李 琛，李書穎，陰 雨，劇 一

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床研究中心 針灸臨床部, 天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學 針灸推拿專業(yè) 301617；3.河北工程大學醫(yī)學院，河北 邯鄲 056038)

腦卒中是危及中老年人生命健康，致殘致死的主要疾病之一，具有四高(發(fā)病率、死亡率、致殘率和復發(fā)率)的特點，我國缺血性卒中的發(fā)病率276.75/10萬，且近年來年輕化趨勢愈發(fā)顯著[1]。

進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke, PIS)指卒中患者在接受早期醫(yī)療干預(yù)后的一段時間內(nèi)仍出現(xiàn)進展性或呈階梯式的神經(jīng)功能惡化，國外研究發(fā)現(xiàn)PIS發(fā)病率為13.3%～36.8%[2]。PIS因其發(fā)病機制復雜、致病風險多、致殘率和病死率高，故屬于危重難治性腦病。

目前替羅非班主要應(yīng)用于心臟疾病方面，國內(nèi)外均有明確的循證醫(yī)學證據(jù)支持，也得到了各大冠狀動脈粥樣硬化性心臟病權(quán)威指南的推薦[3-5]。而在缺血性卒中尤其是PIS的治療中雖然已經(jīng)有所應(yīng)用，但其安全性和有效性試驗和研究依然較少。現(xiàn)有證據(jù)表明，替羅非班在血小板聚集和血栓形成的特異性抑制方面，提示它作為應(yīng)用最廣泛的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑之一，具有很高的親和力和較短的血漿/生物半衰期，對于快速阻斷卒中進展可能具有很大的潛在價值[6]。

1 PIS的發(fā)病機制與臨床治療

PIS發(fā)病過程由多種不同因素或機制共同參與。多項研究表明，高血壓、高脂血癥、糖尿病等腦血管病危險因素可以增加PIS發(fā)生的風險[7-9]。癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial haemorrhage, SICH)和惡性腦水腫是兩個最主要直接原因，其他不常見的因素包括早期癲癇、不同動脈區(qū)域的早期復發(fā)性缺血性卒中(early recurrent ischemic stroke in a different arterial territory, ERIS)和早期并發(fā)癥(如大面積心肌梗死和感染性肺炎)[10]。然而仍有部分PIS沒有明確的原因。研究發(fā)現(xiàn)PIS常見機制之一是由于沒有建立良好的側(cè)支循環(huán)、顱內(nèi)低灌注而導致的缺血半暗帶區(qū)域代謝異常，出現(xiàn)進一步擴大和不可逆的壞死現(xiàn)象。PIS還可能與顱內(nèi)血栓關(guān)系密切，如血栓栓子持續(xù)增大，或脫落并停留于新位置而導致局部血管閉塞。

由于PIS的獨特性使其難以明確規(guī)定觀察時間窗和神經(jīng)功能惡化的程度，“意識水平、上下肢運動、眼球運動任何一項評分加重≥2分和(或)語言功能評分加重≥3分”成為診斷PIS的標準，其中將早期神經(jīng)功能惡化 (early deterioration episode，EDE)的時間規(guī)定在腦卒中發(fā)病后的3天內(nèi)是目前國內(nèi)外較為認可的定義[11]。

急性缺血性卒中(AIS)患者繼靜脈溶栓治療后應(yīng)盡快入住卒中單元進行進一步神經(jīng)影像學檢查，判斷其是否需要實施相應(yīng)的血運重建治療，并密切監(jiān)測患者以預(yù)防出現(xiàn)早期復發(fā)和并發(fā)癥的可能性。AIS患者盡管在超早期靜脈溶栓治療后會有明顯的改善，但卒中后最初24 h的臨床過程仍存在很大程度上的不可預(yù)測性[10]。

當患者發(fā)生PIS時，應(yīng)立即復查血壓、血糖、體溫和氧飽和度，進行神經(jīng)影像學檢查，避免醫(yī)源性加重因素的同時調(diào)整治療方案，處理并發(fā)癥。由于血流動力學和血栓形成因素在PIS進程中起主要作用，確保血管早期再通和防止血栓持續(xù)加重是適當?shù)拇胧?018年的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[11]推薦患者在接受靜脈溶栓治療后進行抗血小板治療，由于靜脈溶栓的時間窗與適應(yīng)證非常嚴格，大部分患者往往錯失超早期靜脈溶栓治療的機會。如果進行了血管內(nèi)取栓，是否使用替羅非班需要經(jīng)過嚴格的個體化評估。目前尚有研究表明在輕型AIS患者出現(xiàn)PIS后進行緊急血管內(nèi)搶救是可行的[12]，但仍有不明原因?qū)е碌腜IS并不適合血管內(nèi)治療，因此早期采取抗血小板治療已成為治療 PIS 的重要手段。

