潘瓊妮，胡雯勤，李雪萍，宋 梅，李 亞，許剛柱

（1.西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710003；3.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710003）

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，全球糖尿病患病率到2030 年將上升至10.2%（約5.78 億人），到2045年將上升至10.9%（約7 億人）[1]。目前我國的糖尿病患病率已上升至11.2%，糖尿病知曉率、控制率和治療率雖有所改善，但仍處于較低水平[2]。糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，約30%的糖尿病患者可發(fā)展為DKD，進(jìn)而出現(xiàn)終末期腎病，其與較高的心臟病發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)，故及早發(fā)現(xiàn)和篩查DKD的高危患者是防治的關(guān)鍵[3]。臨床預(yù)測(cè)模型是使用數(shù)學(xué)模型來評(píng)估受試者當(dāng)前患有某種疾病或?qū)戆l(fā)生某種結(jié)局的可能性[4]。因此，了解DKD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有利于醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別危險(xiǎn)人群，以便及時(shí)采取預(yù)防和治療措施，從而降低DKD的發(fā)生率。本文主要對(duì)DKD 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行綜述，以期為今后構(gòu)建及使用DKD 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供參考。

1 糖尿病腎病及其預(yù)測(cè)模型概述

1.1 糖尿病腎病 糖尿病腎病是由糖尿病所致的慢性腎臟疾病，是根據(jù)尿蛋白升高程度和（或）估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular fifiltration rate，eGFR）的下降程度，同時(shí)排除其他原因所致的慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）而作出的診斷，是許多終末期腎病（end stage kidney disease，ESKD）患病人群中的最常見原因[5，6]。2020 年《亞太腎臟病學(xué)會(huì)糖尿病腎病臨床實(shí)踐指南》發(fā)布，其中建議在1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患病后的第5 年和2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患病后每年分別利用尿蛋白肌酐比值（urine albumin to creatinine ratio，UACR）進(jìn)行DKD的篩查[7]。2021 年版的《基層糖尿病微血管病變篩查與防治專家共識(shí)》建議將尿常規(guī)、eGFR、UACR 作為DKD 篩查的首選方法[8]。

1.2 疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型 疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型最早被應(yīng)用在美國氟萊明翰的心臟病研究中，其使用分類變量開發(fā)出一種簡單的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）的預(yù)測(cè)算法，可預(yù)測(cè)未發(fā)生CHD 患者的CHD 患病風(fēng)險(xiǎn)[9]。近年來研究者在糖尿病[10]、腫瘤[11]和腦血管疾病[12]等領(lǐng)域逐漸應(yīng)用疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型來預(yù)測(cè)疾病。

2 糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素

DKD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有多種危險(xiǎn)因素共同參與，國內(nèi)外研究[13-15]中關(guān)于糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素主要包括：①人口學(xué)資料及生活方式：性別、年齡、血壓、體重指數(shù)、吸煙；②代謝相關(guān)指標(biāo)：血糖、糖化血紅蛋白、血脂、尿酸等；③糖尿病病程；④體重方面：超重和肥胖是其危險(xiǎn)因素，隨著體重指數(shù)的增加，DKD的檢出率呈上升趨勢(shì)，體重指數(shù)與DKD 呈正相關(guān)[16]；⑤其他：睡眠時(shí)間等。有研究發(fā)現(xiàn)長睡眠時(shí)間（≥8.5 h）與DKD 相關(guān)，而我國研究發(fā)現(xiàn)只有短睡眠時(shí)間（＜6 h）與DKD 相關(guān)。Tan NYQ 等[17]研究了新加坡成年糖尿病患者睡眠時(shí)間與DKD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)睡眠過長或過短均與DKD 有關(guān)。

