施旭聰 翁建彬 李建華

國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，國(guó)家兒童區(qū)域醫(yī)療中心，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院心臟外科，杭州 310052

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是常見(jiàn)的先天性心臟病之一，早產(chǎn)兒發(fā)病率明顯高于足月兒。 Clyman等［1］報(bào)道在出生后第4 天的新生兒中，胎齡30 ～37 周的早產(chǎn)兒PDA 發(fā)病率約10%，胎齡25 ～28 周的早產(chǎn)兒PDA 發(fā)病率約80%，而胎齡24 周的早產(chǎn)兒PDA 發(fā)病率高達(dá)90%；至出生后第7 天，上述不同胎齡早產(chǎn)兒PDA 的發(fā)病率依次下降為2%、65%、87%。 由此可見(jiàn)，在出生胎齡＜28 周的超早產(chǎn)兒（extremely preterm infant，EPI）中，PDA 的發(fā)病率非常高，也是需要手術(shù)干預(yù)的主要人群。

PDA 引起的左向右分流（主動(dòng)脈分流到肺動(dòng)脈）可導(dǎo)致肺循環(huán)、左心房、左心室血流量增加以及體循環(huán)血流量不足［2-3］。 早產(chǎn)兒肺循環(huán)毛細(xì)血管通透性高，心力儲(chǔ)備低，重要臟器對(duì)低灌注敏感，動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開(kāi)放，容易導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良、肺出血、充血性心力衰竭、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒骨發(fā)育不良、腎功能不全等并發(fā)癥［2］。 有研究發(fā)現(xiàn)PDA 患兒持續(xù)左向右分流會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡率的增加［4］。

1938 年Gross 成功開(kāi)展了首例動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)，這是目前臨床上針對(duì)藥物治療無(wú)效早產(chǎn)兒PDA 的主要治療方式。迄今為止，國(guó)際上對(duì)于早產(chǎn)兒PDA 的最佳管理策略及最佳干預(yù)時(shí)機(jī)仍未有定論，對(duì)于PDA 手術(shù)干預(yù)的利弊也存有爭(zhēng)議。 本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，從早產(chǎn)兒PDA 手術(shù)干預(yù)指征及手術(shù)療效出發(fā)，對(duì)早產(chǎn)兒PDA 的手術(shù)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、血流動(dòng)力學(xué)異常的PDA

國(guó)際上將血流動(dòng)力學(xué)改變顯著，出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥的PDA 稱(chēng)為血流動(dòng)力學(xué)異常的PDA（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA），但關(guān)于hsPDA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)至今尚未達(dá)成共識(shí)。 臨床上一直沿用臨床參數(shù)定義癥狀性PDA，并分級(jí)如下： ①輕度：氧合困難（氧合指數(shù)＜6）；偶爾（ ＜6 次）出現(xiàn)氧飽和度降低、心動(dòng)過(guò)緩或呼吸暫停；需要呼吸支持（無(wú)創(chuàng)正壓通氣）或機(jī)械通氣［平均氣道壓＜8 cmH2O（1 cmH2O ＝0.098 kPa）］；喂養(yǎng)不耐受（＞20%胃潴留）；存在肺血管增多的放射學(xué)證據(jù)。 ②中度：氧合困難（氧合指數(shù)7 ～14）；頻繁（每小時(shí)）發(fā)作的氧飽和度降低、心動(dòng)過(guò)緩或呼吸暫停；機(jī)械通氣要求增加（平均氣道壓9 ～12 cmH2O）；由于明顯的腹脹或嘔吐而不能進(jìn)食；少尿伴血漿肌酐輕度升高；全身性低血壓（低平均血壓或舒張壓），需要強(qiáng)心藥治療；有心臟肥大或肺水腫的放射學(xué)證據(jù)；輕度代謝性酸中毒［pH 7.1 ～7.25 和（或）堿缺乏-7 ～-12］。 ③重度：氧合困難（氧合指數(shù)＞15）；機(jī)械通氣要求高（平均氣道壓＞12 cmH2O）或需要高頻振蕩模式；深部或復(fù)發(fā)性肺出血；“壞死性小腸結(jié)腸炎樣”腹脹伴壓痛或紅斑；急性腎衰竭；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需要超過(guò)一種強(qiáng)心藥治療；中-重度代謝性酸中毒［pH ＜7.1 和（或）堿缺乏＞-12］［5］。

