張秩荻 熊姍 馬芙蓉

北京大學第三醫(yī)院耳鼻喉科（北京 100191）

【關(guān)鍵字】耳鳴；發(fā)病機制；治療；結(jié)構(gòu)磁共振成像；磁共振彌散張量成像

主觀性耳鳴是指在沒有外部聲源刺激或電刺激的情況下，患者自覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音的一種癥狀，僅被患者自身感知，他人無法聽到，故又稱為特發(fā)性耳鳴，據(jù)流行病學估計耳鳴的患病率為10～15%[1]。耳鳴患者常伴有明顯的精神障礙，如焦慮、抑郁、注意力不集中等[2]，嚴重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，因此，耳鳴成為臨床中需要迫切解決的問題之一。

然而，耳鳴發(fā)病機制不清，目前比較公認的機制是外周聽覺損傷引起的大腦中樞的重塑性改變。在耳鳴發(fā)病過程中，除聽覺系統(tǒng)異常外，中樞腦區(qū)涉及學習、記憶、認知、情感等非聽覺系統(tǒng)也可能發(fā)生了功能性或結(jié)構(gòu)性的改變[3]。但目前臨床上常用耳鳴相關(guān)檢查方法如純音測聽、聲導抗、耳鳴問卷調(diào)查等均無法獨立明確主觀性耳鳴患者中樞核團結(jié)構(gòu)和功能的改變[4]。隨著影像學的發(fā)展，sMRI和DTI等技術(shù)由于其無創(chuàng)、高分辨率、反應(yīng)多個腦區(qū)核團變化等優(yōu)點，已被廣泛應(yīng)用于耳鳴的研究中，本文對結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural Magnetic Resonance Imaging，sMRI）和彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTl)技術(shù)在主觀性耳鳴患者的應(yīng)用研究進展作一綜述，從影像學角度深入探討耳鳴的中樞機制，以期為耳鳴的診斷和精準治療提供新的思路。

1 sMRI與耳鳴

1.1 sMRI原理及優(yōu)勢

sMRI技術(shù)是一種將核磁共振原理和射頻波技術(shù)相結(jié)合，用于探測組織結(jié)構(gòu)變化的醫(yī)學影像技術(shù)，其優(yōu)點在于不僅可以顯示腦組織的解剖形態(tài)，甚至能直接反映腦核團的體積、厚度、表面積等變化，并且具有無輻射危害、多方位多參數(shù)成像等優(yōu)點，避免了正電子發(fā)射斷層掃描（Positron emission tomography，PET）中需要使用放射性示蹤劑的使用和靜息態(tài)功能磁共振（functional Magnetic Reso‐nance Imaging,fMRI）成像在成像過程中較大噪聲干擾[5]的局限性。應(yīng)用于耳鳴腦核團結(jié)構(gòu)的研究sMRI圖像分析技術(shù)包括基于體素的形態(tài)測量法(voxel-based morphometry，VBM)和基于表面的形態(tài)測量法（surface-based morphometry，SBM）兩種測量技術(shù)；其中VBM技術(shù)多用于測量核團體積，是一種較全面、客觀、準確地評價腦組織形態(tài)學變化的測量方法。而SBM技術(shù)多用于測量核團的表面積和厚度，通過計算出灰質(zhì)厚度、表面積和體積等腦組織的形態(tài)學參數(shù)，并以此來量化病理生理狀態(tài)下腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變[6]。

1.2 sMRI應(yīng)用于耳鳴患者中樞機制的研究

眾所周知，耳鳴的持續(xù)存在會產(chǎn)生負面情緒，反之，負面情緒也會導致耳鳴的發(fā)生甚至加重耳鳴，兩者形成惡性循環(huán)[7]。由此表明，耳鳴疾病過程中不僅涉及聽覺系統(tǒng)的變化，而且也伴隨著非聽覺系統(tǒng)如涉及情感的邊緣系統(tǒng)的改變。基于sMRI的影像學證據(jù)也驗證了這一觀點。

1.2.1 聽覺通路參與耳鳴的sMRI影像學證據(jù)