2 替羅非班的藥理學機制

血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體是血栓形成的最終通路，臨床常用的抗血小板藥物如阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷等均不能覆蓋。替羅非班作為一種非肽類的可逆性GP拮抗劑可以通過競爭性地結(jié)合受體，抑制纖維蛋白原與GP結(jié)合，從而特異且快速地阻斷血小板聚集的最后通路，防止血栓形成?！短媪_非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識》[13]中指出，靜脈注射替羅非班需持續(xù)給藥，5 min起效，半衰期為1.4～1.8 h，血小板抑制率可達到90%以上，一半患者在停藥4 h后血小板聚集功能恢復到用藥前狀態(tài)，具有起效時間短、半衰期短、停藥后血小板功能恢復迅速等特點，主要經(jīng)過尿道和膽道進行代謝，腎功能不全的患者使用替羅非班時需根據(jù)個體情況調(diào)整藥量。因此替羅非班在治療AIS的臨床應(yīng)用上有其獨特的優(yōu)勢，在抗栓的同時不顯著增加出血風險或死亡率[14]。

3 替羅非班的臨床應(yīng)用概況

3.1單藥使用 一項回顧性研究[15]分析20例PIS患者使用替羅非班注射液進行治療的情況，觀察治療前即刻與治療后7天患者的NIHSS評分變化、是否存在顱內(nèi)外出血等并發(fā)癥以及進行隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)替羅非班注射液治療起病后初始癥狀反復波動后加重的患者有較好的療效，并未出現(xiàn)顱內(nèi)外出血的現(xiàn)象。尹其舵等[16]觀察45例患者經(jīng)替羅非班治療24～72 h序貫連接阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的臨床療效，與僅使用雙抗治療的對照組相比，替羅非班組在治療后48 h、72 h NIHSS評分有明顯降低，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明在改善PIS患者的神經(jīng)功能缺損癥狀方面，替羅非班早期單獨應(yīng)用有較好療效。王升等[17]選取60例PIS患者，對其中的28例采用小劑量替羅非班治療72 h后接受雙抗治療，對照組入院后僅接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進行抗血小板治療，結(jié)果表明小劑量替羅非班組在治療3 d、7 d后神經(jīng)功能缺損評分均優(yōu)于雙抗組，表明替羅非班聯(lián)合雙抗治療PIS更安全、有效，可顯著提高患者預(yù)后質(zhì)量。姜文洲[18]應(yīng)用替羅非班治療24例PIS患者，分析其治療后24 h的NIHSS評分，發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)功能較對照組有明顯改善，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。德國一項研究[19]在35例AIS患者出現(xiàn)進展性神經(jīng)功能癥狀加重(NIHSS評分≥2分)的96 h內(nèi)采用替羅非班進行治療，其中卒中病因(小血管或大血管閉塞)與NIHSS評分之間存在顯著的交互作用，小血管閉塞的患者改善更為顯著，在24 h、48 h以及治療結(jié)束后NIHSS評分均顯著降低(P<0.01)，期間未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。共識推薦[13]，小動脈閉塞(SAO)型PIS患者靜脈輸注替羅非班0.40 μg(/kg·min)30 min，再連續(xù)靜脈輸注0.10 μg(/kg·min)維持至少24 h是合理的(Ⅱb級推薦，B級證據(jù))。目前，單獨使用替羅非班用于治療PIS還需要具有較大樣本量、較高設(shè)計水平的隨機對照試驗來進一步評估。

3.2聯(lián)合使用 劉書芳[20]將80例PIS患者分為兩組，對照組進行雙抗(氯吡格雷和阿司匹林)常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予替羅非班，療程均為2周。治療結(jié)束后再評估，發(fā)現(xiàn)觀察組在NIHSS評分、總有效率方面顯著占優(yōu)(P<0.05)，血清中高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)濃度亦明顯低于對照組，表明替羅非班在提高臨床療效、降低炎癥反應(yīng)方面，作用顯著。

羅曉晨等[21]將90例急性PIS患者隨機分為兩組，每組各45例，對照組予以常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷)，治療組加用替羅非班治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療2周之后，治療組血小板的黏附率、聚集率及NIHSS評分均明顯低于同期對照組，而Barthel評分則明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；重復測量方差分析表明，時間及方法在急性PIS患者金屬蛋白酶9(MMP-9)表達水平上存在顯著的主效應(yīng)(P<0.05)，且時間與方法在急性PIS患者MMP-9表達水平上具有交互作用(P<0.05)。說明在急性PIS雙聯(lián)抗血小板治療方案中加用替羅非班，可明顯減少血小板的黏附率與聚集率，降低患者神經(jīng)系統(tǒng)功能損害程度，并有效提高了患者的日常生活活動能力(ADL)。

