馮媛,陳艷玲,劉倫志

(1.恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院,恩施 445000;2.湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院,恩施 445000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是 2型糖尿病患者常見并發(fā)癥之一,其發(fā)生發(fā)展與患者病程長短及血糖、血壓、血脂的控制水平關(guān)系密切,是引起糖尿病患者視力下降甚至失明的主要原因[1]。有研究[2]顯示,糖尿病早期,減緩 DR的發(fā)生,有利于提高糖尿病患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。嚴(yán)格控制血糖、血壓是控制患者病情進(jìn)展的基礎(chǔ),激光手術(shù)、口服羥苯磺酸鈣片等是臨床常用基本治療方法,盡管其可緩解臨床癥狀,但仍存在一定的局限性;此外,手術(shù)治療后患者視力恢復(fù)也不理想。已有研究證實(shí),中醫(yī)藥不僅可以改善DR患者臨床癥狀,還能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DR的發(fā)生與患者氣陰兩虛、目絡(luò)濕瘀互結(jié)密切相關(guān),因此治療當(dāng)以“益氣養(yǎng)陰、祛瘀通絡(luò)”為主。夜視復(fù)明湯為恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院自擬經(jīng)驗(yàn)方,具有活血化瘀、健脾益氣、補(bǔ)腎填精的功效。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展,針刺治療 DR的優(yōu)勢日益凸顯,得到眾多臨床醫(yī)師認(rèn)可[4]?；诖?本次研究采用前瞻性研究,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用夜視復(fù)明湯及針刺治療DR患者,具體報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

將2018年6月至2020年6月于恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院就診的123例(123眼)氣陰兩虛型DR患者(單純型) 采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為中藥組、針刺組及聯(lián)合組,每組41例(41眼)。本次研究的樣本量參考《生物醫(yī)學(xué)研究的統(tǒng)計方法》[5]中樣本量的計算公式確定。設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05,β＝0.13,Zα/2＝1.96,Zβ＝1.28。查閱文獻(xiàn),設(shè)定中藥組p1＝0.8,針刺組p2＝0.5,p＝(p1＋p2)/2＝0.65,c為樣本含量的比值,c＝1。計算可得每組38例。為了減少誤差,樣本量再擴(kuò)大10%,每組41例。中藥組中男23例(23眼),女18例(18眼);年齡 43～68歲,平均(52±6)歲;病程 2～5年,平均(3.2±1.3)年;視網(wǎng)膜病變分期Ⅰ期18例,Ⅱ期13例,Ⅲ期10例;疾病類型小出血點(diǎn)15例,黃斑水腫 12例,出血斑 14例。針刺組中男 25例(25眼),女 16例(16眼);年齡 45～70歲,平均(54±6)歲;病程3～6年,平均(4.1±1.2)年;視網(wǎng)膜病變分期Ⅰ期19例,Ⅱ期14例,Ⅲ期8例;疾病類型小出血點(diǎn)17例,黃斑水腫 12例,出血斑 12例。聯(lián)合組中男24例(24眼),女17例(17眼);年齡45～69歲,平均(53±6)歲;病程3～6年,平均(4.3±1.1)年;視網(wǎng)膜病變分期Ⅰ期18例,Ⅱ期13例,Ⅲ期10例;疾病類型小出血點(diǎn)16例,黃斑水腫12例,出血斑13例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

①符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),餐前血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L,符合其中任意一項(xiàng)即可確診。②DR診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]為經(jīng)眼底熒光素血管造影檢查可見微血管瘤、出血、硬性滲出、棉絮斑等癥狀。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[8]中關(guān)于DR氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥為視物昏花,目睛干澀,面色晦暗,神疲乏力,氣短懶言;次癥為口干咽燥,大便干結(jié),舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn),脈沉細(xì)無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且為單眼病變;②DR分期[9]為Ⅰ～Ⅲ期;③年齡 40～65歲;④治療依從性好,能完全遵醫(yī)囑完成治療,且對本研究知情并簽字同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重心腦血管疾病或肝腎功能不全者;②合并視網(wǎng)膜脫落、青光眼、白內(nèi)障等其他眼部疾病者;③對本次研究使用藥物過敏者。

