馬娟娟,詹逸珺,裴建,吳勝男,翁曉晨,帥文

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院,上海 200032;2.同濟大學附屬第一婦嬰保健院,上海 201203)

宮腔粘連(intrauterine adhesion, IUA)是由于子宮內(nèi)膜基底層受到刮宮術、流產(chǎn)術等宮腔操作損害,進而產(chǎn)生宮腔前、后壁粘連的一種病理現(xiàn)象,近年來IUA的發(fā)病率逐年增高,又被稱為Asherman綜合征[1-2]。IUA通常表現(xiàn)為經(jīng)量過少或閉經(jīng),亦有不孕、反復流產(chǎn)等不良后果,對育齡期婦女的生育能力有一定的危害。內(nèi)鏡技術的發(fā)展使得宮腔鏡成為治療IUA的首選方法,但宮腔粘連分解術(transcervical resection of adhesion, TCRA)后再粘連率高達 62.5%[3],妊娠成功率僅22.5%～33.3%[4-5],如何有效防止再粘連成為臨床研究的熱點之一。為此,尋找更好的治療IUA的措施,對提高IUA治療效果具有重要意義。中醫(yī)學認為此病的病因病機多為腎虛血瘀,治療從補腎化瘀著手,近年來針灸特色療法已成為治療IUA的一大熱點[6-7]。本研究在TCRA治療基礎上,采用溫針灸聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療腎虛血瘀型 IUA,并與單純雌孕激素序貫療法相比較,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇同濟大學附屬第一婦嬰保健院于 2019年 2月至2020年2月100例行宮腔鏡下TCRA術的腎虛血瘀型患者,采用隨機數(shù)字表法將其分為治療組和對照組,每組50例。兩組年齡、宮腔操作次數(shù)、病程比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表1 兩組一般資料比較 (±s)

組別 例數(shù) 年齡(歲) 宮腔操作次數(shù)(次) 病程(月)治療組 50 29±5 2.34±0.24 6.48±0.51對照組 50 30±5 2.08±0.19 6.59±0.45

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照《婦科內(nèi)鏡學》[8]《婦產(chǎn)科學》[9]《中華婦產(chǎn)科學》[10]《現(xiàn)代宮腔鏡診斷治療學》[11]的相關內(nèi)容擬定如下。①有宮腔操作或手術史、刮宮術史、人工流產(chǎn)術后宮腔感染史;②伴有月經(jīng)少、繼發(fā)性閉經(jīng)、繼發(fā)性不孕、反復性流產(chǎn)等臨床表現(xiàn),或伴有周期性下腹痛、肛門墜脹等癥狀;③性激素水平測定正常,彩色超聲提示子宮內(nèi)膜菲薄,回聲不連續(xù)或?qū)m腔積血,內(nèi)膜不連續(xù),或子宮內(nèi)膜“三線征”消失;④宮腔鏡檢查提示IUA。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12]制定腎虛血瘀證診斷標準。主癥為經(jīng)行澀少,不足 2 d,月經(jīng)量逐漸減少,或點滴即凈,甚至停閉不行,色紫黑有血塊;次癥為經(jīng)行小腹疼痛,腰膝酸軟,頭暈耳鳴,小便頻數(shù),失眠健忘;舌淡黯或淡紅、有瘀斑、瘀點,脈弦細或沉澀。具備以上主癥及至少2項次癥,結合舌象、脈象,可診斷為腎虛血瘀證。

1.3 納入標準

①符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷標準;②年齡 20～35歲;③月經(jīng)規(guī)律,BBT呈雙相型,性激素六項正常,白帶常規(guī)、衣原體、支原體、淋球菌培養(yǎng)均正常;④無肝腎功能異常、腫瘤疾病,無嚴重凝血功能障礙,無其他內(nèi)分泌疾病,無藥物過敏,無生殖系統(tǒng)缺陷或畸形;⑤近3個月內(nèi)無服用激素類藥物或采用同類中醫(yī)治療;⑥患者及其家屬均知情同意,簽署相關同意書。

