練歡，但煒，謝延風(fēng)，石全紅，詹彥，孫曉川

目前，越來越多的動物實驗和臨床研究結(jié)果證明，高頻振蕩在癲癇的診療中有意義，其中包括高頻振蕩可以反映癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度，可以協(xié)助檢測癲癇的易感性，預(yù)測癲癇發(fā)作等；其中最重要的，是發(fā)現(xiàn)高頻振蕩區(qū)域的高切除率與患者術(shù)后的良好療效有關(guān)，這從側(cè)面說明高頻振蕩似乎和致癇灶有著密切的關(guān)聯(lián)。本文進一步對高頻振蕩與致癇灶關(guān)系的研究證據(jù)進行綜述如下。

1 HFOs的發(fā)現(xiàn)與定義

在過去三十年里，高頻振蕩(high frequency oscillations,HFOs)作為癲癇發(fā)生和發(fā)展的一個新的生物標(biāo)志物，引起了人們的廣泛關(guān)注。1992年，F(xiàn)isher等首次在癲癇患者腦電圖中記錄到高達150 Hz的高頻活動。隨后，1999年，加州大學(xué)洛杉磯分校的Engel和Bragin等在實驗性動物癲癇模型及顳葉癲癇患者海馬及內(nèi)嗅皮層中采集到高達500 Hz的快速振蕩。2006年蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)在癲癇患者腦皮層電圖中記錄到高達500 Hz的高頻振蕩[1-2]。而多倫多的Otsubo等在痙攣兒童的腦皮層電圖發(fā)現(xiàn)60～150 Hz的腦電信號。除了上述有創(chuàng)性方式外，無創(chuàng)性的頭皮腦電對高頻振蕩的研究首先由岡山大學(xué)的Kobayashi等報道，他們在癲癇持續(xù)狀態(tài)兒童的頭皮腦電圖中發(fā)現(xiàn)了高頻活動。 隨后，Gotman等在成人局灶性癲癇患者的頭皮腦電圖上也發(fā)現(xiàn)高頻活動[3]。無創(chuàng)性腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)中也能檢測到高頻振蕩。

高頻振蕩在國際上目前還沒有統(tǒng)一的定義。比較公認(rèn)的定義為，在腦電圖濾波(80～500 Hz)之后，出現(xiàn)至少4個明顯高于基線的連續(xù)振蕩[4-5]；其中80～250 Hz稱為漣波(ripple，R)，250～500 Hz稱為快速漣波(fast ripple，F(xiàn)R)。但目前也有向更廣頻率范圍的腦電活動進行的研究，如65～100 Hz的High gamma頻帶[6]，頻率大于1 000 Hz的極高頻振蕩波(very high frequency oscillations，VHFOs)， 以及1 000～2 000 Hz的超快漣波等(ultrafast ripples，UFRs)[7-8]。

2 HFOs的采集和分析

高頻振蕩主要是通過各種顱內(nèi)電極進行采集，如微電極、普通電極、硬膜下柵狀電極、深部電極等，部分研究者通過頭皮電極和腦磁圖也采集到高頻活動。在腦電圖機的選擇上，應(yīng)選用采樣率高的腦電記錄系統(tǒng)，采樣率至少應(yīng)在擬分析的頻段上限的3倍以上。如需分析漣波(80～250 Hz)，腦電圖機的采樣率應(yīng)在1 000 Hz以上，分析快速漣波(250～500 Hz)則應(yīng)大于2 000 Hz。

