葉 森，王宏賓，付 永

(1.青海大學(xué) 研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 普通外科，青海 西寧 810000；3.青海省畜牧獸醫(yī)科學(xué)院，青海 西寧 810016)

肝功能受損可影響機(jī)體的各個(gè)系統(tǒng)，肝臟疾病比任何導(dǎo)致機(jī)體功能失調(diào)的疾病都具威脅性。病毒性肝炎、寄生蟲、酒精、藥物等造成的肝纖維化、肝硬化、肝癌等是最常見的死亡原因之一，嚴(yán)重影響患者日常生活及預(yù)后[1-2]。近年來隨著臨床研究的不斷深入，炎癥相關(guān)細(xì)胞因子，如干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-2等在肝臟疾病病理、生理過程中的作用逐漸明確，并被證實(shí)參與了諸多免疫應(yīng)答。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)在肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中同樣發(fā)揮主導(dǎo)作用。因此，了解TGF-β及其信號(hào)通路在肝臟疾病中的具體作用機(jī)制，對(duì)肝臟疾病的進(jìn)一步研究及治療具有重大臨床意義。

1 TGF-β及其信號(hào)通路

1.1TGF-β組成 根據(jù)序列相似性和信號(hào)特異性，可將TGF-β超家族進(jìn)一步分為TGF-β、激活素、抑制素、Nodal、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (bone morpho-genetic protein, BMP)、生長(zhǎng)分化因子(growth differentiation factor, GDF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cellderived neurotrophic factor, GDNF)和繆勒氏管抑制物(mullerian in-hibitor substance, MIS)等。TGF-β在胚胎發(fā)育過程中組織細(xì)胞形成及維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能[3]。TGF-β在機(jī)體大多數(shù)細(xì)胞中均可表達(dá)，在機(jī)體正常生長(zhǎng)、發(fā)育和保持機(jī)體平衡中起主導(dǎo)作用。TGF-β的主要配體有3種：TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3，三者具有相似的生物活性，通過旁分泌和自分泌途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，在機(jī)體細(xì)胞增殖、凋亡、分化及類固醇生成等過程中起重要作用。TGF-β還有3種相對(duì)應(yīng)的TGF-β受體(transforming growth factor-β receptor, TβR)：TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ和TβR-Ⅲ[4]。Smads蛋白作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，活化后在TGF-β信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，能夠?qū)GF-β信號(hào)從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，進(jìn)而發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。根據(jù)各自特有的結(jié)構(gòu)和功能，Smads蛋白可分為3種不同的亞型：受體活化型或通路限制性Smad(R-Smads)、共同通路型Smad(co-Smads)和抑制性Smad(I-Smads)。R-Smads為Ⅰ型受體Smads激酶的底物，活化TGF-β信號(hào)通路的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，其中Smad2、Smad3被TGF-β磷酸化，BMP受體使Smad1、Smad5、Smad8磷酸化，故TGF-β信號(hào)通路的重要參與者為Smad2及Smad3，而Smad1、Smad5、Smad8則參與了BMP信號(hào)的傳遞過程[5-6]。Co-Smads包括Smad4，主要起輔助TGF-β/Smads信號(hào)通路進(jìn)行胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。I-Smads包括Smad6及Smad7，具有保守的羧基端MH2結(jié)構(gòu)域，但與R-Smad、co-Smad比較，氨基酸末端區(qū)域高度分化。Smad6優(yōu)先抑制BMP I型受體ALK-3和ALK-6啟動(dòng)的Smads信號(hào)，而Smad7則抑制TGF-β和BMP誘導(dǎo)的Smads信號(hào)傳導(dǎo)，此外，I-Smads還調(diào)節(jié)一些非Smads信號(hào)通路。研究表明，I-Smads功能的發(fā)揮受各種酶的調(diào)節(jié)，包括泛素連接酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、脫乙酰酶和甲基轉(zhuǎn)移酶等，但這些酶的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究[7-8]。

1.2TGF-β信號(hào)通路

1.2.1經(jīng)典的TGF-β/Smads信號(hào)通路 正常情況下，TGF-β存在于細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，完全處于靜止?fàn)顟B(tài)。信號(hào)開始傳遞的標(biāo)志是TGF-β的一個(gè)配體首先與TβR-Ⅱ結(jié)合，將TβR-Ⅰ、TβR-Ⅲ匯聚，然后TβR-Ⅰ發(fā)生磷酸化，TGF-β/Smads信號(hào)就發(fā)生了。磷酸化后的TβR-Ⅰ繼續(xù)在其羧基末端的絲氨酸殘基(pSmad2/3C)上將Smad2及Smad3相繼磷酸化，進(jìn)而招募Smad4并與之形成復(fù)合體，實(shí)現(xiàn)信號(hào)從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，調(diào)控相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄[9-10]。