1.4 排除標準

①生殖道炎癥、生殖道結核、生殖系統(tǒng)缺陷和畸形者;②子宮惡性腫瘤者,如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等;③嚴重心腦血管、肝腎疾病,嚴重凝血功能障礙者;④合并腫瘤、糖尿病、甲狀腺疾病、庫欣綜合征、生殖系統(tǒng)畸形者;⑤失訪或依從性差者;⑥不能接受針刺治療,對判定療效及安全性造成影響者。

2 治療方法

兩組患者均于月經(jīng)干凈3～7 d至同濟大學附屬第一婦嬰保健院住院行 TCRA,宮腔鏡均為同一型號,并由高年資副主任醫(yī)師及以上級別的同一醫(yī)師進行 IUA程度評分,術后均使用手術防粘連液(幾丁糖,上海其勝生物制劑有限公司,20 mg/mL)1支。

2.1 對照組

服用決雌醇片及安宮黃體酮膠囊。于術后即開始連續(xù)服用決雌醇片(信可止,上海信誼天平藥業(yè)有限公司,0.0125 mg/片)30 d,每次0.0375 mg,每8 h 1次;最后 7 d同時每日加用安宮黃體酮(Abbott Biologicals B.V.國藥準字H20170221)10 mg治療。按上述周期治療方案連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

2.2 治療組

在對照組治療基礎上采用溫針療法。穴位取腎俞、關元、氣海、血海、歸來、子宮、足三里、三陰交、太沖和地機。患者治療前排空膀胱,平靜狀態(tài)下取仰臥位,局部皮膚常規(guī)消毒,采用0.25 mm×40 mm一次性無菌針灸針,進針后直刺10～20 mm,采用平補平瀉法,產(chǎn)生酸麻重脹感且以患者耐受為宜。足三里和子宮予溫針灸,將長2 cm艾條放置于針柄上,點燃艾條施灸,以所灸部位的皮膚紅暈為度,30 min后起針,每穴每次灸2壯。如施灸部位在灸后因灼傷而出現(xiàn)水泡,其直徑在1 cm以內(nèi)者,一般不需任何處理,待其自然吸收即可;如水泡較大,用一次性針灸針刺破水泡,放出水液,再涂以燙傷油或消炎藥膏,并囑患者保持局部清潔,以防感染。于月經(jīng)復潮后第5天開始治療,隔日1次,10次為1個療程,連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

兩組均于治療后月經(jīng)干凈3～7 d再行宮腔鏡探查,隨訪患者月經(jīng)情況。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 IUA程度

分別于治療前后月經(jīng)干凈3～7 d各行1次宮腔鏡探查。IUA程度評分標準采用March分類法[13]。輕度,粘連范圍小于宮腔的 1/4,薄膜或纖細狀粘連,輸卵管開口及宮腔上端病變累及較輕或不累及,計1分;中度,粘連范圍為宮腔的 1/4～3/4,粘連形成,宮壁粘著,輸卵管開口及宮腔上端僅部分閉鎖,計 2分;重度,粘連范圍大于宮腔的 3/4,宮壁間粘著或粘連帶肥厚,輸卵管開口和宮腔上端閉鎖,計3分。

3.1.2 子宮內(nèi)膜陰道超聲指標比較

在宮腔鏡檢查前1個月經(jīng)周期第21～23天、溫針灸治療后第1個月經(jīng)周期第21～23天由同一醫(yī)師使用VoLsonE6超聲診斷儀進行陰道超聲檢測,測定子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜血流參數(shù)[阻力指數(shù)(resistance index, RI)和搏動指數(shù)(perfusion index, PI)]。子宮內(nèi)膜血流分為3型[14]。陰性,子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜下均未測得血流信號;弱陽性,僅在子宮內(nèi)膜下測得血流信號,子宮內(nèi)膜未見血流信號;陽性,子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜均可測得血流信號。