隨著超聲心動(dòng)圖在臨床應(yīng)用中的發(fā)展，各種客觀測(cè)量值已被廣泛用于評(píng)估PDA 導(dǎo)致的血液動(dòng)力學(xué)改變。 McNamara PJ 等歸納超聲指標(biāo)并分級(jí)為： ①中型hsPDA：導(dǎo)管直徑1.5 ～3.0 mm；非限制性脈沖式導(dǎo)管血流（Vmax＜2.0 m／s）；輕-中度左心容量負(fù)荷（如左房／主動(dòng)脈比例為1.5 ～2）；輕-中度左心壓力負(fù)荷（如“左心室舒張?jiān)缙诳焖俪溆某溆澹笮氖沂鎻埻砥诳焖俪溆某溆濉钡谋戎担?.0 或等容舒張時(shí)間50 ～60）；腸系膜上動(dòng)脈／中腦動(dòng)脈／腎動(dòng)脈的舒張期血流減少或缺失。 ②大型hsPDA：導(dǎo)管直徑＞3.0 mm；非限制性脈沖式導(dǎo)管血流；重度左心容量負(fù)荷（如左房／主動(dòng)脈比例＞2，二尖瓣反流流速＞2 m／s）；重度左心壓力負(fù)荷（如左心室舒張?jiān)缙诳焖俪溆某溆澹笮氖沂鎻埻砥诳焖俪溆某溆宓谋戎当戎担?.5 或等容舒張時(shí)間＞60）；腸系膜上動(dòng)脈／中腦動(dòng)脈／腎動(dòng)脈的舒張期血流逆流［5］。

超聲心動(dòng)圖還可作為PDA 是否發(fā)展為hsPDA 的預(yù)測(cè)手段，有研究發(fā)現(xiàn)，出生后第一個(gè)12 h 的動(dòng)脈導(dǎo)管長(zhǎng)度＜5.2 mm可以預(yù)測(cè)出生后72 h 的hsPDA［6］。 由于早產(chǎn)兒出生后早期PDA 呈動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)行連續(xù)超聲心動(dòng)圖評(píng)估而非僅依賴(lài)于一個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量，對(duì)于指導(dǎo)早產(chǎn)兒PDA 的后續(xù)治療非常重要。

二、關(guān)于PDA 手術(shù)干預(yù)的指征

對(duì)于早產(chǎn)兒PDA 的手術(shù)治療目前國(guó)際上仍存在較大爭(zhēng)議［1，7-8］。 多數(shù)專(zhuān)家不主張預(yù)防性結(jié)扎，建議采取一個(gè)或多個(gè)療程的非甾體抗炎藥和（或）對(duì)乙酰氨基酚治療作為一線(xiàn)藥物治療，以下情況可考慮手術(shù)結(jié)扎： ①持續(xù)存在hsPDA 的患兒； ②存在藥物治療禁忌，如壞死性小腸結(jié)腸炎、急性腎功能衰竭； ③患兒心肺功能不穩(wěn)定需要緊急手術(shù)。 如果藥物治療被認(rèn)定為失?。ǘx為盡管進(jìn)行了2 個(gè)療程的藥物治療，但仍存在中度至重度的癥狀性PDA），可考慮行動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)［9-14］。

目前的趨勢(shì)是減少對(duì)早產(chǎn)兒PDA 的積極治療。 Cassady等［15］對(duì)體重＜1 000 g 且需要吸氧治療的早產(chǎn)兒進(jìn)行PDA預(yù)防性結(jié)扎（出生72 h 內(nèi)），與后期干預(yù)或不干預(yù)的早產(chǎn)兒PDA 進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PDA 預(yù)防性結(jié)扎后壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率下降。 Clyman 等［16］重新檢查了Cassady 的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PDA 預(yù)防性結(jié)扎后支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率會(huì)增加。 Mosalli 等［17］總結(jié)了以往隨機(jī)試驗(yàn)研究結(jié)果，提出對(duì)早產(chǎn)兒PDA 行預(yù)防性結(jié)扎并不能降低早產(chǎn)兒的死亡率或支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率。 Rolland 等［18］每周用超聲心動(dòng)圖檢查早產(chǎn)兒PDA 的閉合情況，在不使用藥物或手術(shù)干預(yù)的情況下，73%的早產(chǎn)兒PDA 在出院前已自然閉合。 最近美國(guó)一組出生胎齡23 ～30 周的早產(chǎn)兒PDA 結(jié)扎率從2006 年的8.4%下降到2015 年的2.9%，手術(shù)年齡也從2006 年的8 日齡增加至2015 年的22 日齡［19］。 基于以上臨床試驗(yàn)證據(jù)及高自然閉合率，預(yù)防性結(jié)扎術(shù)已不適用于早產(chǎn)兒PDA 的管理。