分析高頻振蕩需要對采集的腦電信號進行高通和低通濾波。有限沖激響應(yīng)濾波器是HFOs分析中最常用的濾波器，其主要優(yōu)點是沒有相位失真，穩(wěn)定且設(shè)計相對簡單。HFOs分析方法主要包括視覺分析及自動分析。目前認(rèn)為視覺分析仍是HFOs評估的金標(biāo)準(zhǔn)，其優(yōu)點是能較好地排除偽跡，缺點是費時費力，且視覺分析評估者之間的一致性較低。而自動分析具有快速、高效等優(yōu)點，可能是未來發(fā)展的方向。雖然2015年一項關(guān)于高頻振蕩與癲癇手術(shù)預(yù)后關(guān)系的Meta分析顯示，自動分析和視覺分析的結(jié)果在癲癇外科手術(shù)預(yù)后方面并無明顯差異[9]。但是Weiss等[10]在術(shù)中皮層腦電圖記錄中發(fā)現(xiàn)，自動檢測HFOs中的FR假陽性率可高達43%。楊小楓等對高頻振蕩自動檢測方法的多項研究報道進行歸納和總結(jié)，認(rèn)為各實驗室的檢測結(jié)果很難完全一致，其原因在于:(1) 關(guān)于高頻振蕩的定義未達成共識, 各實驗室判定標(biāo)準(zhǔn)并不一致;(2) 檢測的實驗數(shù)據(jù)均來自不同的研究中心, 腦電記錄技術(shù)、設(shè)備及患者的癲癇種類不同, 都可造成較大的偏差[11]。此外，高頻振蕩的自動分析受技術(shù)偽跡及濾波的影響較大，Thomschewski等建議制定嚴(yán)格的HFO檢測指南和標(biāo)準(zhǔn)，使各實驗室的標(biāo)準(zhǔn)達到一致。對腦電數(shù)據(jù)的預(yù)處理及檢測結(jié)果的后處理均可降低高頻振蕩的假陽性率[12]。另一方面，Klimes等發(fā)現(xiàn)非眼球快速運動(non rapid eye movement,NREM)睡眠階段N2和N3期對定位致癇灶的價值較高，與長期監(jiān)測長達12.7 d所得出的定位結(jié)果無顯著差異[13]。故分析高頻振蕩時似乎可以選擇NREM睡眠期的腦電信號，且睡眠期干擾因素也更少。近年來，人工智能及大數(shù)據(jù)分析的出現(xiàn)為腦電的自動分析提供了額外的工具，如深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等可能顯著加快腦電數(shù)據(jù)的分析速度[14]。

3 HFOs與定位致癇灶的關(guān)系

3.1 關(guān)于“致癇灶”的概念 對于致癇灶(epileptogenic zone，EZ)目前仍沒有統(tǒng)一的概念。20世紀(jì)50年代，加拿大蒙特利爾的Penfield首次應(yīng)用皮層腦電圖(electrocorticography, ECoG)指導(dǎo)癲癇手術(shù)的切除部位及范圍，認(rèn)為致癇灶是病灶及其周圍棘波。1993年，Rosenow[15]將致癇灶總結(jié)為產(chǎn)生癲癇發(fā)作所必需的腦區(qū)，只有切除該腦區(qū)才能去除癲癇發(fā)作。這是一個純理論的概念，只有切除后無癲癇發(fā)作，才認(rèn)為致癇灶包含其中。他將致癇灶總結(jié)為5個相關(guān)的腦區(qū):激惹區(qū)(irritative zone，IZ)、發(fā)作起始區(qū)(seizure onset zone，SOZ)、癥狀產(chǎn)生區(qū)、致癇性病損區(qū)、功能缺失區(qū)。而法國學(xué)派對于致癇灶的概念起始于20世紀(jì)60年代，Talairach和Bancaud創(chuàng)立立體腦電圖(stereo-electroencephalogram，SEEG)，并提出解剖-電-臨床理念，認(rèn)為致癇灶是癲癇發(fā)作時，癇性放電起始區(qū)和早期擴散區(qū)，并將此作為癲癇手術(shù)的切除范圍[16]。2002年，Spencer等[17]提出致癇灶是一個網(wǎng)絡(luò)概念，即大腦皮層及皮層下功能或解剖相互聯(lián)系，任何一部分活動都會影響其他部分的活動。這一概念的提出也是得益于立體腦電圖的發(fā)展及早期觀察的結(jié)果，即癲癇樣放電不僅僅局限在病灶的解剖邊界，也可能發(fā)生遠離病灶的結(jié)構(gòu)上，甚至與最大發(fā)作間期棘尖波區(qū)域分離[18]。目前有關(guān)致癇灶的概念還在不斷完善中，但腦電圖檢查在致癇灶的定位中至關(guān)重要，發(fā)作間期放電和發(fā)作期放電仍然是我們識別致癇灶的重要內(nèi)容。