3 糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

3.1 列線圖模型 列線圖[18]又稱諾莫圖，是一種在多因素回歸分析基礎(chǔ)上同時(shí)將多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)整合后使用帶有刻度的線段繪制在同一平面上的圖形，常被用于表達(dá)預(yù)測(cè)模型中各變量之間的關(guān)系。目前列線圖已被應(yīng)用于胃癌、浸潤性導(dǎo)管癌、前列腺癌和骨肉瘤等腫瘤性疾病的研究中[19]，也有學(xué)者將其應(yīng)用在糖尿病及其并發(fā)癥的研究中。Jiang S 等[20]的研究納入中日友好醫(yī)院連續(xù)行腎活檢的T2DM 患者302例，病例的相關(guān)數(shù)據(jù)被隨機(jī)分成包含70%患者的訓(xùn)練集和剩余30%患者的驗(yàn)證集，分別用于模型構(gòu)建和外部驗(yàn)證。納入包括性別、糖尿病病程、糖尿病視網(wǎng)膜?。╠iabetic retinopathy，DR）、血尿、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血紅蛋白、血壓、尿蛋白排泄和eGFR在內(nèi)的9 個(gè)變量構(gòu)建列線圖。模型c 指數(shù)為0.934，內(nèi)外部驗(yàn)證c 指數(shù)值為0.91、0.875。Xi C 等[21]的研究對(duì)桂林市1095 例T2DM 患者進(jìn)行問卷調(diào)查、體格檢查、血常規(guī)和生化指標(biāo)評(píng)價(jià)，篩選出的危險(xiǎn)因素為性別、年齡、高血壓、藥物使用、糖尿病持續(xù)時(shí)間、體重指數(shù)、血尿素氮水平、血清肌酐水平、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率和紅細(xì)胞分布寬度，結(jié)合篩選出的危險(xiǎn)因素進(jìn)行邏輯回歸分析并建立預(yù)測(cè)列線圖模型，模型c 指數(shù)為0.819，ROC 曲線下面積（AUC）為0.813，內(nèi)部驗(yàn)證c 指數(shù)為0.796；決策曲線分析顯示，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值在1%～83%時(shí)，糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)列線圖在臨床上是適用的。這兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明列線圖模型對(duì)DKD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有一定作用，但這兩項(xiàng)研究的樣本量均較小，且第2 項(xiàng)研究未進(jìn)行外部驗(yàn)證。當(dāng)然，也有基于社區(qū)的樣本量較大的研究。Shi R 等[22]的研究納入4219 例T2DM 患者，分為單純T2DM組、DKD 組、DR 組和DR+DKD 組，預(yù)測(cè)模型中的預(yù)測(cè)因子包括病程、體重指數(shù)、甘油三酯、收縮壓、餐后血糖、HbA1c 和尿素氮，模型c 指數(shù)為0.807，AUC為0.807，內(nèi)部驗(yàn)證c 指數(shù)達(dá)到0.804，決策曲線的分析風(fēng)險(xiǎn)閾值為16%～75%，說明此模型可預(yù)測(cè)DKD風(fēng)險(xiǎn)。此外，Wang G 等[23]的研究選取糖尿病住院患者2163 例，基于諾謨圖建立4 種不同的篩選方程（全模型、基于實(shí)驗(yàn)室的模型1、基于實(shí)驗(yàn)室的模型2和簡化模型），4 種模型納入的因素有所差異，全模型納入10 個(gè)因素：飲酒狀況、高血壓、糖尿病持續(xù)時(shí)間、冠心病史、SBP、總膽固醇、空腹血漿C 肽、尿酸和糖尿病視網(wǎng)膜病變；模型1 納入7 個(gè)因素：性別、SBP、TC、飲酒、高血壓、冠心病和糖尿病持續(xù)時(shí)間；模型2 在模型1的基礎(chǔ)上加入HbA1c；簡化模型有6 個(gè)因素：性別、SBP、飲酒、高血壓、冠心病和糖尿病持續(xù)時(shí)間；4 種模型的c 指數(shù)分別為0.8450、0.8149、0.8171、0.8083，根據(jù)Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，分別為3.2756、7.749、10.023、12.294，結(jié)果表明模型1、模型2 模型均具有良好的預(yù)測(cè)性能和有效性，可用于中國DKD 病例的篩查。需要說明的是，這兩項(xiàng)研究雖然納入的樣本量大，但均未進(jìn)行外部驗(yàn)證，故其適用性需要進(jìn)一步考量。