聽覺通路由耳蝸核、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體和聽皮層等組成，聽皮層接受聽覺通路和非聽覺通路的信息傳入，包括初級聽皮層和次級覺皮層，主要核團有顳上回（含BA41區(qū)、BA42區(qū)）和顳橫回。最早有學者發(fā)現(xiàn)耳鳴小鼠模型的丘腦和聽皮層灰質(zhì)體積減少[8]，推測腦區(qū)的神經(jīng)重塑使神經(jīng)元萎縮甚至壞死，從而引起的丘腦和聽皮層體積減小，導致耳鳴的產(chǎn)生。隨后Landgrebe等[9]研究發(fā)現(xiàn)耳鳴患者的右側(cè)下丘灰質(zhì)體積明顯減少，這為在聽覺通路中下丘參與了耳鳴的病理生理過程提供了證據(jù)。Sch‐neider等[10]利用sMRI發(fā)現(xiàn)耳鳴患者顳橫回內(nèi)側(cè)區(qū)灰質(zhì)體積減??；同時也發(fā)現(xiàn)耳鳴感知的側(cè)別與大腦半球間的體積不對稱相關(guān)，比如耳鳴患者單側(cè)耳鳴患者顳橫回內(nèi)側(cè)區(qū)灰質(zhì)體積縮小主要發(fā)生在患耳同側(cè)半球，對側(cè)灰質(zhì)體積基本不變，而雙側(cè)耳鳴患者兩側(cè)半球顳橫回內(nèi)側(cè)區(qū)灰質(zhì)體積均減小。此外，顳上回體積變化是區(qū)分耳鳴患者和健康受試者方面的神經(jīng)解剖學標志，Liu等[11]發(fā)現(xiàn)耳鳴患者左側(cè)顳上回灰質(zhì)體積的減少與耳鳴的感知密切相關(guān)，Meyer等[12]使用SBM方法對所取樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)耳鳴的嚴重程度和雙側(cè)顳上回灰質(zhì)體積之間存在負性相關(guān)，這些研究結(jié)果也提示顳上回可能與耳鳴的感知有關(guān)。

耳鳴患者常常會伴有聽力下降，Boyen等[13]將VBM應(yīng)用于聽力正常對照組、聽力下降不伴耳鳴組和聽力下降伴耳鳴組三組的磁共振圖像分析，研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組和聽力下降不伴耳鳴組相比，耳鳴組灰質(zhì)體積增加最顯著的核團是左側(cè)初級聽覺皮層（BA41區(qū)），這與之前研究發(fā)現(xiàn)耳鳴患者聽皮層灰質(zhì)體積減小的結(jié)果恰恰相反，其可能的原因是初級聽覺皮層（BA41區(qū)）的重要功能是處理簡單的聽覺刺激，如純音和噪聲，其體積的增加可能與聽力下降強化耳鳴這種異常的噪音不斷刺激皮層相關(guān)。

1.2.2 邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的sMRI影像學證據(jù)

近年來，邊緣系統(tǒng)在耳鳴的發(fā)生和其相關(guān)的負面情緒中的作用越來越受到重視[14]。邊緣系統(tǒng)主要分為皮質(zhì)區(qū)核團和皮質(zhì)下核團，是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺信息、參與情緒和記憶活動的重要結(jié)構(gòu)，其中皮質(zhì)區(qū)核團包括額葉、邊緣葉、內(nèi)嗅皮層、扣帶回、海馬等，皮質(zhì)下核團包括伏隔核、杏仁核等。研究發(fā)現(xiàn)耳鳴患者的邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)有明顯變化，Schecklmann等[15]利用VBM測量法成像數(shù)據(jù)進行聚類分析，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者的邊緣系統(tǒng)中扣帶回和額葉內(nèi)側(cè)區(qū)的灰質(zhì)體積有變化，其中扣帶回可能參與耳鳴患者情緒變化過程，額葉可能與耳鳴相關(guān)的注意力變化相關(guān)，這些結(jié)構(gòu)變化為邊緣系統(tǒng)參與耳鳴病理生理學提供了依據(jù)。有研究者提出不同觀點，認為耳鳴嚴重程度與邊緣系統(tǒng)重要腦區(qū)結(jié)構(gòu)變化關(guān)系不大，Yoo等[16]采用SBM成像技術(shù)探討了127例耳鳴患者的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，并更具體地關(guān)注了皮質(zhì)厚度的變化，結(jié)果表明，年齡與額葉、杏仁核、海馬、伏隔核、丘腦灰質(zhì)體積呈顯著負相關(guān)，與雙側(cè)內(nèi)嗅皮層和左側(cè)前扣帶皮層體積呈正相關(guān)，耳鳴嚴重程度僅與丘腦體積呈負相關(guān)，提示慢性耳鳴患者長期結(jié)構(gòu)改變的主要因素是年齡和與年齡相關(guān)的聽力損失，而與耳鳴嚴重程度及其引起的邊緣系統(tǒng)重要腦區(qū)結(jié)構(gòu)變化無關(guān)。

