DTC組織也保留有較弱的攝碘和分泌Tg能力。通過(guò)手術(shù)及RRA治療清除殘余甲狀腺組織，徹底清除Tg良性來(lái)源，使其起到腫瘤特異性標(biāo)記物的作用。

作為最常用的預(yù)后監(jiān)測(cè)手段，根據(jù)患者測(cè)量時(shí)TSH水平分為2類，正常服用左甲狀腺素鈉片抑制TSH時(shí)的非刺激性甲狀腺球蛋白（non-stimulated thyroglobulin，n-sTg），停用左甲狀腺素鈉片或注射重組人甲狀腺素（recombinant human thyrotropin，rhTSH）時(shí)的刺激性甲狀腺球蛋白（stimulated thyroglobulin，sTg），其中sTg預(yù)測(cè)療效有較高的效能［8-9］。除TSH外TgAb也會(huì)影響Tg的測(cè)量。

1.1 TgAb 測(cè)定Tg通常使用放射免疫測(cè)定法或免疫測(cè)定法，原理均是依靠抗原抗體反應(yīng)定量Tg水平，但考慮到TgAb及嗜異性抗體與Tg特異性結(jié)合的特點(diǎn)，樣本中抗體水平較高時(shí)測(cè)量值并不準(zhǔn)確［10］。近年來(lái)，免疫測(cè)定法的改進(jìn)以及質(zhì)譜法的引入使研究者逐漸認(rèn)識(shí)到不同檢查方法間的局限性和優(yōu)勢(shì)，但仍然難以排除TgAb的影響［11］。

TgAb主要由淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺組織產(chǎn)生，主要與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)范圍及時(shí)長(zhǎng)有關(guān)。長(zhǎng)期血清TgAb在手術(shù)和RRA治療后逐漸下降，初始TgAb高的患者會(huì)在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)為陽(yáng)性，較高的TgAb使Tg測(cè)量值低于真實(shí)值，造成假陰性結(jié)果［12-13］。對(duì)于這類患者，可根據(jù)其TgAb的變化水平可初步對(duì)患者的病情進(jìn)行簡(jiǎn)單評(píng)估，TgAb持續(xù)下降提示病情穩(wěn)定，指標(biāo)升高提示疾病復(fù)發(fā)［12］。

1.2 TSH TSH可促進(jìn)甲狀腺素的合成和分泌，而Tg作為甲狀腺素合成的基礎(chǔ)物質(zhì)與甲狀腺素同步分泌［10］。因此，通過(guò)升高TSH充分刺激潛在的癌組織分泌Tg，Tg更客觀反映實(shí)際DTC組織大?。?4］。

RRA治療前3～4周需要停用左甲狀腺素進(jìn)入短期甲狀腺功能減退狀態(tài)，使內(nèi)源性TSH升至25μIU/mL以上，刺激鈉/碘協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，提高剩余甲狀腺組織和/或癌組織對(duì)131I的攝?。?5］。使用rhTSH也能起到提升血清TSH的作用，同時(shí)可避免患者受到甲狀腺功能減退的損害，適合腎功能差或垂體功能減退的患者使用［16］。雖然應(yīng)用rhTSH與停用甲狀腺素間無(wú)明顯的療效差異，但rhTSH對(duì)Tg分泌的刺激相對(duì)較低，這類患者在后續(xù)疾病監(jiān)測(cè)時(shí)需要更加重視［9，17］。

1.2 Tg與患者治療反應(yīng)的關(guān)系 Liu等［18］對(duì)影響RRA療效的因素進(jìn)行了全面的研究，術(shù)后sTg是患者達(dá)到ER的有力預(yù)測(cè)因素，截?cái)嘀禐?.525 ng/mL。在Wang等［19］的研究中也給出了接近的截?cái)嘀担?.595 ng/mL）。差異的原因可能在于2項(xiàng)研究中患者病情，通常Tg水平與殘余腺體及癌組織大小呈正相關(guān)，Wang等［19］研究隊(duì)列中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者相對(duì)較多，樣本總體腫瘤負(fù)荷大，因此截?cái)嘀迪鄬?duì)較高［20］。

劉杰蕊等［21］研究表明，治療前sTg是預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期治療反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其截?cái)嘀禐?.05 ng/mL；在中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中也觀察到類似結(jié)果［22］。另一方面，侯敏等［23］研究表明sTg＞10 ng/mL患者中，近半數(shù)患者預(yù)后較差，行RRA治療時(shí)應(yīng)考慮兼顧清灶治療。

2 Tg的校正

2.1 刺激性Tg與TSH比值（TG/TSH） 患者接受RRA治療前通過(guò)停用左甲狀腺素來(lái)提高TSH水平，以促進(jìn)殘余甲狀腺組織及癌組織吸收131I。Zhao等［24］研究表明，停用甲狀腺素后TSH水平高的患者預(yù)后較好，但提高內(nèi)源性TSH通常意味著長(zhǎng)期停用左甲狀腺素治療，反而容易引起不良反應(yīng)，影響生活質(zhì)量。一項(xiàng)研究表明，RRA治療前的內(nèi)源性TSH水平與患者療效、生存率無(wú)關(guān)，低水平血清TSH并不代表患者對(duì)碘攝取能力不足［25］。