1.5 中止標(biāo)準(zhǔn)

①治療過程中血糖、血壓控制效果不理想者;②治療中患者視力持續(xù)下降、眼底出血,或合并其他重大疾病者;③治療過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)者;④研究過程中患者主動要求使用其他手段治療者。

2 治療方法

患者均根據(jù)糖尿病飲食指導(dǎo)原則給予科學(xué)飲食指導(dǎo),給予常規(guī)西藥治療,鹽酸二甲雙胍緩釋片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,規(guī)格 0.5 g,國藥準(zhǔn)字H20031104)每次0.5 g,餐后口服,每日3次;阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,規(guī)格 50 mg,國藥準(zhǔn)字H19990205),每次50 g,餐中嚼服,每日3次;羥苯磺酸鈣片(南京長澳制藥有限公司,規(guī)格 0.5 g/片,國藥準(zhǔn)字H20030087),每次0.5 g,口服。每日1次,共治療4周,并隨訪1年。其中鹽酸二甲雙胍緩釋片與阿卡波糖片用量需視患者血糖水平進(jìn)行調(diào)整,必要時給予胰島素控制。

2.1 中藥組

在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予夜視復(fù)明湯治療。處方為黃芪15 g,生地12 g,枸杞15 g,葛根12 g,天花粉9 g,山藥 15 g,川芎12 g,丹參 12 g,水蛭 5 g,杭菊6 g,三七粉3 g(沖服),甘草6 g。上藥加清水煎煮取汁300 mL,每日1劑,分早晚兩次溫服。共治療4周,并隨訪1年。

2.2 針刺組

在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予針刺治療。主穴取睛明、攢竹、承泣、絲竹空和瞳子髎。配穴取合谷、太沖、血海和足三里。常規(guī)消毒上述穴位處皮膚,使用長度適中的一次性無菌毫針進(jìn)行針刺,待行針得氣后即止,眼周穴位得氣后不行針,合谷、太沖、血海和足三里每隔10 min行針1次,共留針30 min,每日1次,連續(xù)治療5 d休息2 d。共治療4周,并隨訪1年。

2.3 聯(lián)合組

在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予夜視復(fù)明湯及針刺治療。具體同中藥組與針刺組。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

①于治療前后采用眼底熒光血管造影檢測3組患者視網(wǎng)膜循環(huán)時間、黃斑水腫程度及微血管病變程度;②于治療前后分別采集 3組患者晨起空腹血樣,經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測患者血清鈣鎂離子、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1)和結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)水平;③于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測3組患者視網(wǎng)膜眼底動脈血流動力學(xué)[收縮期最大流速(peak systolic velocity, PSV)和舒張末期流速(end-diastolic velocity, EDV)]水平;④觀察治療后隨訪 1年期間兩組病情進(jìn)展率,治療后患者病變分期較治療前增加即為病情進(jìn)展,病情進(jìn)展率＝(病情進(jìn)展例數(shù)/總例數(shù))×100%。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]中DR癥狀分級量化表對患者視物昏花、目睛干澀、倦怠乏力、氣短懶言、口干咽燥等進(jìn)行評估,按照癥狀嚴(yán)重程度從輕到重分別評分2～6分,中醫(yī)證候積分等于各癥狀評分之和。中醫(yī)證候積分減少采用尼莫地平法計算,具體為[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。

顯效:視物昏花、目睛干澀、倦怠乏力、氣短懶言、口干咽燥等癥狀明顯改善,中醫(yī)證候積分減少≥70%。

有效:臨床癥狀好轉(zhuǎn),中醫(yī)證候積分減少≥30%且＜70%。

無效:臨床癥狀無明顯改善甚至加重,中醫(yī)證候積分減少＜30%。

總有效率＝顯效率＋有效率。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn);等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 3組治療前后眼底檢查情況比較