Cotton 等［20］招募25 例伴有癥狀性PDA 的極低出生體重兒（平均胎齡28 周），隨機(jī)分為外科手術(shù)結(jié)扎組或繼續(xù)藥物治療組，手術(shù)結(jié)扎組的患兒成功拔管的時(shí)間明顯早于繼續(xù)藥物治療組。 Levitsky 等［21］抽取31 例伴有癥狀性PDA 和呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒（平均胎齡31 周），隨機(jī)分為手術(shù)結(jié)扎組和藥物治療組，兩組治療結(jié)局相似，但是藥物治療組中有近50% 的患兒進(jìn)行了挽救性動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)。 Weisz等［22］指出，對(duì)于持續(xù)存在hsPDA 的患兒進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎可降低早產(chǎn)兒死亡率，且不會(huì)增加慢性肺病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生率。 Krishnappa 等［23］報(bào)道動(dòng)脈導(dǎo)管直徑＞2.5 mm 和左心室擴(kuò)張（Z 值＞2）是動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)后早期成功脫離機(jī)械通氣的預(yù)測(cè)因子。 由此可見(jiàn)，多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)于持續(xù)存在的hsPDA 主張手術(shù)干預(yù)的治療策略。

Wickremasinghe 等［24］將PDA 治療的傳統(tǒng)模式（吲哚美辛治療失敗后立即進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎，無(wú)論P(yáng)DA 是否具有血流動(dòng)力學(xué)異常）與“選擇性結(jié)扎”的模式（吲哚美辛治療失敗后，當(dāng)患兒出現(xiàn)以下情況，如數(shù)天內(nèi)呼吸機(jī)參數(shù)要求升高、需使用正性肌力藥物，少尿／腎衰竭，喂養(yǎng)不耐受／體重不增長(zhǎng)，則進(jìn)行手術(shù)結(jié)扎）對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組死亡率、支氣管肺發(fā)育不良和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率相似，但“選擇性結(jié)扎”組患兒壞死性小腸結(jié)腸炎和神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)病率降低。 近期Wang等［25］對(duì)10 年間接受動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)的新生兒進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)年齡超過(guò)28 d 與中重度支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率增加有關(guān)。 應(yīng)選擇早期或晚期手術(shù)干預(yù)目前尚無(wú)定論，尋找早產(chǎn)兒PDA 的最佳手術(shù)干預(yù)時(shí)間點(diǎn)是當(dāng)今研究的重點(diǎn)，目前也有大型隨機(jī)試驗(yàn)研究正在進(jìn)行中［26］。

三、動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)的新進(jìn)展

有多項(xiàng)大規(guī)模回顧性隊(duì)列研究指出，與單純的藥物治療相比，行動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)的患兒發(fā)生新生兒不良結(jié)局及神經(jīng)發(fā)育障礙的幾率較高［1，16，27］。 Weisz 等［28］對(duì)754 例伴有PDA的超早產(chǎn)兒進(jìn)行隊(duì)列研究，用多變量Logistic 回歸分析校正產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和出生后的影響因素（包括機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度、壞死性小腸結(jié)腸炎和敗血癥等疾病的發(fā)病率）后，再比較藥物治療組與結(jié)扎手術(shù)組的結(jié)局。 當(dāng)僅校正產(chǎn)前和圍產(chǎn)期的影響因素（如胎齡、性別、多胎等）時(shí)，動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)與支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)病率增加有關(guān)，這與既往研究結(jié)果相似，但經(jīng)進(jìn)一步校正出生后影響因素（如敗血癥、嚴(yán)重腦室內(nèi)出血、正性肌力藥的使用、平均氣道壓力、有創(chuàng)通氣時(shí)間、吲哚美辛的總劑量等）后，結(jié)扎術(shù)與任何新生兒不良結(jié)果均無(wú)關(guān)。 這說(shuō)明先前報(bào)道的動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)與新生兒不良結(jié)局及神經(jīng)發(fā)育障礙之間的關(guān)聯(lián)，可能是由于隊(duì)列研究方案設(shè)計(jì)問(wèn)題所造成的混淆，而不是動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)真正有害的因果效應(yīng)。 該研究表明，對(duì)于早產(chǎn)兒PDA，臨床醫(yī)生不必因?yàn)閾?dān)心新生兒不良結(jié)局及神經(jīng)發(fā)育障礙而延遲或規(guī)避行結(jié)扎手術(shù)的治療策略。