3.1.3 實驗室檢查

所有研究對象于治療前后在清晨空腹狀態(tài)下取血,于離心機 2 500 r/min離心 5 min,提取血清,放置-80 ℃冰箱備用。利用血液生化儀檢測白細胞計數(shù)(WBC)和血漿凝血功能指標[凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)和凝血酶時間(thrombin time, TT)],用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒(英國IDS公司和美國Biocheck公司)檢測血清中炎癥因子 [腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(interleukin-6, IL-6)]、纖維化相關分子[纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)]的濃度,操作均嚴格按照說明書。治療前后取陰道分泌物做白帶常規(guī)檢測。

3.2 療效標準

顯效:月經(jīng)由無到有,由少至多,逐漸恢復正常,療程結束后于月經(jīng)干凈3～7 d內(nèi)行宮腔鏡檢查結果顯示患者宮腔正常,子宮內(nèi)膜表面光滑,清晰可見雙側宮角或輸卵管開口。

有效:月經(jīng)量較術前有所增多,但尚未恢復至正常,仍較既往少,療程結束后于月經(jīng)干凈3～7 d內(nèi)行宮腔鏡檢查結果顯示宮腔基本正常,即與手術前比較宮腔明顯增大,但尚未恢復至正常,仍可見部分粘連。

無效:月經(jīng)量未恢復,療程結束后于月經(jīng)干凈 3～7 d內(nèi)行宮腔鏡檢查結果顯示宮腔與分離前無變化。

總有效率＝[(顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差進行統(tǒng)計學描述,組間比較采用兩個獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

治療組總有效率為 92.0%,顯著高于對照組的76.0%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2＝4.762,P＝0.029＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [例(%)]

3.4.2 兩組治療前后 IUA程度評分和子宮內(nèi)膜厚度比較

治療后,兩組 IUA程度評分較治療前降低(P＜0.05),治療組評分低于對照組(P＜0.05);兩組子宮內(nèi)膜厚度較治療前增加(P＜0.05),且治療組子宮內(nèi)膜厚度及增加幅度均優(yōu)于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后IUA評分和子宮內(nèi)膜厚度比較 (±s)

表3 兩組治療前后IUA評分和子宮內(nèi)膜厚度比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) IUA評分(分) 子宮內(nèi)膜厚度(mm)治療前 治療后 治療前 治療后 差值治療組 50 3.45±0.17 1.08±0.221)2) 4.69±0.58 6.72±1.011)2) 2.03±0.432)對照組 50 3.17±0.20 2.65±0.341) 4.83±1.01 5.94±1.311) 1.11±0.18

3.4.3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)比較

兩組治療前 RI和 PI比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后RI和PI優(yōu)于治療前,治療組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)比較 (±s)

表4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜血流參數(shù)比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 RI PI治療組 50 治療前 1.65±0.18 2.31±0.23治療后 0.64±0.111)2) 1.49±0.261)2)對照組 50 治療前 1.61±0.28 2.36±0.31治療后 1.09±0.191) 1.67±0.211)

3.4.4 兩組治療后子宮內(nèi)膜血流分型比較

兩組治療前子宮內(nèi)膜血流分型比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療后子宮內(nèi)膜血流分型較治療前改善,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療后子宮內(nèi)膜血流分型比較 [例(%)]

3.4.5 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

兩組治療前血清TNF-α和IL-6水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療后血清TNF-α和IL-6水平較治療前降低(P＜0.05);治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較(±s, ng/L)

表6 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較(±s, ng/L)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 TNF-α IL-6治療組 50 治療前 473.45±57.87 121.44±19.24治療后 401.23±49.831)2) 91.24±18.231)2)對照組 50 治療前 461.56±53.09 127.89±15.53治療后 425.11±47.561) 110.43±17.231)

3.4.6 兩組治療前后血清纖維化因子水平比較

兩組治療前血清 TGF-β、FIB和VEGF水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療后血清TGF-β、FIB和VEGF水平較治療前降低(P＜0.05);治療組治療后血清TGF-β和FIB水平低于對照組(P＜0.05);兩組治療后血清 VEGF水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表7。

表7 兩組治療前后血清纖維化因子水平比較 (±s)

