張振興，葉志斌

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200040

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥［1?2］。老年人腫瘤患病率相對(duì)較高，腎臟和其他各主要臟器的功能均呈不同程度衰退，且腎臟對(duì)各種損傷因素的易感性增加，故老年人群中腫瘤相關(guān)性AKI 更為常見(jiàn)［1］。國(guó)內(nèi)1 項(xiàng)對(duì)44 家醫(yī)院374 286 例成年住院患者的橫斷面調(diào)查顯示，在2013年1月—7月發(fā)現(xiàn)的7 604 例AKI 患者中，腫瘤相關(guān)性AKI 占18.6%（1 418／7 604），后者的平均年齡為（63.6 ±14.7）歲［3］。老年腫瘤患者一旦發(fā)生AKI，更易引起各種腎衰竭相關(guān)并發(fā)癥，且程度相對(duì)較重，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，腫瘤的正常治療進(jìn)程也受到嚴(yán)重干擾。重視AKI 預(yù)防與早期診斷，同時(shí)在多學(xué)科協(xié)作下制定合理的治療和管理方案，是改善患者生存質(zhì)量和預(yù)后的關(guān)鍵。

1 降低老年腫瘤患者AKI 發(fā)生率的重要環(huán)節(jié)

主要包括定期評(píng)估全身和腎臟狀況，熟悉藥物代謝特點(diǎn)和其腎臟毒性，合理用藥，了解不同腫瘤可能引起腎臟損害的病理機(jī)制。

1.1 重視腫瘤治療前后的腎功能評(píng)估

老年人腎臟功能和儲(chǔ)備功能下降，腎臟對(duì)缺血、毒性物質(zhì)和感染等損傷因素的易感性增高，且腎臟受損后恢復(fù)相對(duì)較慢，加之并發(fā)癥相對(duì)較嚴(yán)重，因此預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)AKI 甚為重要。部分老年患者在腫瘤治療前腎功能已明顯下降，若在治療前未查腎功能而在治療后才發(fā)現(xiàn)腎功能異常，易被誤認(rèn)為是AKI，而辨別AKI 或慢性腎臟病對(duì)腫瘤診療措施有很大的影響，故應(yīng)在腫瘤治療前和治療過(guò)程中常規(guī)隨訪腎功能和腎損傷標(biāo)志物。動(dòng)態(tài)比較腎功能，可獲得腎臟受損病因、進(jìn)展速度和加重因素等多方面的重要信息。

腎臟的評(píng)估應(yīng)包括尿液檢查、腎功能和腎臟超聲3 個(gè)部分，缺一不可。了解腎小球?yàn)V過(guò)功能是腎臟評(píng)估的關(guān)鍵，這對(duì)制定正確的抗腫瘤診治方案和其他藥物的合理使用均具有重要意義。老年人肌肉組織減少，即使在腎小球?yàn)V過(guò)率嚴(yán)重下降時(shí)，其血肌酐亦可僅較基礎(chǔ)值輕度升高，故腎功能的判斷應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率而不是血肌酐水平。對(duì)于腎臟功能穩(wěn)定的老年患者，應(yīng)采用基于血清肌酐水平的公式（CKD?EPI公式）或基于血清肌酐和血清胱抑素的公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率，后者可能更適用于老年人群［4?5］。AKI 或慢性腎臟病基礎(chǔ)上的AKI 患者，其血肌酐水平反映腎功能改變的作用滯后，不宜應(yīng)用上述公式估算。尿液檢查旨在觀察患者是否有蛋白尿、血尿和膿尿等，這對(duì)于了解是否存在腎臟和尿路疾病十分重要。腎小管功能的評(píng)估也不應(yīng)被忽視，對(duì)于尿量異常、持續(xù)電解質(zhì)或酸堿平衡紊亂、尿液中腎小管性蛋白尿增多者，應(yīng)注意排除是否存在腎小管功能障礙?？鼓[瘤藥物常引起急性腎小管壞死或急／慢性腎小管間質(zhì)損害，故在腫瘤治療過(guò)程中也應(yīng)密切隨訪腎小管功能。腎臟影像學(xué)檢查包括雙腎大小、回聲、血管阻力指數(shù)、腎臟是否有占位、尿路是否有積水以及腎門處是否受壓等，這對(duì)于判斷AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、腎功能減退是急性或者慢性以及腎功能是否可能恢復(fù)，都有一定的參考價(jià)值［6］。有慢性腎臟病或發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)較大的老年腫瘤患者，應(yīng)慎用有腎毒性的抗腫瘤藥物，并加強(qiáng)腎功能隨訪。

