林琦 孔家瑾 陳偉

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，根據(jù)WHO2018年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第2位。在美國(guó)，前列腺癌的發(fā)病率居男性惡性腫瘤的首位，死亡率居男性惡性腫瘤的第2位[1]。前列腺癌發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，50歲以上發(fā)病率呈指數(shù)增加，70歲以上前列腺癌發(fā)病率已超過(guò)膀胱腫瘤,位居男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤第1位[2]。前列腺癌的發(fā)病率具有顯著的地域和種族差異，美國(guó)、北歐和西歐、澳大利亞和新西蘭等國(guó)家是高發(fā)地區(qū)，亞洲和北非等地區(qū)相對(duì)低發(fā)[1]。亞洲前列腺癌的發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)[3-4]。中國(guó)是前列腺癌發(fā)病率及死亡率較低的國(guó)家之一，隨著我國(guó)人均壽命的延長(zhǎng)，近年來(lái)其發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[5-6]。此外，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病呈現(xiàn)顯著的地域差別，長(zhǎng)三角、珠三角地區(qū)以及港、臺(tái)地區(qū)等大城市為前列腺癌高發(fā)區(qū)域，廣大農(nóng)村地區(qū)前列腺癌發(fā)病率較低，具有明顯的城鄉(xiāng)差異性[7-8]。2021年11月，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)制訂的2022年V2版《NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南》(以下簡(jiǎn)稱為《指南》)更新，與V1版《指南》相比，此次更新要點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：對(duì)前列腺癌初始危險(xiǎn)分層的修改，強(qiáng)調(diào)多參數(shù)磁共振和分子分析在前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)中的作用，強(qiáng)調(diào)PSMA-PET-CT或PSMA-PET-MR對(duì)于腫瘤分期的作用，對(duì)于mCRPC的精準(zhǔn)診斷和免疫治療的修改。

一、在臨床上局限性疾病的初始危險(xiǎn)分層和分期檢查上做出了一定修改

首先講V1版《指南》標(biāo)題里的“影像”改為“額外評(píng)估”，同時(shí)，在各個(gè)危險(xiǎn)分層里做出了一定的修改。

1.在極低危組分組因素里：V2版《指南》刪去了cT1c。

2.在低危組分組因素里：V2版《指南》將分期修改為cT1-cT2a。

3.在具備有利條件的中危分組里：V2版《指南》將額外評(píng)估里的“骨成像、盆腔±腹部成像”的相關(guān)內(nèi)容全部刪去，并在修改后僅推薦有意愿主動(dòng)檢測(cè)的病人完善：mpMRI±再次活檢±分子腫瘤分析。但是在V2版《指南》中較V1版《指南》的更新處仍然寫著“推薦有意愿主動(dòng)檢測(cè)的病人完善：再次活檢±m(xù)pMRI”。這顯然是V1版《指南》較之前版本的更新內(nèi)容。這或許是《指南》一年內(nèi)更新多版引起的疏忽。

4.在具備不利條件的中危分組里：V2版《指南》把額外評(píng)估的內(nèi)容與高危以及極高危分組相統(tǒng)一，均推薦完善骨和軟組織成像。

5.在高危和極高危分組因素里：V2版《指南》將“cT3a或其他因素”修正入高危分組，而“cT3b-cT4”修正入極高危分組。

6.V2版《指南》也同樣聚焦在近年來(lái)比較熱門的PSMA-PET-CT或PSMA-PET-MR上?！吨改稀吩谀_注里指出，由于PSMA-PET在靈敏性和特異性上比傳統(tǒng)影像學(xué)(CT、MR)更占優(yōu)勢(shì)[9-15]，PSMA-PET可以作為一線影像學(xué)診療工具，無(wú)需在PSMA-PET之前完善傳統(tǒng)影像。

二、在主動(dòng)檢測(cè)上做出了較大的改動(dòng)