1.2.2非經(jīng)典的TGF-β信號(hào)通路 除了Smads介導(dǎo)的經(jīng)典TGF-β信號(hào)通路外，TβR還能通過各種化學(xué)方式，如磷酸化或者直接作用等，來激活細(xì)胞內(nèi)的其他信號(hào)通路，如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases, JNK)、絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinases, MAPK)及RhoA/ Rho激酶(RhoA/Rho kinase, RhoA/Rock)信號(hào)通路等，稱之為非經(jīng)典的TGF-β信號(hào)通路[11]。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β激活后可以依次活化ERK、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase, p38MAPK)/JNK及Rock等信號(hào)通路，參與調(diào)控細(xì)胞的正常生長(zhǎng)、遷移、免疫抑制及內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換[12]。

2 TGF-β及其信號(hào)通路與肝臟疾病

肝臟疾病影響著全世界數(shù)以百萬計(jì)的人。由于全球現(xiàn)代肝臟疾病學(xué)的預(yù)防、診斷和治療的不斷進(jìn)步，在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的發(fā)病率正在急劇下降[13]。乙型病毒性肝炎抗病毒系統(tǒng)綜合免疫治療方案的不斷擴(kuò)大，大大減少了包括中國在內(nèi)的許多國家的新感染病例數(shù)。但是，CHB仍然是嚴(yán)重威脅我國居民身體健康的慢性傳染疾病之一。此外，由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)、細(xì)菌、寄生蟲感染及飲酒、飲食等原因引起的肝纖維化、肝硬化及肝癌仍引起社會(huì)各界密切關(guān)注[14-15]。以下分別闡述TGF-β及其信號(hào)通路在CHB、肝纖維化、肝癌、肝棘球蚴病中的研究進(jìn)展。

2.1TGF-β及其信號(hào)通路與CHB 研究表明，CHB可引起單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞、T細(xì)胞的天然免疫和適應(yīng)性免疫功能障礙[16]。TGF-β1影響機(jī)體免疫細(xì)胞的發(fā)育和成熟，維持機(jī)體免疫耐受和平衡，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的各個(gè)方面，在CHB發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。輔助性T細(xì)胞17 (T helper cell 17, Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)在CHB的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，Treg主要通過細(xì)胞膜表面的分子與細(xì)胞直接接觸的方式發(fā)揮作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-10和TGF-β發(fā)揮作用。Th17源于原始的輔助性T細(xì)胞，與Treg作用相反，正常情況下兩者保持平衡，維持機(jī)體的免疫穩(wěn)定。有研究表明，CHB患者外周血中Treg相關(guān)細(xì)胞因子IL-10、TGF-β1及Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-23的表達(dá)顯著升高，充分證實(shí)Th17/Treg平衡參與CHB的發(fā)生、發(fā)展，而TGF-β1作為Treg代表性細(xì)胞因子通過影響Th17/Treg平衡間接參與CHB的發(fā)生、發(fā)展[18]。

研究還發(fā)現(xiàn)，機(jī)體健康肝細(xì)胞表達(dá)TGF-β1較少，但隨著HBV的感染，肝細(xì)胞相繼發(fā)生變性、壞死、纖維化，共同作用于Kupffer細(xì)胞，刺激其合成、分泌大量的TGF-β1[19]。同時(shí)相關(guān)研究也證實(shí)CHB患者外周血TGF-β1水平明顯高于健康對(duì)照組，與HBV-DNA荷載量呈明顯的正相關(guān)[20]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1與CHB抗病毒藥物治療的實(shí)際療效相關(guān)，目前臨床常用的抗病毒藥物，如阿德福韋酯及恩替卡韋等，均可引起HBV-DNA滴度明顯下降，進(jìn)而使TGF-β1水平顯著降低[21]，充分證實(shí)了TGF-β1水平可作為反映CHB患者抗病毒治療效果以及機(jī)體炎癥因子平衡狀態(tài)的一項(xiàng)重要指標(biāo)。Li等[22]為探討炎癥細(xì)胞因子與CHB發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，選取HBV包膜抗原(HBeAg)陽性患者250例進(jìn)行研究，測(cè)定患者入院時(shí)的血清學(xué)指標(biāo)和TGF-β水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-β是CHB的獨(dú)立影響因素。研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒x蛋白(hepatitis B virus x protein, HBx)可以通過與Smad4的直接作用激活TGF-β途徑[23]，而Smad7在抗病毒治療成功后炎癥消退的過程中被表達(dá)上調(diào)[24]。后續(xù)仍需進(jìn)一步的研究闡明TGF-β參與CHB發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制。