1.2 評(píng)估重要臟器基礎(chǔ)狀態(tài)和全身狀況

除了腫瘤本身可引起全身多種病理生理改變外，老年人常合并多種急／慢性疾病，如糖尿病、冠心病、卒中和高血壓等，不少患者還合并營(yíng)養(yǎng)不良、衰弱和心理障礙。定期評(píng)估患者全身狀況有助于判斷發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)和AKI 發(fā)生后可能產(chǎn)生的危害，也有助于辨別抗腫瘤藥物或其他診治措施所造成的不良反應(yīng)，同時(shí)有利于制定合適的抗腫瘤和AKI 治療方案，避免在治療腫瘤的同時(shí)放松對(duì)其他共病的及時(shí)診治。對(duì)于老年人，全身狀況是決定腫瘤診療方案能否完整實(shí)施的極為重要因素。

1.3 了解影響藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的因素

無(wú)論是抗腫瘤藥物、腫瘤的對(duì)癥治療或老年人共病的治療，均需根據(jù)腎功能選擇藥物和調(diào)整使用劑量，用藥不當(dāng)在老年腫瘤患者中甚為常見(jiàn)，常引起嚴(yán)重后果［7?8］，也是引起和加重AKI 的重要原因之一。對(duì)于藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響因素的評(píng)估除了應(yīng)了解腎功能以外，還應(yīng)動(dòng)態(tài)了解肝功能、水鈉潴留、血漿白蛋白濃度以及藥物相互作用等，處方用藥時(shí)應(yīng)對(duì)擬用藥物的藥代學(xué)特征有較全面的了解。

1.4 評(píng)估腫瘤狀況及其治療對(duì)腎功能的潛在影響

在對(duì)腫瘤患者實(shí)施診療方案之前，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估其可能對(duì)腎臟產(chǎn)生的不良影響，包括所用藥物是否具有腎毒性以及哪些因素會(huì)影響藥物腎毒性等，應(yīng)慎用或禁用有腎毒性的藥物?？鼓[瘤藥物是引起AKI 的常見(jiàn)原因，無(wú)論是腫瘤專科醫(yī)師還是腎臟?？漆t(yī)師，都應(yīng)熟知常用抗腫瘤藥物的腎臟毒性特點(diǎn)。除了傳統(tǒng)的化療藥物以外，靶向藥物如抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單抗和作用于VEGF 通路的酪氨酸激酶抑制劑等，也偶可引起腎臟損傷和AKI［9?10］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致腎臟損害的臨床表現(xiàn)多樣，以急性間質(zhì)性腎炎最為多見(jiàn)［11?12］。嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療可誘導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)，從而引起AKI。腫瘤本身可通過(guò)壓迫尿路或腎門、影響腎臟血液回流（如壓迫下腔靜脈）、浸潤(rùn)腎臟組織、異常代謝、腫瘤溶解綜合征、免疫反應(yīng)和腹壓升高等途徑引起AKI，應(yīng)注重對(duì)上述情況的篩查與隨訪。

2 腫瘤患者AKI 的診斷要點(diǎn)

老年人群慢性腎臟病的發(fā)病率高達(dá)30%以上［13］，故很多腫瘤相關(guān)AKI 是發(fā)生在慢性腎臟病基礎(chǔ)之上的，應(yīng)注意鑒別。老年人肌肉組織減少和代謝變慢，使血肌酐水平反映腎功能的敏感性明顯下降，尤其是蛋白尿能量消耗嚴(yán)重者。基于血清肌酐水平判斷的腎小球?yàn)V過(guò)率，常導(dǎo)致用藥劑量錯(cuò)誤［14］。此外，老年人各系統(tǒng)臟器功能衰退，發(fā)生AKI 后易引起多種并發(fā)癥，且老年人對(duì)并發(fā)癥的耐受能力下降，腎外臟器功能受損反過(guò)來(lái)加重AKI，引起惡性循環(huán)，故需密切監(jiān)測(cè)AKI 的相關(guān)并發(fā)癥。