3.2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的不同算法 機(jī)器學(xué)習(xí)是一門涉及到概率論、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多門學(xué)科的交叉學(xué)科。機(jī)器學(xué)習(xí)從當(dāng)前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的規(guī)律，并利用這些規(guī)律對(duì)未來作出預(yù)測(cè)，已在當(dāng)前各個(gè)領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法可有效地降低財(cái)力、物力，提高當(dāng)前醫(yī)療系統(tǒng)的運(yùn)作效率，緩解當(dāng)前人民群眾就醫(yī)難的問題[24]。喬高星[25]研究基于機(jī)器學(xué)習(xí)適用不同算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，納入2197 例T2DM 患者，將整體數(shù)據(jù)隨機(jī)分組，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的比例約為7∶3，在訓(xùn)練集中，采用單因素Logistic 回歸篩選糖尿病腎病的預(yù)測(cè)因素，建立Logistic 回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）、樸素貝葉斯分類器（NBC）和分類回歸樹（CART）糖尿病腎病診斷預(yù)測(cè)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CART 模型的準(zhǔn)確度和區(qū)分度最好，AUC 為0.7454，校準(zhǔn)度χ2為4.2899，對(duì)糖尿病腎病發(fā)病的絕對(duì)診斷預(yù)測(cè)與糖尿病腎病實(shí)際發(fā)生情況一致性較好。林鑫等[26]的研究選擇894 條T2DM 住院數(shù)據(jù)，利用單因素Logistic 回歸篩選出24 個(gè)有效檢查指標(biāo)作為特征，并基于隨機(jī)森林、BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)分別構(gòu)建模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨機(jī)森林預(yù)測(cè)模型的總體性能最優(yōu)。上述兩項(xiàng)研究比較了不同算法構(gòu)建模型的性能，得出的結(jié)論不同，故需要進(jìn)一步研究探討不同算法在糖尿病腎病預(yù)測(cè)方面的價(jià)值。在危險(xiǎn)因素篩選方面，這兩項(xiàng)研究均采用Logistic 回歸，對(duì)于危險(xiǎn)因素的篩選還有其他方法，如分類樹模型。兩者在研究因子間的交互作用和混雜因素方面均有應(yīng)用，Logistic 回歸分析作為應(yīng)用頻率較高的模型，其變量共線性較差，而分類樹模型因其因變量為分類變量，作為一種非參數(shù)回歸分析方法，能很好的解決變量間的共線性問題[27]。有研究者比較了兩種方法在篩選糖尿病危險(xiǎn)因素方面的性能，Lou J 等[28]分別采用Logistic 回歸和分類樹模型分析T2DM 患者腎病的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)兩種模型的結(jié)果相似。但廖志波等[29]的研究顯示，分類樹模型在預(yù)測(cè)糖尿病腎病進(jìn)展方面效果較好，能較好地分析因素間的交互作用。因此，Logistic 回歸和分類樹模型的差別可能是前者側(cè)重于糖尿病腎病危險(xiǎn)因素的分析，而后者側(cè)重糖尿病腎病進(jìn)展因素的研究。

3.3 Logistic 回歸模型 Logistic 回歸是流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)中最廣泛使用的二元結(jié)果建模方法，該模型是一個(gè)具有典型連接函數(shù)的廣義線性模型，通過使用解釋變量的值的線性函數(shù)來計(jì)算事件的概率。當(dāng)因變量為分類變量時(shí)，可使用此模型。此外，對(duì)解釋變量沒有限制被認(rèn)為是該模型的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)[30]。