更加注重多參數(shù)磁共振(mpMRI)、分子分析在局限性前列腺癌病人主動(dòng)監(jiān)測(cè)中的作用。

1.對(duì)于選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)的極低危病人，新老指南有不同的推薦。由于Kornberg等[16]的研究證實(shí)了在多參數(shù)磁共振(mpMRI)上出現(xiàn)為PI-RADS 4-5分的結(jié)節(jié)會(huì)增加組織病理學(xué)進(jìn)展的可能性。所以V2版《指南》更加推薦此前未完善mpMRI的病人采用mpMRI±再次活檢的方式以進(jìn)一步確診，并且要求在首次活檢1～2年內(nèi)再次接受確定性的活檢。而在V1版《指南》中則更推崇再次活檢±m(xù)pMRI的方式。

2.對(duì)于選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)的低危病人，V2版《指南》推薦在mpMRI±再次活檢的模式上±分子腫瘤分析。并新增腳注：專家小組認(rèn)識(shí)到，在低危人群中存在異質(zhì)性。一些因素可能會(huì)導(dǎo)致重新分類的腫瘤評(píng)分升高，包括高PSA密度、大于等于3針以上的陽(yáng)性結(jié)果、高基因組風(fēng)險(xiǎn)(基于組織的分子腫瘤分析)，和(或)已知的BRCA2胚系突變。在其中一些病例中，基于與病人共同的決策，可能更傾向于采用根治性前列腺切除術(shù)或前列腺放射治療的前期治療。

3.對(duì)于選擇主動(dòng)檢測(cè)的具備有利因素的中危病人，V2版《指南》同樣推薦在mpMRI±再次活檢的模式上±分子腫瘤分析。并新增腳注：對(duì)與Gleason 4占比低、低腫瘤體積、低PSA密度和(或)低基因組風(fēng)險(xiǎn)(基于組織的分子腫瘤分析)的有利中危病人，應(yīng)尤其考慮主動(dòng)監(jiān)測(cè)。值得關(guān)注的是，雖然對(duì)低危及具有有利因素的中危病人均推薦分子腫瘤分析。有研究表明，分子腫瘤分析不能獨(dú)立預(yù)測(cè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)隊(duì)列病人的病理分級(jí)升階[17]。

三、極高危及區(qū)域危險(xiǎn)組診療的更新

V2版《指南》在較V1版《指南》更新內(nèi)容對(duì)比處寫明“在極高危病人的初始治療里新增推薦：EBRT+ADT(2年)+阿比特龍(僅適用于極高風(fēng)險(xiǎn))”，“區(qū)域和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)組”標(biāo)題刪除，改為區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)組(任意T、N1、M0)。同時(shí)在區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)組的治療里新增：RP+PLND配合輔助治療。然而如果再次翻閱V1版《指南》，這些更新早在V1版《指南》中已然完成。這同樣是《指南》更新后并未將“更新對(duì)比”這塊內(nèi)容也做出相應(yīng)的更新所致。故此，在翻閱指南時(shí)，我們更加推薦直接閱讀指南，對(duì)《指南》所記敘的“指南更新”可抱有一定的質(zhì)疑態(tài)度。

四、mCPSC方面無(wú)較大更新

五、mCRPC方面

本次《指南》在mCRPC上的更新將重點(diǎn)放在了精準(zhǔn)診斷和免疫治療上。這兩者具有內(nèi)在聯(lián)系。

老版《指南》已經(jīng)指出所有進(jìn)展至mCRPC的病人都應(yīng)該完善對(duì)轉(zhuǎn)移部位的活檢，以進(jìn)一步明確組織學(xué)類型的成分是否發(fā)生改變，尤其是明確是否存在小細(xì)胞/神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌。此外，老版《指南》建議所有mCRPC病人均需完善微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI/dMMR)的檢測(cè)以及同源重組基因突變(HRRm)的檢測(cè)。在此基礎(chǔ)上，新版《指南》新增建議所有病人完善腫瘤突變負(fù)荷(TMB)的檢測(cè)。