劉銀芳等[22]將82例急性PIS患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組各41例。對照組按照《共識》[14]推薦替羅非班劑量進行輸注，觀察組再靜脈滴注丹參多酚酸0.13 g加入到250 ml氯化鈉注射液中，1次/d。全部療程為14 d。治療后評分，兩組NIHSS分值均顯著下降，替羅非班能夠減輕急性PIS患者神經(jīng)功能缺損的癥狀，顯著改善預(yù)后。

侯琳琳[23]選取急性PIS患者88例，隨機分為兩組，每組各44例。對照組常規(guī)雙抗(氯吡格雷+拜阿司匹林)治療，觀察組常規(guī)用藥+替羅非班治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療7 d、14 d后的NIHSS評分和ADL評分均顯著優(yōu)于對照組，且觀察組治療7 d后P選擇素、CD62P、PAgT 及PAdT 低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明將替羅非班應(yīng)用于急性PIS患者治療中可有效改善患者ADL以及神經(jīng)功能，對血小板活化有較強的抑制效果，且治療安全性較高，有較高的臨床應(yīng)用價值。

崔凡凡[24]選取150例PIS患者分為單抗組(A組)、雙抗組(B組)、替羅非班序貫雙抗組(C組)，每組各50例；A組單純給予拜阿司匹林腸溶片 (藥品規(guī)格 100 mg/片)，100 mg/次，1次/晚，口服；B 組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷(藥品規(guī)格75 mg/片), 75 mg/次，1次/日，口服。C組基于常規(guī)治療基礎(chǔ)上首先給予替羅非班(規(guī)格12.5 mg/支) 組液以0.4 μg/(kg·min)首推30 min，繼而以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注1～2 d，以后序貫阿司匹林腸溶片及氯吡格雷片(重疊4 h，治療方案同B組)聯(lián)合治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種抗血小板治療方案中，替羅非班聯(lián)合雙抗序貫治療PIS患者臨床療效更為顯著，同時明顯改善血小板功能、凝血功能及炎性因子等相關(guān)血清學指標。替羅非班聯(lián)合雙抗序貫治療和雙抗治療與單抗治療相比，均可以明顯改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀、日常生活質(zhì)量及遠期預(yù)后，且未明顯增加出血事件等不良反應(yīng)。

目前臨床對于PIS患者多采用替羅非班聯(lián)合雙抗藥物進行治療，或在靜脈給予替羅非班后序貫阿司匹林或氯吡格雷進行抗血小板治療，研究表明臨床療效較好，且未監(jiān)測到顯著的出血性風險，說明靜脈替羅非班作為血管內(nèi)取栓的一種輔助手段，具有較高的再通率，并且預(yù)后良好[25]。也有研究替羅非班聯(lián)合中藥湯劑治療PIS。王文艷等[26]研究表明替羅非班在PIS的治療中發(fā)揮著重要作用，患者的NIHSS評分和血清炎癥指標、PAgT、CD62p均有明顯的下降，且聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風湯能取得良好的遠期療效，顯著改善患者病情預(yù)后，延緩病情進展。此外替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療與3個月mRS評分較低和24 h NIHSS評分較低相關(guān)，與腦出血、住院死亡率和3個月死亡率較高無關(guān)，這也表明了替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療的安全性和有效性是很高的[27]。目前仍需要開展更多多中心、大樣本的臨床試驗探索替羅非班及其聯(lián)合其他藥物治療PIS的有效性和安全性，為替羅非班應(yīng)用臨床的規(guī)范化提供可靠的臨床證據(jù)支持。

3.3替羅非班在應(yīng)用時間上的差異 楊直堂等[28]將120例腦梗死患者隨機分為急性期組28例、亞急性期組30例和對照組62例(急性期30例，亞急性期32例)。各組均使用胞二磷膽堿治療，其中對照組加用阿司匹林；急性期組和亞急性期組加用72 h替非羅班后，再執(zhí)行對照組方案。結(jié)果顯示，在替羅非班治療結(jié)束后，急性期組NIHSS評分及P選擇素均較另外兩組明顯降低(P<0.05)。說明替羅非班在腦梗死急性期及亞急性期具有較高安全性，而通過降低血小板的活化，也證明其在腦梗死急性期的有效性。