3組治療后視網(wǎng)膜循環(huán)時間較治療前減少,黃斑水腫程度及微血管病變程度較治療前降低,聯(lián)合組優(yōu)于中藥組及針刺組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 3組治療前后眼底檢查情況比較 (±s)

表1 3組治療前后眼底檢查情況比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與聯(lián)合組比較2)P＜0.05。

組別 患眼數(shù) 時間 視網(wǎng)膜循環(huán)時間(s) 黃斑水腫程度(分) 微血管病變程度(分)中藥組 41 治療前 15.23±3.59 0.86±0.28 3.49±0.93治療后 13.02±1.301)2) 0.71±0.211)2) 2.61±0.521)2)針刺組 41 治療前 15.18±3.43 0.88±0.26 3.47±0.92治療后 13.64±1.271)2) 0.72±0.191)2) 2.65±0.481)2)聯(lián)合組 41 治療前 15.32±3.15 0.89±0.31 3.51±1.08治療后 11.28±1.261) 0.62±0.161) 2.15±0.341)

3.4.2 3組治療前后血清鈣鎂離子、sICAM-1和CTGF水平比較

3組治療后血清sICAM-1和CTGF水平均低于治療前,血清鈣鎂離子均高于治療前,且聯(lián)合組優(yōu)于中藥組及針刺組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 3組治療前后血清鈣鎂離子、sICAM-1和CTGF水平比較 (±s)

表2 3組治療前后血清鈣鎂離子、sICAM-1和CTGF水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與聯(lián)合組比較2)P＜0.05。

組別 患眼數(shù) 時間 鈣離子(mmol/L) 鎂離子(mmol/L) sICAM-1(μg/L) CTGF(μg/L)中藥組 41 治療前 2.35±0.91 0.25±0.02 363.89±31.12 2.38±0.21治療后 3.51±0.451)2) 0.39±0.061)2) 290.92±26.411)2) 1.67±0.331)2)針刺組 41 治療前 2.29±1.10 0.23±0.09 359.91±29.20 2.35±0.25治療后 3.48±0.421)2) 0.40±0.051)2) 293.45±25.361)2) 1.65±0.311)2)聯(lián)合組 41 治療前 2.33±0.89 0.24±0.03 361.42±30.55 2.39±0.22治療后 3.72±0.341) 0.45±0.051) 282.33±23.141) 1.51±0.291)

3.4.3 3組患者眼底血流動力學(xué)比較

3組治療后眼底動脈血流動力學(xué)PSV和EDV水平均高于治療前,且聯(lián)合組高于中藥組及針刺組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 3組眼底血流動力學(xué)比較 (±s, cm/s)

表3 3組眼底血流動力學(xué)比較 (±s, cm/s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與聯(lián)合組比較2)P＜0.05。

組別 患眼數(shù) 時間中藥組 41 治療前治療后針刺組 41 治療前治療后聯(lián)合組 41 治療前治療后PSV EDV 23.53±3.39 5.56±0.62 26.82±3.591)2) 6.56±0.611)2)23.63±2.94 5.67±0.58 26.31±3.571)2) 6.65±0.631)2)23.54±3.27 5.61±0.59 29.45±3.511) 6.97±0.611)

3.4.4 3組臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率明顯高于中藥組及針刺組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 3組臨床療效比較 [例(%)]

3.5 3組患者病情進(jìn)展率比較

隨訪 1年后,聯(lián)合組患者病情進(jìn)展率為 4.9%(2/41),針刺組為 22.0%(9/41),中藥組為 19.5%(8/41),聯(lián)合組患者病情進(jìn)展率明顯低于中藥組及針刺組(P＜0.05)。

4 討論

糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)下,極易引起視網(wǎng)膜等微血管病變,增加致殘率[11]。DR可分為單純型及增生型,前者通過臨床有效的治療能延緩病情進(jìn)展,提高患者遠(yuǎn)期生活水平[12]。