2.2TGF-β及其信號(hào)通路與肝纖維化 肝纖維化是機(jī)體對(duì)各種致病因素導(dǎo)致肝細(xì)胞慢性損傷進(jìn)行功能修復(fù)時(shí)發(fā)生反應(yīng)進(jìn)而引起的慢性肝臟疾病。多種致病因素，如HBV、寄生蟲、乙醇、藥物、脂肪肝、自身免疫性疾病等，均可直接引起肝纖維化，并進(jìn)一步形成肝硬化，甚至肝癌[25]。其中涉及的重要機(jī)制是，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSCs)激活轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞(myofibroblast, MFB)，導(dǎo)致膠原蛋白合成增多，并過量聚積。多種信號(hào)通路參與了肝纖維化的發(fā)生，其中在正常肝組織中表達(dá)較低而在肝組織受損時(shí)被激活且表達(dá)增加的TGF-β被認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵因子。在正常肝臟中，HSCs以靜止的非增殖狀態(tài)存在。在急性和慢性肝損傷期間，ECM中的TGF-β被激活，并在各種細(xì)胞中表達(dá)和釋放。這種情況下，TGF-β的一個(gè)重要靶點(diǎn)是誘導(dǎo)激活并轉(zhuǎn)化為MFB的HSCs，具體機(jī)制包括細(xì)胞內(nèi)維生素A的丟失、成纖維細(xì)胞形狀的適應(yīng)以及收縮、增殖和遷移表型的形成等[26]。ECM主要來源于激活的HSCs、骨髓源性纖維細(xì)胞、發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transition, EMT)的肝細(xì)胞和發(fā)生EMT的膽管細(xì)胞。正常肝臟中的ECM處于生成和降解平衡，當(dāng)發(fā)生肝損傷時(shí)，肝臟愈合反應(yīng)使ECM沉積過多而導(dǎo)致纖維瘢痕增生最終發(fā)生肝纖維化[27]。進(jìn)一步研究證明，TGF-β1可通過上調(diào)主要ECM蛋白(如纖維連接蛋白和膠原)、整合素、基底膜蛋白(如層黏連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白和巢蛋白)的表達(dá)使ECM增多；在調(diào)節(jié)ECM功能方面，TGF-β1可在傷口愈合反應(yīng)中誘導(dǎo)ECM中肌腱蛋白表達(dá)，該蛋白在正常肝組織中幾乎不表達(dá)，但在纖維化肝組織內(nèi)可促進(jìn)細(xì)胞的遷移和增殖[28]。

下游分子Smad3被認(rèn)為是TGF-β活化HSCs導(dǎo)致纖維化的主要介質(zhì)。研究表明，Smad3和維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)存在關(guān)聯(lián)，TGF-β信號(hào)在HSCs的全基因組VDR結(jié)合位點(diǎn)(VDR順反子)中產(chǎn)生再分配，通過TGF-β介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑，促進(jìn)VDR與Smad3依賴性靶基因啟動(dòng)子的結(jié)合，從而使纖維形成，基于這一機(jī)制，VDR配體可抑制TGF-β誘導(dǎo)的HSCs激活，并消除肝纖維化[29]。相關(guān)研究表明，Smad7對(duì)TGF-β負(fù)性調(diào)節(jié)作用機(jī)制為通過上調(diào)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyltransferase 1, DNMT1)的表達(dá)介導(dǎo)對(duì)Smad7表觀遺傳的抑制，從而促進(jìn)TGF-β介導(dǎo)的纖維化[30]。肝纖維化時(shí)，Smad2、Smad3被強(qiáng)烈激活，并且Smad3是導(dǎo)致纖維化的關(guān)鍵因素。Smad4與Smad3相互作用并參與下游促纖維化靶基因的轉(zhuǎn)錄，而Smad7以兩種不同的方式負(fù)調(diào)控TGF-β/Smads信號(hào)。一種是Smad7與TβR-Ⅰ結(jié)合以阻止Smad2/3的磷酸化，另一種是Smad7將泛素連接酶E3、Smad泛素化調(diào)節(jié)因子招募到Smad2，TβR-Ⅰ泛素化并降解這兩種蛋白質(zhì)[31]。Smads正負(fù)信號(hào)之間的不平衡可能在肝纖維化的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