表7 兩組治療前后血清纖維化因子水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 TGF-β(ng/L) FIB(g/L) VEGF(g/L)治療組 50 治療前 4.56±0.35 4.36±0.39 129.34±18.23治療后 3.19±0.321)2) 2.98±0.281)2) 99.78±15.781)2)對照組 50 治療前 4.61±0.29 4.51±0.27 125.98±20.91治療后 3.69±0.411) 3.31±0.391) 101.21±19.231)

3.4.7 兩組治療前后凝血指標比較

兩組治療前血漿PT、APTT和TT水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療后血漿PT和TT水平降低,APTT水平上升,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療組血漿PT和APTT水平優(yōu)于對照組(P＜0.05),兩組 TT水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表8。

表8 兩組治療前后凝血指標比較 (±s, s)

表8 兩組治療前后凝血指標比較 (±s, s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 PT APTT TT治療組 50 治療前 14.34±1.12 25.10±3.10 17.56±1.47治療后 11.21±1.031)2) 33.98±4.011)2) 15.38±1.561)對照組 50 治療前 15.27±1.23 24.39±3.93 16.98±1.29治療后 12.87±1.341) 31.24±2.381) 15.79±1.481)

3.4.8 兩組治療前后感染情況比較

兩組治療前血漿 WBC水平和白帶異常率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后血漿WBC水平和白帶異常率較治療前改善(P＜0.05),組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表9。

表9 兩組治療前后感染情況比較

4 討論

近年來宮腔粘連(IUA)已成為嚴重影響育齡期女性生殖健康的主要疾病之一,其發(fā)病率與檢出率日益上升,成為育齡期婦女繼發(fā)性不孕的重要病因。目前TCRA可以在宮腔鏡直視下松解 IUA,恢復宮腔正常形態(tài)及容積,是目前臨床上治療 IUA最理想的手術方法[15]。已有研究[16]證實IUA復發(fā)是TCRA術后影響妊娠結局的獨立因素。中醫(yī)療法對于預防TCRA術后再粘連已取得良好的臨床療效,近年來針灸特色療法已成為治療IUA的新方法。

中醫(yī)學古籍雖無 IUA的記載,但根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)及特點,可歸屬于“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“婦人腹痛”等范疇。本病的病因病機主要是腎虛血瘀,腎氣虧損,氣血不足,胞宮失去濡養(yǎng),加之金刃損傷胞絡胞脈,脈絡阻滯,氣滯血瘀,出現(xiàn)月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕、腹痛等,因此 IUA的治療宜以補腎活血為原則。本研究在TCRA治療基礎上,運用溫針灸聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療IUA,穴位取腎俞、關元、氣海、血海、歸來、三陰交、太沖、地機、足三里和子宮,溫針灸足三里和子宮。腎俞,腎的背俞穴,能溫腎壯陽,使氣血得溫則行。關元,任脈及足三陰經(jīng)交會穴,溫陽補腎,培元固本,調(diào)補沖任。氣海,主一身之氣機,《醫(yī)宗金鑒》有“主治一切氣疾”,故氣海穴有通調(diào)氣機、補虛固本之效。血海,足太陰脾經(jīng)要穴,善治血證而得名,具有調(diào)血氣、理血室、導血歸海之功效?！夺樉募滓医?jīng)》:“女子陰中寒,歸來主之?！睔w來有調(diào)理氣血、活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛之效。三陰交是足三陰經(jīng)交會穴,具有調(diào)補肝腎、行氣活血、疏經(jīng)通絡之效?！蹲游缌髯ⅰふf難》:“太沖乃足厥陰肝所注之俞穴,肝藏血,女子太沖脈盛,則月事以時下?！碧珱_具有活血化瘀、疏肝理氣之效。地機,足太陰脾經(jīng)郄穴,治療血癥,調(diào)理任脈氣血?！夺t(yī)學入門》:“針之不到,必須灸之?！本姆ň哂袦亟?jīng)脈、行氣血、調(diào)陰陽、扶正氣、驅(qū)邪氣的功效?！渡窬慕?jīng)綸·說原》:“灸者,溫暖經(jīng)絡,宣通氣血,使逆者得順,滯者得行。”足三里,足陽明胃經(jīng)之腧穴,胃經(jīng)為多氣多血之經(jīng)脈,艾灸足三里具有增強化生氣血、培土化元、補益后天之效。子宮,胞宮要穴。以上諸穴合用,共奏溫補腎陽、活血化瘀之效。