2.1 AKI 病因的復(fù)雜性

對(duì)老年腫瘤患者的AKI 病因，應(yīng)按腎前性、腎性和腎后性的思路進(jìn)行系統(tǒng)探索［15］，但需注意以下幾點(diǎn)特殊性：

2.1.1 老年腫瘤患者的AKI 常是多因素所致例如有些腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移患者可同時(shí)合并尿路梗阻和第三間隙液體潴留引起的腎臟灌注不足，故不能在發(fā)現(xiàn)某個(gè)致病因素后就簡(jiǎn)單地認(rèn)為這就是導(dǎo)致AKI的唯一病因而忽略了對(duì)其他病因的排查。另一方面，當(dāng)AKI 患者同時(shí)有多個(gè)可疑致病因素存在時(shí)，應(yīng)根據(jù)致病因素強(qiáng)度及腎損害病程仔細(xì)辨別最主要的病因。

2.1.2 要有動(dòng)態(tài)觀念惡性腫瘤的特點(diǎn)是快速生長(zhǎng)，因此腫瘤或其并發(fā)癥引起腎臟損傷的致病因素強(qiáng)弱也隨時(shí)間推移發(fā)生相應(yīng)改變，如腫瘤浸潤(rùn)腎臟、壓迫尿路和腫瘤性漿膜腔積液所致腎臟灌注不足，均可呈進(jìn)行性加重。此外，在AKI 的病程中可能不斷有新的致病因素介入。

2.1.3 腫瘤本身引起AKI 的病理生理機(jī)制多樣例如腹腔間室綜合征、腫瘤相關(guān)血栓性微血管病和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)腎損害等等。

2.1.4 腎臟病理檢查對(duì)老年腫瘤患者的AKI，病因探索重在評(píng)估全身狀況和排除腎前性及腎后性致病因素，一般不主張積極腎穿刺活檢。若考慮腎性因素，可先停用可能導(dǎo)致腎臟損害的藥物或干預(yù)可能引起腎實(shí)質(zhì)損害的病理機(jī)制。例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的AKI，若臨床高度懷疑是由其引起的急性間質(zhì)性腎炎所致，雖然腎穿刺活檢對(duì)于AKI病因鑒別十分重要［16］，但多數(shù)專家推薦可先按此診斷給予糖皮質(zhì)激素治療而不必行腎穿刺活檢［17］。是否進(jìn)行腎穿刺活檢還要考慮患者是否有腎穿刺的相對(duì)禁忌證（腰椎轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、一側(cè)腎臟缺如或功能嚴(yán)重下降、腎臟實(shí)質(zhì)感染、尿路嚴(yán)重梗阻等）、全身情況、腫瘤進(jìn)展情況、預(yù)期壽命以及是否可以耐受糖皮質(zhì)激素治療等。

2.2 引起AKI 病因的系統(tǒng)損害情況

引起AKI 的病因，還往往會(huì)對(duì)全身多個(gè)臟器造成損害，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)引起全身性免疫相關(guān)不良反應(yīng)，損傷心臟、肺、胃腸道、肝臟和甲狀腺等，其中心臟毒性包括免疫相關(guān)性心肌炎、心律失常、心包疾病和心力衰竭等，致死率高達(dá)50%［18?19］，抗VEGF藥物則可引起嚴(yán)重的高血壓。因此，在制定AKI 治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮患者的全身受累情況。

3 老年腫瘤患者AKI 的治療

老年腫瘤患者一旦發(fā)生AKI，抗腫瘤治療和共病治療都受到不同程度的影響，進(jìn)一步治療需重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)問(wèn)題：