大多抗纖維化藥物通過TGF-β/Smads信號(hào)通路發(fā)揮作用，例如，在肝纖維化大鼠模型中，厚樸酚可抑制TGF-β/Smads信號(hào)通路的活化，有效逆轉(zhuǎn)肝損傷；強(qiáng)效精準(zhǔn)的第二代酪氨酸激酶抑制劑尼洛替尼可降低TGF-β1水平，抑制炎性因子的釋放，抑制四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化，發(fā)揮潛在的抗纖維化作用[32-33]。此外，在人源及鼠源纖維化肝組織中，存在10-11易位蛋白3(ten-eleven translocation 3, Tet3)表達(dá)，Tet蛋白屬于一種新的DNA脫甲基酶，在癌癥的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但對(duì)其在肝纖維化中作用和機(jī)制知之甚少。Xu等[34]研究發(fā)現(xiàn)，Tet3和TGF-β1在肝細(xì)胞中存在正反饋，Tet3表達(dá)增加，促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)HSCs分化為MFB，抑制Tet3/TGF-β1信號(hào)通路可以減輕小鼠肝纖維化，證明Tet3和TGF-β1是肝纖維化的重要決定因素。因此，深入研究TGF-β/Smads信號(hào)通路上下游的調(diào)控機(jī)制有助于更好地研發(fā)靶向抗肝纖維化藥物。但由于TGF-β的生物學(xué)功能廣泛，目前發(fā)現(xiàn)的靶向藥物不良反應(yīng)顯著，已超出了治療獲益， TGF-β及其信號(hào)通路在肝纖維化中的作用仍需更進(jìn)一步深入研究。

2.3TGF-β及其信號(hào)通路與肝癌 TGF-β作為人體免疫系統(tǒng)的多功能調(diào)節(jié)者，可控制細(xì)胞和組織分化，并維持機(jī)體平衡，與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[35]。肝癌的演變過程是一個(gè)多步驟進(jìn)展的過程，大多數(shù)肝癌都發(fā)生在CHB或者肝硬化后。TGF-β及其信號(hào)通路在肝癌發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段均發(fā)揮關(guān)鍵作用，在肝癌細(xì)胞和周圍腫瘤基質(zhì)之間發(fā)揮直接介導(dǎo)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在肝癌組織中過表達(dá)[36]，與宋培軍等[37]研究結(jié)果一致。進(jìn)一步研究表明，TGF-β1水平與肝癌進(jìn)展和不良治療結(jié)果直接密切相關(guān)[38]。在肝癌發(fā)生早期，TGF-β可以對(duì)肝細(xì)胞的增殖、分化產(chǎn)生明顯抑制作用；在肝癌后期則顯著促進(jìn)ECM的形成、EMT及腫瘤的惡性浸潤(rùn)，TGF-β信號(hào)通路通過各種方式，如充當(dāng)自分泌或旁分泌生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)機(jī)體微環(huán)境發(fā)生改變，使之朝促進(jìn)肝癌發(fā)展的方向進(jìn)展[39]。TGF-β也會(huì)引起腫瘤細(xì)胞可塑性的改變，從而賦予移行性腫瘤起始細(xì)胞(tumor-initiating cell, TIC)的特性，進(jìn)一步促進(jìn)肝癌的發(fā)展[40-41]。TGF-β信號(hào)通過多種通路影響肝癌的發(fā)生、發(fā)展，其中最重要的信號(hào)通路是Smads通路。研究證實(shí)，在肝癌發(fā)生、發(fā)展的過程中，TGF-β在病程早期發(fā)揮抑制腫瘤進(jìn)展作用，而到病程后期則轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)的作用，并由Smads通路介導(dǎo)[42]。