本研究結果顯示,治療組總有效率優(yōu)于對照組;兩組治療后IUA程度評分降低,治療組低于對照組;兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度均較治療前增加,且治療組子宮內(nèi)膜厚度增加幅度大于對照組;兩組子宮內(nèi)膜血流分型較治療前改善,治療組優(yōu)于對照組。提示在TCRA治療基礎上,溫針灸聯(lián)合雌孕激素序貫療法治療較單純雌孕激素序貫療法效果明顯,在一定程度上促進月經(jīng)恢復及子宮內(nèi)膜修復再生。此外針藥并用,共奏補腎健脾、散瘀止痛之功[17]。溫針灸綜合針刺和艾灸療法的優(yōu)勢,艾條燃燒產(chǎn)生的辛溫走竄之氣通過針體下傳于特定穴位,發(fā)揮其活血通絡、溫經(jīng)散寒的作用,且艾葉的溫陽特性,可增強全身之正氣。研究[18]顯示溫針灸可有效提高閉經(jīng)寒凝血瘀證患者血流速度 PSV、降低血流RI及PI,改善微循環(huán)。從子宮內(nèi)膜血流參數(shù)可見,治療組血流RI及PI較對照組降低。

研究[19]顯示IUA可導致子宮內(nèi)膜和全身性的炎癥反應,影響子宮內(nèi)膜的自行修復,甚至促進纖維化而加重IUA。此外,子宮內(nèi)膜組織受損后刺激分泌修復和保護相關細胞因子,如VEGF和TGF-β等來修復創(chuàng)傷,若生理環(huán)境失調(diào),過度產(chǎn)生纖維化因子,可致纖維細胞過度增殖,抑制正常的子宮內(nèi)膜組織生長修復,形成纖維瘢痕,導致IUA[20]。有研究顯示TGF-β的表達與IUA嚴重程度呈正相關,IUA患者中TGF-β的表達量明顯升高[21]。本研究治療前纖維化因子表達量上升,經(jīng)治療后,纖維化因子表達量有所下降,尤其治療組表達量顯著低于對照組,提示行溫針灸治療促進子宮內(nèi)膜修復,從而降低纖維化因子產(chǎn)生。另一方面,子宮內(nèi)膜基底層受損產(chǎn)生的炎癥因子也是促使粘連形成的原因,尤其IL-6和TNF-α等因子與炎癥的發(fā)生、級聯(lián)反應等密切相關。張洪濤等[22]的研究結果提示中西醫(yī)聯(lián)合治療,能降低血清炎癥因子水平。本研究結果顯示治療組炎癥因子水平較對照組降低。提示使用溫針灸的中西醫(yī)治療結合能有效抑制子宮內(nèi)膜炎癥因子滲出,從而改善宮腔內(nèi)膜的粘連。本研究結果顯示,治療后治療組的凝血功能指標改善優(yōu)于對照組,雖然凝血酶時間尚無差異,但也提示使用溫針灸可改善子宮內(nèi)膜的微循環(huán)狀態(tài),對促進子宮內(nèi)膜的修復有積極作用。研究[23]顯示感染可增加術后粘連的復發(fā)風險,本研究結果顯示,兩組治療后白細胞水平有所下降,白帶異常率明顯下降,兩組在術后感染指標方面尚無明顯差異,提示較好的術后感染控制是子宮內(nèi)膜修復的重要促成因素。

綜上所述,在 TCRA治療基礎上,溫針灸聯(lián)合雌孕激素序貫療法可有效治療 IUA,改善患者的子宮內(nèi)膜厚度及血流情況,但本研究只是一個初步研究,對于溫針灸良性干預作用,還需要進一步擴大樣本量,深入探討溫針灸的分子作用機制及起效靶點。