3.1 抗腫瘤藥能否繼續(xù)使用

若明確AKI 是由抗腫瘤藥物所致，原則上應(yīng)立即停用可疑藥物，但需要注意的是抗腫瘤藥物應(yīng)用過(guò)程中發(fā)生的AKI 并不一定是該藥物所致。若患者同時(shí)存在其他誘發(fā)AKI 的危險(xiǎn)因素（如腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、合并嚴(yán)重心肺疾病、全身衰弱和高齡等）或?qū)儆谠缙冢↖ 期）AKI，則鑒別病因的難度往往更大，因?yàn)樵诶夏耆酥腥魏屋p微的腎損傷因素都可能導(dǎo)致符合AKI 診斷的生化指標(biāo)改變。此外，抗腫瘤藥物引起的AKI，有的發(fā)生在用藥后數(shù)日至數(shù)周內(nèi)，有的可發(fā)生在用藥后數(shù)月，對(duì)于后者，要確定AKI 是否是藥物所致，難度往往較大。仔細(xì)分析除抗腫瘤藥物以外可能影響腎功能的因素（如腎前或腎后壓迫程度、有效血容量變化或并發(fā)感染等）與腎功能變化的關(guān)系，有助于AKI 病因的鑒別。至于腎功能恢復(fù)后是否可重新使用該抗腫瘤藥物，很大程度上取決于對(duì)該抗腫瘤藥物的療效判斷、是否有相似療效的替代藥物、藥物所致腎臟損傷的程度和速度、藥物是否同時(shí)引起全身?yè)p害、患者目前的腎功能和全身情況以及預(yù)期壽命等。國(guó)外研究顯示，對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的AKI，部分患者在腎功能恢復(fù)后可嘗試再次使用原來(lái)的抗腫瘤藥，但風(fēng)險(xiǎn)較大［20?21］。相應(yīng)的決策應(yīng)由多學(xué)科醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)在與患者充分溝通后做出，原則上盡量不再應(yīng)用疑似藥物。

3.2 AKI 的治療

首先要去除病因和誘因，包括解除尿路梗阻、停用腎毒性藥物和糾正容量不足等。其次要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療AKI 的并發(fā)癥，尤其應(yīng)注意血鉀和尿量。根據(jù)AKI 的病因、病理生理機(jī)制、程度和全身狀況等判斷AKI 的發(fā)展速度和趨勢(shì)，對(duì)制定隨訪策略和防治措施十分重要。腫瘤患者發(fā)生AKI 后需腎臟替代治療的比例更高，死亡率也顯著高于非腫瘤的AKI 患者［22］，是否需要腎臟替代治療應(yīng)根據(jù)患者狀況和意愿等因素決定。

3.3 合并AKI 患者的用藥劑量調(diào)整

如上所述，老年腫瘤患者發(fā)生AKI 后，影響藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的因素甚多，且難以準(zhǔn)確評(píng)估，而腎功能又處于動(dòng)態(tài)變化之中，這都給安全用藥帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。及早發(fā)現(xiàn)AKI、系統(tǒng)評(píng)估全身狀況、用藥后注意隨訪和必要時(shí)進(jìn)行藥物濃度檢測(cè)，都有助于減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 落實(shí)“一站式”服務(wù)的迫切性

老年腫瘤患者發(fā)生AKI 后，相關(guān)科室醫(yī)師普遍的做法是盡快終止腫瘤治療，告知患者恢復(fù)腎功能后方能恢復(fù)治療。而腎臟專科醫(yī)師往往由于缺乏腫瘤相關(guān)知識(shí)，或認(rèn)為患者AKI 重在去除病因而病因又尚難確定，或涉及多個(gè)內(nèi)外科病因，或者認(rèn)為患者已無(wú)法接受腎臟相關(guān)的進(jìn)一步檢查與治療，主張患者回到相關(guān)腫瘤科室繼續(xù)治療。其結(jié)果是患者得不到一體化的診治方案。不僅如此，合并AKI 的老年腫瘤患者還往往合并多種基礎(chǔ)疾病，為此輾轉(zhuǎn)于不同科室之間而疲于奔命。因此，對(duì)于合并AKI 的老年腫瘤患者，應(yīng)根據(jù)病情由腫瘤?？?、腎臟內(nèi)科、藥劑科等相關(guān)科室組成聯(lián)合醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，共同負(fù)責(zé)患者的診治。多學(xué)科協(xié)作模式還有助于腫瘤?？漆t(yī)師提高腎臟保護(hù)意識(shí)和診治AKI 的經(jīng)驗(yàn)，而腎臟?？漆t(yī)師可通過(guò)參與治療決策制定、療效觀察和不良反應(yīng)防治，從中學(xué)習(xí)到腫瘤相關(guān)腎損害的新知識(shí)。