眾所周知，如存在小細(xì)胞/神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌，需參考肺小細(xì)胞癌的診療方式。新版《指南》同時(shí)在mCRPC的小細(xì)胞/神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌組一線治療中新增了卡巴他賽+卡鉑聯(lián)合治療。

在前列腺癌免疫治療方面，帕博利珠單抗一直是先行者。KEYNOTE-199是一項(xiàng)多隊(duì)列、開(kāi)放標(biāo)簽Ⅱ期研究，研究對(duì)象為258例mCRPC病人，既往曾接受多西他賽和至少一種新型內(nèi)分泌治療，意在評(píng)估無(wú)論MSI狀態(tài)的病人的帕博利珠單抗的有效性[18]。雖然從結(jié)果來(lái)看，隊(duì)列1～3為帕博利珠單抗單藥治療組，帕博利珠單抗的ORR并不盡如人意，但是也同樣驚奇地發(fā)現(xiàn)起效病人的維持時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)驚人的21.8個(gè)月。KEYNOTE-199研究的隊(duì)列4和隊(duì)列5針對(duì)既往接受恩扎盧胺治療失敗、并且未接受過(guò)多西他賽化療的病人。隊(duì)列4為具有可測(cè)量病灶病人，隊(duì)列5為單純骨轉(zhuǎn)移病人，均接受帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺治療。結(jié)果顯示，隊(duì)列4的ORR為12%，隊(duì)列4和5的PSA緩解率分別為16%和9%，中位rPFS為4.2個(gè)月和4.4個(gè)月，中位OS分別為17.6個(gè)月和20.8個(gè)月。與此同時(shí)，KEYNOTE-365探究了帕博利珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑/多西他賽/恩扎盧胺/阿比特龍?jiān)趍CRPC后線治療中的有效性[19]。同樣的在隊(duì)列C，即帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺組取得了不錯(cuò)的結(jié)果[20]，整體病人的PSA緩解率為21.8%；在可測(cè)量病灶中，ORR為12%，DCR為32.0%；非可測(cè)量病灶的DCR為36.4%。整組病人的rPFS為6.1個(gè)月，OS為20.4個(gè)月。另外在KEYNOTE-199的隊(duì)列4、5中，探究了TMB的作用，結(jié)果顯示TMB與DCR呈顯著相關(guān)(P=0.03)，且與PSA應(yīng)答呈正相關(guān)(P=0.08)。故新版《指南》新增，對(duì)于既往通過(guò)多西他賽和(或)新型內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的mCRPC病人，如存在MSI-H或dMMR或TMB≥10 kmut/Mb，推薦使用帕博利珠單抗作為后續(xù)全身治療方案。雖然《指南》在討論中并未提及為何將TMB≥10 mut/Mb新增入篩選標(biāo)準(zhǔn)，或許KEYNOTE-199的隊(duì)列4、5的研究結(jié)果是其中的緣由之一。

隨著對(duì)前列腺癌免疫治療的不斷探索，KEYNOTE-991甚至已經(jīng)開(kāi)始探究帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺在mHSPC病人中的作用，既往前列腺癌作為“冷”腫瘤的認(rèn)知可能會(huì)有所改善。

六、總結(jié)

綜上所述，2022年V2版《NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南》在原V1版《指南》的基礎(chǔ)上對(duì)臨床上局限性疾病的初始危險(xiǎn)分層做出了一定修改，更加注重mpMRI和分子分析用于局限性前列腺癌病人的主動(dòng)檢測(cè)，更加強(qiáng)調(diào)PSMA-PET在分期檢查上可以作為一線影像學(xué)診療工具，對(duì)mCRPC的精準(zhǔn)診斷和免疫治療方面進(jìn)行調(diào)整與補(bǔ)充，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上更為精準(zhǔn)、個(gè)體化的治療方案。但是也需同時(shí)看到它存在“更新比較”相對(duì)滯后、部分更新未列舉證據(jù)等缺陷，閱讀時(shí)需去蕪存菁。