Zhang等[29]納入了337例AIS的患者，將所有患者隨機分為3組:替羅非班/奧扎格雷組(n=113)，替羅非班組(n=110)，奧扎格雷組(n=114)，所有患者基線相同。在治療前和治療后3個時間點(24 h、7 d、14 d)進行血小板聚集率(PAG)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)檢測，并于治療前、治療后24 h、7 d、14 d、28 d進行NIHSS量表評分。治療3個月后，采用Barthel評分評估安全性，改良Rankin量表(mRS)評估殘障程度。采用logistic多因素回歸分析影響臨床結(jié)局的危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)替羅非班/奧扎格雷組治療后24 h和7 d PAG和FIB水平顯著低于替羅非班和奧扎格雷組(P<0.05)。在24 h、1周和2周時，替羅非班/奧扎格雷的NIHSS評分顯著低于替羅非班/奧扎格雷組(P<0.05)。Barthel、mRS評分及顱內(nèi)出血率差異無統(tǒng)計學意義。表明替羅非班和奧扎格雷聯(lián)合治療，以及替羅非班或奧扎格雷單藥治療，可在卒中事件后的前4周短暫改善患者的神經(jīng)功能，減少血小板聚集和FIB形成；并且，在這3個月的時間內(nèi)，這些治療都不會增加進行性卒中患者出血的風險。在AIS發(fā)生后靜脈應(yīng)用標準劑量替羅非班對AIS是安全且相對有效的[30]。

目前尚無指南或共識對于替羅非班治療PIS的介入時間做出明確規(guī)定，但是關(guān)于抗血小板藥物的介入時間，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》建議患者在進行靜脈溶栓治療24h后可以開始使用抗血小板藥物治療(I級推薦，B級證據(jù))，Siebler等[31]的一項大型RCT試驗納入260例AIS患者，在患者卒中癥狀出現(xiàn)后3～22 h內(nèi)靜脈注射替羅非班，初始劑量為0.4 μg/(kg·min)超過30 min, 繼而以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注48 h，死亡率較安慰劑組顯著降低(2.3%vs8.7%，OR=4.05；95%CI=1.1～4.49；費舍爾精確檢驗P=0.03)。此研究表明AIS患者早期(24 h內(nèi))使用替羅非班的安全性，顯示未出現(xiàn)顯著顱內(nèi)出血風險，且極大改善患者的預(yù)后，提高其生存率。根據(jù)現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)替羅非班的介入時間大多在患者發(fā)病后6 h，錯過溶栓治療時間窗且發(fā)生進展性神經(jīng)功能缺損癥狀[32]；部分研究[17, 33]的平均介入時間為發(fā)病后12 h，安全性較好，不過現(xiàn)有臨床研究仍存在樣本量較少、介入時間不甚明確、缺乏嚴謹規(guī)范的試驗數(shù)據(jù)等問題，因此需要進行大樣本臨床試驗支持。

4 總結(jié)和展望

替羅非班有著起效快、半衰期短、停藥后血小板功能恢復迅速且出血風險低等特點，可以有效抑制血小板的聚集，控制血栓形成，在心血管領(lǐng)域已經(jīng)廣泛使用，而越來越多的研究證實了它在缺血性卒中治療中的有效性和安全性，尤其在血管再閉塞的預(yù)防上取得了顯著療效，改善了預(yù)后。但由于急性PIS的發(fā)生發(fā)展機制的復雜性、疾病本身的難治性，目前臨床治療與臨床研究的開展存在一定的難度，仍處于一個并不十分完善的階段。替羅非班的應(yīng)用尚未普及，主要存在的問題有: ①使用方式存在爭議，現(xiàn)有臨床研究大多是替羅非班聯(lián)合其他藥物治療PIS，尤其是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙抗藥物，單獨使用替羅非班的臨床研究仍較少。②臨床應(yīng)用介入時間不明確，目前AIS進展性的時間通常指在發(fā)病后6 h～1周內(nèi)，在AIS發(fā)病后早期符合溶栓手術(shù)和血管內(nèi)治療指征的優(yōu)先按照指南推薦規(guī)范治療，臨床大多使用替羅非班是在患者出現(xiàn)PIS后盡早介入，仍缺乏準確統(tǒng)一的介入時間節(jié)點。③替羅非班是否具有預(yù)防PIS發(fā)生的臨床療效，目前還需要進一步證明。今后的研究需要針對其使用方式、療效、不良反應(yīng)等進行系統(tǒng)的大樣本隨機對照試驗，才能更好地指導臨床。