3.2 HFOs與發(fā)作間期放電 無論是無創(chuàng)的頭皮腦電圖還是有創(chuàng)的顱內(nèi)腦電圖，發(fā)作間期放電非常重要，因為它與發(fā)作期放電類似，提供了定位EZ的重要線索。異常的慢波活動、背景活動的異常改變以及腦電活動的抑制通常是病灶區(qū)域的標(biāo)志物[19]。傳統(tǒng)觀點將棘尖波作為發(fā)作間期電生理標(biāo)志，認(rèn)為發(fā)作間期癲癇樣放電(interictal epileptic discharges,IEDs)能夠顯示致癇灶。一項定量腦電圖研究顯示，56%的患者棘波密集區(qū)和癲癇發(fā)作區(qū)之間一致性較高[20]。但是Schwartz等認(rèn)為發(fā)作間期棘尖波范圍常常顯示大于切除所需的區(qū)域。Qi等通過回顧性分析19例局灶性癲癇患者的SEEG發(fā)現(xiàn)FR比R及棘尖波更局限，認(rèn)為FR更接近致癇灶本身[21]。最近一項前瞻性觀察研究也發(fā)現(xiàn)發(fā)作間期FR似乎能準(zhǔn)確定位致癇灶[22]。最近一項大數(shù)據(jù)研究顯示，高頻振蕩的發(fā)生率存在顯著的區(qū)域性差異，其中功能性皮質(zhì)區(qū)域的發(fā)生率最高[23]。因此，將不同區(qū)域的高頻振蕩發(fā)生率進行標(biāo)準(zhǔn)化可能會使高頻振蕩定位致癇灶的能力盡快在個體水平上運用。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，31%的患者依據(jù)高頻振蕩沒有正確識別出致癇灶，可能因為沒有考慮到特定區(qū)域的生理HFO[24]。Wang等將R波分為兩種類型：伴隨IEDs同時發(fā)生的Ⅰ型R波和不伴隨任何癲癇樣放電的Ⅱ型R波，并發(fā)現(xiàn)與棘尖波伴行的R波更具病理意義。Roehri等也認(rèn)為棘波與HFOs的組合形式在定位致癇灶上比單獨考慮棘波或高頻更好，棘波與HFOs在定位致癇灶上應(yīng)該互為補充。還有研究提出高頻振蕩與慢波振蕩相結(jié)合也對致癇灶具有定位價值[25]。因此，Gotman等認(rèn)為發(fā)作間期放電中具有定位價值的標(biāo)志物除了棘尖波、慢波振蕩，還有高頻振蕩[26]。

3.3 HFOs與發(fā)作期放電 自從60年代起，Talairach和Bancaud通過SEEG提出了解剖-電-臨床的理念以來，認(rèn)為癲癇發(fā)作時電起源的部位(SOZ)與EZ關(guān)系更為密切。梅奧診所Wetjen等分析經(jīng)長時間腦電圖監(jiān)測發(fā)作并最終接受手術(shù)治療的癲癇患者的資料發(fā)現(xiàn)，28例患者癲癇發(fā)作前腦電圖中15例發(fā)生低幅快活動。后來，F(xiàn)errari-Marinho等[27]通過SEEG對癲癇發(fā)作前的腦電起源形式進行了更詳細(xì)分析，將其總結(jié)為7種發(fā)作模式:低壓快速活動(43%)，低頻高振幅周期性尖波(21%)，≤13 Hz尖波活動(15%)，尖慢波活動(9%)，高幅多棘波爆發(fā)(6%)，爆炸抑制(4%)，δ刷(4%)。癲癇發(fā)作依據(jù)以上幾種不同的放電模式為特征，其中局部低幅快活動與術(shù)后結(jié)局最為相關(guān)，也最為常見。但回顧性研究中發(fā)現(xiàn)這些電活動定位SOZ，術(shù)后癲癇控制率不足70%。一項針對兒童癲癇的研究中發(fā)現(xiàn)，9例癲癇患兒共79次癲癇發(fā)作，其中78次在癲癇發(fā)作期間發(fā)現(xiàn)發(fā)作期HFOs。2012年，F(xiàn)ujiwara等[28]回顧性分析經(jīng)顱內(nèi)腦電圖評估后接受手術(shù)治療的44例患者資料，93%(41/44)的患者在習(xí)慣性癲癇發(fā)作期間伴隨發(fā)作期HFOs，在臨床癲癇發(fā)作之前可在SOZ中檢測到HFOs。Scott等[29]通過對癲癇發(fā)作間期、發(fā)作前及發(fā)作后的HFOs分析中發(fā)現(xiàn)，各時期SOZ內(nèi)平均HFOs發(fā)生率均顯著高于非SOZ。Han等運用HFOs對疑似雙顳葉癲癇的致癇灶進行定側(cè)時發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作前和發(fā)作期HFOs主要在局部腦區(qū)啟動和傳播，然后傳播到鄰近的腦區(qū)[30]。對發(fā)作期放電的分析，癲癇發(fā)作腦電圖模式仍然是識別癲癇發(fā)作區(qū)的金標(biāo)準(zhǔn)[26]，但高頻振蕩的分析也似乎能對致癇灶的定位提供信息。