TSH升高不僅會(huì)刺激殘余甲狀腺組織和/或癌組織分泌Tg，同時(shí)也會(huì)刺激分泌甲狀腺素，殘余組織越多，分泌的甲狀腺素也越多，并由此負(fù)反饋調(diào)節(jié)降低TSH，即Tg/TSH與殘余甲狀腺組織和/或癌組織量呈正相關(guān)［20］。此外，患者TSH變化不明顯或難以接受長(zhǎng)期甲狀腺素撤除的患者也可通過(guò)Tg/TSH校正TSH的影響并降低患者間的差異，提高準(zhǔn)確度。研究表明，0.085 ng/U是Tg/TSH預(yù)測(cè)患者療效的截?cái)嘀?，預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)移情況也有較高價(jià)值［26-27］。

Tg/TSH預(yù)測(cè)治療反應(yīng)雖然有較高的靈敏度，但上述研究隨訪時(shí)間較短，測(cè)量TSH及Tg時(shí)間不統(tǒng)一，結(jié)論差異較大（截?cái)嘀甸撝翟?.085～0.24之間）［28-29］，且未明確TSH對(duì)Tg的刺激作用以及停用左甲狀腺素時(shí)間的影響，Tg/TSH的測(cè)量條件仍需進(jìn)一步完善。

2.2 Tg下降指數(shù) 多數(shù)研究者認(rèn)為RRA治療前的sTg水平易受殘余甲狀腺影響，在發(fā)現(xiàn)DTC殘留或復(fù)發(fā)方面敏感性和特異性較差。李從心等［30］研究分析RRA后1～4周Tg的變化趨勢(shì)，治療后患者血清Tg會(huì)逐漸下降，部分患者（41%）的Tg在4周內(nèi)轉(zhuǎn)為陰性，而殘余甲狀腺較多的患者Tg下降相對(duì)緩慢。Barres等［31］研究則表明治療前后sTg變化越大，患者療效越好。有研究者提出甲狀腺球蛋白下降指數(shù)（thyroglobulin reduction index，TRI）的概念，通過(guò)計(jì)算患者治療前后Tg變化值與治療前Tg的比值，反映殘余甲狀腺的清除水平?？紤]到各個(gè)患者對(duì)TSH刺激不同程度的反應(yīng)，相較于單一指標(biāo)的Tg，TRI可降低各個(gè)患者之間的差異，個(gè)性化反映患者殘甲的清除情況。

TRI最佳截?cái)嘀禐?0%預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期療效（ER）靈敏度高，在局部晚期的DTC患者（局部浸潤(rùn)或T3～T4/Nx～N1期）療效預(yù)測(cè)中有重要意義，國(guó)內(nèi)研究者也得到類似結(jié)論［32］。此外，研究表明，術(shù)后sTg＞10 ng/mL的患者可通過(guò)以60%的截?cái)嘀祬^(qū)分ER與非ER的患者，聯(lián)用TRI和sTg時(shí)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期治療反應(yīng)的價(jià)值更高［31］。

此外，考慮到部分首次治療后療效欠佳的患者會(huì)接受多次131I治療，對(duì)于該類患者后續(xù)RRA治療時(shí)TRI同樣可作為預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)［7］。TRI大于74.2%提示治療反應(yīng)良好，考慮到研究對(duì)象均為SIR的患者，且二次治療的效果有限，因此截?cái)嘀迪鄬?duì)較高［33］。而TRI低于66.5%的患者仍會(huì)表現(xiàn)為SIR，這對(duì)于指導(dǎo)進(jìn)一步手術(shù)或清灶治療提供了依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

當(dāng)前DTC治療手段較為完善，但治療計(jì)劃是通過(guò)術(shù)后病理結(jié)果這一靜態(tài)指標(biāo)來(lái)決定，導(dǎo)致部分患者會(huì)出現(xiàn)治療過(guò)度或不充分的情況。治療反應(yīng)分級(jí)體系可動(dòng)態(tài)評(píng)估預(yù)測(cè)患者療效，在指導(dǎo)后續(xù)治療計(jì)劃中表現(xiàn)出極高的潛力和靈活性。然而考慮到該體系仍然需Tg等指標(biāo)作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，因此不可避免地受到TSH水平及Tg檢查方法的干擾。近幾年提出如TRI及Tg/TSH的概念，通過(guò)校正后的指標(biāo)預(yù)測(cè)和評(píng)估患者療效時(shí)有較高的價(jià)值，相較于Tg等指標(biāo)更加準(zhǔn)確，個(gè)性化應(yīng)對(duì)了患者對(duì)治療的耐受程度，給進(jìn)一步完善治療反應(yīng)分級(jí)體系提供了條件。