海馬旁回—海馬—乳頭體—丘腦前核—扣帶回—海馬旁回形成海馬環(huán)路，海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部位，與情感、學習及記憶等高級神經(jīng)功能活動有關(guān)。有學者[17]對耳鳴患者進行sMRI研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，耳鳴組左側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積減小。Schmidt等[18]使用VBM和SBM聯(lián)合分析顯示，與輕度的耳鳴患者相比，重度耳鳴患者的左側(cè)海馬旁回皮質(zhì)厚度減少，表明耳鳴的嚴重程度與海馬旁回相關(guān)。

除了伏隔核被認為是耳鳴重要的管控閘門[19]，杏仁核與情緒密切相關(guān)，Tae等[20]采用MRI技術(shù)分割大腦核團，發(fā)現(xiàn)右側(cè)杏仁核局部萎縮及兩側(cè)丘腦外側(cè)背核區(qū)域擴張，推測杏仁核局部萎縮可能與耳鳴患者為減輕耳鳴相關(guān)的情緒困擾進行情緒反應(yīng)的自我調(diào)節(jié)相關(guān)，丘腦區(qū)域擴張可能意味著邊緣系統(tǒng)的異常改變導致丘腦的聽覺門控功能失調(diào)，即在丘腦水平對耳鳴信號的抑制被破壞，最終導致耳鳴感知。

額葉中前運動區(qū)和前額區(qū)常被稱為前額葉皮質(zhì)，與注意力關(guān)系密切，也是情緒中樞通路的重要核團之一。Leaver等[21]最早利用結(jié)構(gòu)MRI發(fā)現(xiàn)胼胝體下區(qū)域的腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層灰質(zhì)體積減小，Allan等[22]利用結(jié)構(gòu)磁共振SBM分析研究發(fā)現(xiàn)耳鳴患者左側(cè)額上回皮層厚度減少，與耳鳴嚴重程度相關(guān)。

綜上，耳鳴患者的感知、嚴重程度、持續(xù)時間以及記憶等方面確實與邊緣系統(tǒng)功能的異常密切相關(guān)。耳鳴患者的邊緣系統(tǒng)如海馬、伏隔核、杏仁核和額葉等結(jié)構(gòu)發(fā)生可塑性變化，從而出現(xiàn)了相應(yīng)的伴隨臨床癥狀如焦慮、抑郁等。

1.3 sMRI應(yīng)用于耳鳴治療方法的研究

耳鳴患者的治療方法繁多[23]，包括聲音治療[24]、藥物治療、認知行為治療、重復經(jīng)顱磁刺激等，利用sMRI能客觀記錄耳鳴治療前后相關(guān)核團的結(jié)構(gòu)變化，進而從客觀角度評估耳鳴治療的療效。Krick等[25]用海德堡神經(jīng)音樂治療急性耳鳴患者，對受試者進行sMRI掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的患者相比，接受音樂治療干預(yù)的耳鳴患者楔前葉、額上回和聽皮層灰質(zhì)體積增加。認知行為療法可減輕耳鳴相關(guān)的情感障礙癥狀，也可以使耳鳴患者的皮質(zhì)形態(tài)學改變得到修復，甚至有可能逆轉(zhuǎn)其皮質(zhì)的改變[26]，Husain等[27]使用正念認知療法對耳鳴患者進行治療，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者雙側(cè)額上回的灰質(zhì)體積顯著增加，扣帶回灰質(zhì)體積變化與耳鳴嚴重程度呈負相關(guān)，這項研究初步證明正念認知療法可作為一種治療方式和中樞核團體積的改變可能反映耳鳴嚴重程度的變化。經(jīng)顱磁刺激療法是一種皮質(zhì)刺激療法，其通過電流對大腦皮質(zhì)產(chǎn)生刺激，作用于大腦特定區(qū)域，改變大腦皮質(zhì)電生理活動，最近的證據(jù)支持使用重復經(jīng)顱磁刺激來減輕耳鳴癥狀[28]，Poeppl等[29]對60名慢性耳鳴患者進行重復經(jīng)顱磁刺激治療，觀察了患者的左背外側(cè)前額葉、左腹外側(cè)前額葉左島葉和右顳下回的灰質(zhì)體積減小，表明重復經(jīng)顱磁刺激治療可能依賴于耳鳴中樞核團的神經(jīng)可塑性變化。