TGF-β生物學(xué)作用廣泛，其在肝癌中的生物學(xué)作用卻并不常見。要想有效利用肝組織中的TGF-β轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，需要更好地理解其在肝組織中的復(fù)雜作用，包括對(duì)不同類型肝細(xì)胞的多種作用。盡管TGF-β及其信號(hào)通路的作用尚未完全明確，但控制TGF-β及其信號(hào)通路仍被認(rèn)為是一種延緩肝癌進(jìn)展的好方法[43-44]。進(jìn)一步深入研究TGF-β/Smads通路在肝癌治療中的作用及機(jī)制可為有效防治肝癌的早期發(fā)生及提高后續(xù)治療效果提供理論基礎(chǔ)。

2.4TGF-β及其信號(hào)通路與肝棘球蚴病 隨著對(duì)各種寄生蟲治療方法的不斷改進(jìn)，華支睪吸蟲、肝片形吸蟲、肝毛細(xì)線蟲所引起的各種肝臟疾病的發(fā)病率已經(jīng)明顯下降，相關(guān)的醫(yī)學(xué)報(bào)道相對(duì)較少。但是，我國西部地區(qū)棘球蚴病發(fā)病率仍較高，應(yīng)引起關(guān)注。棘球蚴病多發(fā)于人的肝臟，其次為肺、腦、骨，未及時(shí)治療或長(zhǎng)期治療不當(dāng)?shù)母闻菪图蝌驶颊?0～15年死亡率高達(dá)90%，肝囊型棘球蚴病死亡率為2%～4%[45]。棘球蚴侵入中間宿主后，在包囊及一些棘球蟲體的黏液和分泌物聯(lián)合作用下，使機(jī)體的免疫功能發(fā)生一系列變化，并對(duì)免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，逐漸形成一種病理性的免疫逃避機(jī)制。棘球蚴病的自體抗原既可含有感染蟲體、蟲體細(xì)胞表面的自身代謝抗原，也可含有少量來自于感染蟲體內(nèi)部分泌物、排泄物、囊液的自身代謝抗原。這些免疫抗原可直接誘導(dǎo)人體宿主細(xì)胞產(chǎn)生各種免疫應(yīng)答。

TGF-β在肝棘球蚴病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[46]。TGF-β在肝泡型棘球蚴病變組織和器官中明顯升高，特別是在纖維化區(qū)域，提示TGF-β可能引起肝泡型棘球蚴患者組織器官的纖維化和ECM的過度沉積[47]。Wang等[48]采用Westernblot、qRT-PCR和免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)肝泡型棘球蚴感染后第2～360天小鼠模型的TβR、下游Smads信號(hào)活化以及纖維化標(biāo)記物的表達(dá)，結(jié)果顯示，在泡球蚴小鼠中TGF-β、TβR及其下游Smads在肝周浸潤(rùn)和肝細(xì)胞內(nèi)均有明顯表達(dá)，再次驗(yàn)證TGF-β及其信號(hào)通路在肝泡型棘球蚴病中起著重要的免疫耐受和肝纖維化作用。Zhang等[49]研究證明，TGF-β的持續(xù)表達(dá)可能導(dǎo)致人自然殺傷細(xì)胞家族2成員D(natural-killer group 2 member D, NKG2D)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制NKG2D依賴的細(xì)胞毒性。這種信號(hào)系統(tǒng)的異?？赡苁菍?dǎo)致寄生蟲逃避宿主免疫的機(jī)制之一。肝囊型棘球蚴病發(fā)生于中間宿主，但通過抑制TGF-β信號(hào)減輕肝囊型棘球蚴病變相關(guān)肝損傷的作用仍有待于進(jìn)一步研究。有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用TGF-β信號(hào)抑制劑和吡非尼酮可降低TGF-β信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)和膠原的生成[50]。說明TGF-β在減輕肝細(xì)胞衰老和恢復(fù)肝功能方面具有較高的潛力。目前關(guān)于肝棘球蚴病與TGF-β信號(hào)通路的研究不多，缺乏足夠的理論支持，進(jìn)一步研究TGF-β信號(hào)通路或能成為肝棘球蚴病相關(guān)性肝纖維化的治療靶點(diǎn)。

3 小結(jié)

綜上，TGF-β及其信號(hào)通路在肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。由于TGF-β的生物學(xué)作用廣泛，已研發(fā)的藥品不良反應(yīng)較大，進(jìn)一步明確TGF-β及其信號(hào)通路在肝臟疾病中的具體作用機(jī)制，可篩選出與肝臟疾病相關(guān)的治療靶點(diǎn)，為肝臟疾病的進(jìn)一步研究提供更多理論支持。