有研究為篩選DKD的高危因素[31]，利用優(yōu)化后的Logistic 回歸模型構(gòu)建DN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，共納入7 項(xiàng)危險(xiǎn)因素：LDL-C、SBP、FPG、HbAc1、高血壓、糖尿病病程和吸煙，建立的模型為：0.44x1+0.06x2+0.34x3+0.36x4+0.53x5+0.18x6+0.66x7，并通過內(nèi)分泌科的糖尿病患者住院數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示該模型的AUC及95%CI分別為0.662、0.591～0.773，其結(jié)果更為可靠，但該模型中的有關(guān)系數(shù)是根據(jù)當(dāng)?shù)丶膊“l(fā)生率估算的，故而應(yīng)用于其他地區(qū)時(shí)應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。此外，也有基于臨床資料和超聲資料的模型。李楠等[32]研究結(jié)合三維超聲獲得的腎臟體積參數(shù)和臨床資料參數(shù)（收縮壓、尿蛋白、腎小球?yàn)V過率、血漿尿素氮、血肌酐、糖尿病病史、是否有DR、是否有血尿），使用Logistic 回歸建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示該模型的AUC 為0.9217，陽性預(yù)測(cè)值為0.8824，陰性預(yù)測(cè)值為0.8214，但因?yàn)榇四Ｐ托枰紤]腎臟超聲檢查的結(jié)果，故在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展存在一定程度的限制。

3.4 評(píng)分表 評(píng)分表[33]以結(jié)局作為因變量，篩選出的危險(xiǎn)因素作為自變量，根據(jù)回歸系數(shù)β 確定不同變量的積分值，以累計(jì)積分值的大小判斷個(gè)體患病的危險(xiǎn)性。各變量10 倍的回歸系數(shù)作為各變量記分的分值，即風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表中各變量的具體分值。

Jiang W 等[34]納入了41271 例T2DM 患者，篩選出包括年齡、BMI、吸煙、DR、HbA1c、收縮壓、HDL-c、TG 和UACR 在內(nèi)的9 個(gè)危險(xiǎn)因素，對(duì)所有危險(xiǎn)因素按權(quán)重進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)Sullivan LM 等[35]建議的方法開發(fā)出評(píng)分表，對(duì)所有風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分類，為每個(gè)類別分配權(quán)重，然后計(jì)算預(yù)測(cè)模型中所有風(fēng)險(xiǎn)因素的總得分，最后將該模型代入驗(yàn)證組，選擇16 分作為最佳截?cái)嘀?，結(jié)果顯示該模型的AUC 為0.762，靈敏度為0.847，特異度為0.667。該研究在回顧性隊(duì)列中進(jìn)行了外部驗(yàn)證，并且納入的危險(xiǎn)因素亦屬于常用檢查指標(biāo)，故可用于DKD的預(yù)測(cè)和診斷，適用性強(qiáng)，使用方便，非常適合基層醫(yī)生使用，值得推廣。

3.5 其他 除了上述的列線圖模型、Logistic 回歸模型及積分表等，疾病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器亦是一種模型展示形式。如Heikes KE 等[36]使用國內(nèi)健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查數(shù)據(jù)開發(fā)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器，可計(jì)算一個(gè)人患未確診的糖尿病或糖尿病前期的概率。Choi Y 等[37]開發(fā)的無癥狀糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器，可預(yù)測(cè)無癥狀T2DM 患者中阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的存在和主要不良心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。上述兩項(xiàng)研究開發(fā)出的疾病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器可預(yù)測(cè)糖尿病、糖尿病前期及糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚無針對(duì)DKD的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器，相信今后會(huì)有針對(duì)DKD的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器。

4 總結(jié)

目前，國內(nèi)外研究者已經(jīng)構(gòu)建出多種適用于DKD 患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可用于糖尿病患者的篩查、評(píng)估等，但大部分預(yù)測(cè)模型未進(jìn)行外部驗(yàn)證，且一些模型納入的危險(xiǎn)因素可能不適用于社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心等基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)。今后可對(duì)部分風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，進(jìn)一步評(píng)估模型的效能，也可研發(fā)出針對(duì)不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)的模型，優(yōu)化篩查措施，必要時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)，在降低醫(yī)療成本的同時(shí)也為患者、家庭和社會(huì)減輕負(fù)擔(dān)。