早產(chǎn)兒PDA 的手術(shù)方式包括傳統(tǒng)經(jīng)左胸后外側(cè)肋間動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)、經(jīng)左前胸第二肋間小切口動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)以及近年來(lái)推崇的床旁動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)。 國(guó)內(nèi)外有較多不同術(shù)式的臨床研究報(bào)道［30］。 傳統(tǒng)的后外側(cè)開(kāi)胸手術(shù)方式可能會(huì)導(dǎo)致肺損傷和潛在的脊柱和胸壁畸形，手術(shù)操作過(guò)程中要注意肺組織和肋骨的保護(hù)。 近年來(lái)開(kāi)展的左前胸小切口手術(shù)方式，切口更靠近PDA，只有左肺尖被輕輕牽開(kāi)，損傷較小［31］。 采用巡回手術(shù)小組模式在不同新生兒重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行床旁動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)安全有效，是目前國(guó)內(nèi)外推崇的醫(yī)療模式［32］。 床旁動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)包括避免低體溫，延續(xù)術(shù)前高頻通氣的條件，降低氣管導(dǎo)管移位和意外拔管的風(fēng)險(xiǎn)。 Lee 等［33］指出，與手術(shù)室相比，監(jiān)護(hù)室床旁施行動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)不會(huì)增加手術(shù)部位的感染率和術(shù)后死亡率。

四、新興的經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)

由于缺乏合適的裝置設(shè)備，經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)在新生兒中的應(yīng)用受到限制，特別是低體重低胎齡的早產(chǎn)兒。 隨著技術(shù)的進(jìn)步，目前國(guó)內(nèi)外一些醫(yī)療中心已陸續(xù)發(fā)表了一些成功的案例［34-35］。 經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是避免了開(kāi)放性動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)的相關(guān)并發(fā)癥，缺點(diǎn)是全身肝素化引起凝血功能障礙、動(dòng)脈血栓形成、X 射線(xiàn)和造影劑存在風(fēng)險(xiǎn)、封堵器栓塞或伸入左肺動(dòng)脈引起狹窄或閉塞，以及由于右心室壁穿孔而導(dǎo)致的嚴(yán)重心包壓塞等［36-37］。 近期Wei 等［38］對(duì)401 例極低出生體重兒分別行導(dǎo)管和外科干預(yù)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管封堵組顯示出干預(yù)后呼吸軌跡早期改善的趨勢(shì)，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 總體而言，經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)治療早產(chǎn)兒PDA 是一種可行的替代方法，但需要為早產(chǎn)兒低體重兒設(shè)計(jì)生產(chǎn)更合適的微型封堵器及相應(yīng)的輸送裝置，并且需要與動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)進(jìn)行大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)比來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、小結(jié)與展望

關(guān)于早產(chǎn)兒PDA 的管理仍然是新生兒醫(yī)學(xué)中激烈爭(zhēng)論的話(huà)題，80%的心臟病專(zhuān)家認(rèn)為，關(guān)閉PDA 對(duì)早產(chǎn)兒臨床結(jié)果有積極影響，但只有54%的新生兒專(zhuān)家同意這一觀點(diǎn)［39］。目前仍未能對(duì)hsPDA 的定義及其最佳治療時(shí)機(jī)達(dá)成共識(shí)。隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，外科動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)的應(yīng)用范疇似乎在縮小，近年來(lái)幾乎主要是在EPI 人群內(nèi)考慮的治療方式。 絕大多數(shù)研究報(bào)道不推薦預(yù)防性結(jié)扎，對(duì)于持續(xù)存在的hsPDA 主張手術(shù)結(jié)扎，最佳的手術(shù)干預(yù)時(shí)間點(diǎn)是當(dāng)今研究的重點(diǎn)。 在早產(chǎn)兒中應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)來(lái)治療PDA 是令人振奮的，但其仍處于起步階段，需要與外科手術(shù)進(jìn)行大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)對(duì)比驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 文獻(xiàn)檢索為施旭聰、翁建彬，論文撰寫(xiě)為施旭聰、翁建彬，論文討論分析為施旭聰、李建華