DR在中醫(yī)學(xué)上被歸入“視瞻昏渺”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其與肝、脾、腎關(guān)系密切,郁怒傷肝,肝氣不舒,久郁化火,灼傷津液,導(dǎo)致水谷精微不能上榮于目,以致視力下降甚至失明;飲食失節(jié),損傷脾胃,燥熱煉津,脾氣不足,運(yùn)化無力,導(dǎo)致目絡(luò)失養(yǎng);腎精不足,肝血虛衰,精血津液不能上達(dá)于目,引起眼干目澀等癥狀;久病體虛,燥熱傷津,導(dǎo)致津血運(yùn)行不暢,血液黏滯,因虛致實(shí),最終出現(xiàn)虛實(shí)夾雜的證候。氣虛無以推動血液的運(yùn)行,血行不暢則生氣乏力,二者相互影響,加速病情進(jìn)展。因此對于DR的治療應(yīng)以補(bǔ)腎益氣、活血化瘀為主,以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

眼周穴位即是精血輸注部位,又為病邪所容之地,針刺眼周穴位既可疏通經(jīng)絡(luò),又能直接刺激病灶,起到近治的功效。合谷為手陽明大腸經(jīng)原穴,善治發(fā)熱、頭痛、目赤腫痛等;太沖為足厥陰肝經(jīng)之原穴,具有燥濕生風(fēng)的作用;血海又稱十二經(jīng)脈之海,是足太陰脾經(jīng)上重要穴位之一,可化血為氣,運(yùn)化脾血;足三里是足陽明胃經(jīng)主要穴位之一,具有燥濕健脾、生發(fā)胃氣的功效。根據(jù)“經(jīng)絡(luò)所過,主治所及”的原則針刺上述穴位,能梳理頭部精血,起到疏通經(jīng)絡(luò)的效果。夜視復(fù)明湯中枸杞補(bǔ)腎益精,清熱明目;菟絲子補(bǔ)肝益腎,養(yǎng)肝明目共為君藥。黃芪健脾益氣,益衛(wèi)固表;山藥健脾益氣,斂汗止瀉;陳皮燥濕化痰,理氣和中;葛根生津止渴,解肌退熱,升陽止瀉;天花粉清熱解毒共為臣藥。川芎活血化瘀,行氣止痛;丹參、三七粉通絡(luò)止痛,清熱除煩,活血化瘀,涼血消癰;水蛭破血逐瘀,通經(jīng),主要合用其活血化瘀之功效,輔以生地清熱涼血,養(yǎng)陰生津共為佐藥。使以甘草健脾益氣,調(diào)和諸藥。諸藥合用共奏活血化瘀、健脾益氣、補(bǔ)腎填精之功。

相關(guān)研究[13]指出,中醫(yī)藥在治療DR方面具有顯著的優(yōu)勢。本次研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組總有效率高于中藥組及針刺組。分析原因可能是針刺與夜視復(fù)明湯二者聯(lián)合應(yīng)用既能活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)以治標(biāo),又能補(bǔ)腎健脾而治本。現(xiàn)代藥理學(xué)研究亦顯示,黃芪甲苷可抑制蛋白酶C活性,改善視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能[14]。另外,3組患者視網(wǎng)膜循環(huán)時間較治療前減少,黃斑水腫程度及微血管病變程度較治療前降低,聯(lián)合組優(yōu)于中藥組及針刺組。猜測可能由于夜視復(fù)明湯可改善患者脾胃功能,改善患者因久病所致的體虛癥狀;脾胃運(yùn)化如常,可調(diào)動全身精血津液運(yùn)行,上榮目絡(luò),改善其臨床癥狀。此外,活血化瘀藥物能直接疏通經(jīng)絡(luò),改善瘀滯現(xiàn)象。葛根中有效成分葛根素可改善DR大鼠視網(wǎng)膜中相關(guān)因子表達(dá)水平,促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,抑制新生血管形成,保護(hù)視網(wǎng)膜[15]。