3.4 HFOs與癲癇手術(shù)預(yù)后 2015年一項關(guān)于高頻振蕩產(chǎn)生區(qū)域的切除和癲癇手術(shù)后療效之間關(guān)系的Meta分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)手術(shù)干預(yù)后達到無癲癇狀態(tài)的患者，HFOs有更高的切除率[9]。Van’t等[31]回顧性分析了54例患者行病灶切除術(shù)后的ECoG，發(fā)現(xiàn)12例患者殘余較多FRs，而其中9例患者術(shù)后癲癇控制不佳。術(shù)后殘余FRs對術(shù)后癲癇預(yù)后不佳的陽性預(yù)測值為75%，陰性預(yù)測值為64.3%。Qi等[21]也提出FR對致癇灶的識別似乎比R更特異，89.5% 的患者在切除產(chǎn)生HFO的腦區(qū)后，術(shù)后癲癇控制效果較好，而預(yù)后較差的患者中常常存在未完全切除HFO的腦區(qū)。2018年一項關(guān)于高頻振蕩切除與癲癇手術(shù)后療效的前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)果與預(yù)期相同。在總體水平上，手術(shù)后達到Engel Ⅰ的患者組HFOs或HFOs通道的切除高于Engel Ⅱ-Ⅳ的患者組，對于單個患者來說其準(zhǔn)確性約為67%[5]。一項大樣本無創(chuàng)性前瞻性研究發(fā)現(xiàn)HFOs的分析可以顯著改善術(shù)前評估和術(shù)后結(jié)果預(yù)測，當(dāng)HFOs與切除區(qū)域在空間上一致時，患者獲得良好手術(shù)預(yù)后的概率為82.4%。而HFOs與致癇灶或切除區(qū)域不一致時，患者獲得良好結(jié)果的概率僅為14.3%，多傾向于不良結(jié)果[32]。最近一項前瞻性觀察研究對19例癲癇患兒進行術(shù)中皮層腦電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，發(fā)作間期HFOs的完全切除與術(shù)后較長的無癲癇發(fā)作時間相關(guān)[22]。目前普遍認(rèn)為HFOs中FR更具病理性，對識別致癇灶較R更具有特異性。

4 高頻振蕩的困惑與展望

隨著致癇灶網(wǎng)絡(luò)概念的提出及電極植入技術(shù)的飛速進步，腦電圖越來越成為癲癇手術(shù)前識別致癇灶和制定切除區(qū)域的重要工具。發(fā)作間期及發(fā)作期腦電圖中不應(yīng)僅僅關(guān)注棘尖波，高頻振蕩也可提供更多關(guān)于致癇灶或致癇網(wǎng)絡(luò)的信息。但是目前高頻振蕩還不是臨床癲癇診療的一種常規(guī)方法，因此，為了使高頻振蕩在癲癇臨床診療中成為新的電生理標(biāo)識，還需要做出多方努力：(1)統(tǒng)一高頻振蕩的定義和采集標(biāo)準(zhǔn)；(2)建立國際統(tǒng)一、可重復(fù)性強的自動檢測分析工具等；(3)準(zhǔn)確區(qū)分生理性與病理性高頻振蕩；(4)設(shè)計前瞻性、多中心研究獲得高頻振蕩指導(dǎo)手術(shù)切除致癇灶的Ⅰ級證據(jù)，將更有力地支持高頻振蕩在致癇灶的定位及手術(shù)預(yù)后評估中的應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。