而針刺治療既能活血化瘀對癥治療改善患者臨床癥狀,又能調(diào)理肝脾腎,促進(jìn)臟腑生理功能的恢復(fù)。聯(lián)合應(yīng)用能加強(qiáng)活血化瘀之力度,故臨床癥狀改善情況較中藥組與針刺組更加明顯。血清金屬離子對于維持細(xì)胞正常代謝具有重要意義,糖代謝紊亂時,患者體內(nèi)金屬離子為失衡狀態(tài)[16]?；颊哐邂}鎂離子排出增多,能加速眼底微血管病變,加速病情進(jìn)展。sICAM-1是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)互相作用的橋梁,能在調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附作用時發(fā)揮作用[17]。CTGF能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化進(jìn)程,對創(chuàng)傷修復(fù)、組織纖維化過程起重要作用,其水平的增高對評估DR患者病情嚴(yán)重程度意義重大[18]。本次研究中,3組患者血清sICAM-1和CTGF水平均低于治療前,鈣鎂離子均高于治療前,聯(lián)合組優(yōu)于中藥組及針刺組。提示夜視復(fù)明湯聯(lián)合針刺在緩解 DR患者病情進(jìn)展速度方面優(yōu)于單純中藥及針刺治療。其作用機(jī)理可能是,①夜視復(fù)明湯具有健脾益腎、活血通絡(luò)的作用,能改善患者視網(wǎng)膜微循環(huán),增強(qiáng)營養(yǎng)支持,減輕視網(wǎng)膜的缺血、缺氧狀態(tài);②針刺具有燥濕健脾、活血通絡(luò)的作用,且作用于局部病灶區(qū)域,能顯著改善局部缺血、缺氧狀態(tài);③聯(lián)合應(yīng)用能促進(jìn)脾腎恢復(fù)其生理功能,“氣為血之帥”,脾氣旺盛則氣血津液能正常運(yùn)行,濡養(yǎng)臟腑;“血為氣之母”,血行暢通,則能在循環(huán)運(yùn)行過程中不斷為氣的生成和活動提供營養(yǎng)物質(zhì)。

DR患者血液黏滯,長期發(fā)展導(dǎo)致瘀血內(nèi)阻,形成血栓,眼部供血不足而出現(xiàn)視物模糊、目干澀等癥狀。PSV和EDV水平均可有效反應(yīng)患者視力水平[19]。本研究顯示,3組患者眼底動脈PSV和EDV水平均高于治療前,且聯(lián)合組高于中藥組及針刺組。分析原因猜測可能與夜視復(fù)明湯中川芎、丹參、三七粉、水蛭的活血化瘀作用,以及黃芪、山藥、甘草的健脾益氣功效有關(guān)。血能載氣、氣能行血,二者相互作用,促進(jìn)血液運(yùn)化。同時加以針刺治療,能增強(qiáng)局部血液循環(huán)速度,強(qiáng)化氣血間相互作用。劉學(xué)梅等[20]報道指出,三七可降低糖尿病大鼠的血小板聚集,改善血供,對改善糖尿病大鼠早期DR病變血流動力學(xué)異常有一定的作用。此外,本次研究結(jié)果還顯示,隨訪1年后,聯(lián)合組患者病情進(jìn)展率明顯低于中藥組及針刺組,主要由于夜視復(fù)明湯及針刺療法不僅能活血化瘀,改善患者臨床癥狀,還能健脾益氣、滋補(bǔ)肝腎,發(fā)揮了標(biāo)本兼治的效果。

綜上所述,針刺聯(lián)合中西藥治療氣陰兩虛證DR患者療效顯著,能有效改善患者臨床癥狀,改善眼底血流動力學(xué)水平,升高血清鈣鎂離子水平,降低血清sICAM-1和CTGF水平,延緩病情進(jìn)展。