2 DTI與耳鳴

2.1 DTI原理和優(yōu)勢

DTI是基于體內(nèi)水分子彌散特性追蹤中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維束走行，來評估神經(jīng)通路中白質(zhì)的完整性的一種磁共振方法。腦白質(zhì)主要由神經(jīng)纖維構(gòu)成，軸突外的髓鞘和軸突內(nèi)的細胞結(jié)構(gòu)為水分子創(chuàng)造了彌散的關(guān)鍵條件，而DTI是目前在人體大腦上進行水分子彌散測量和體現(xiàn)神經(jīng)纖維完整走行成像的唯一無創(chuàng)方法，在腦白質(zhì)的研究中具有極大優(yōu)勢[30]。DTI在耳鳴的研究中主要測量的參數(shù)包括表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值、各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值、軸向彌散度（Axial diffusivity，AD）和平均彌散度（Mean diffusivity，MD）[31]，均是從不同角度測量水分子擴散能力對白質(zhì)完整性做出評估?；贒TI技術(shù)應(yīng)用于探索耳鳴患者中樞大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)，能較好反應(yīng)參與耳鳴相關(guān)核團神經(jīng)纖維束完整性及核團之間的聯(lián)系。

2.2 DTI應(yīng)用于耳鳴患者中樞機制的研究

Yoo等[32]首次利用DTI技術(shù)對耳鳴患者的腦白質(zhì)體積進行測量，隨后研究者們應(yīng)用DTI技術(shù)檢測耳鳴患者大腦微觀白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常及大腦核團直接的聯(lián)系。Crippa等[33]利用DTI成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者的聽皮層和杏仁核之間的白質(zhì)連接中的FA值較高，表明杏仁核參與耳鳴的發(fā)生。另有研究[34]同樣也通過DTI成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)噪音性耳鳴患者的額葉和丘腦白質(zhì)的FA值增加，且病灶局限于丘腦前輻射(額葉與丘腦之間的纖維連接)，證實了額葉功能的異常與耳鳴的感知相關(guān)。

Ryu等[35]對耳鳴患者和正常受試者進行DTI結(jié)構(gòu)磁共振掃描和心理自評量表進行評估發(fā)現(xiàn)耳鳴患者在聽覺皮層和邊緣系統(tǒng)白質(zhì)的平均彌散度均高于對照組，抑郁癥狀評分是影響平均彌散度的重要變量，這項研究證實了耳鳴患者聽皮層和邊緣系統(tǒng)白質(zhì)完整性與抑郁癥狀相關(guān)，也支持了耳鳴患者所伴隨的負面情緒與邊緣系統(tǒng)功能異常相關(guān)的理論。此外，Gunbey等[36]對36名耳鳴患者和20名健康對照者進行聽力檢查、DTI檢查、耳鳴障礙量表(THI)測試和與耳鳴相關(guān)的視覺模擬量表(VAS)測試，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者下丘、內(nèi)側(cè)丘狀體、丘腦網(wǎng)狀核、杏仁核、海馬的FA值明顯降低，下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體、丘腦網(wǎng)狀核、杏仁核、副海馬的ADC值明顯升高；對側(cè)下丘-外側(cè)丘、雙側(cè)內(nèi)側(cè)膝狀體的FA值與聽力損失程度呈負相關(guān)；杏仁核-海馬的FA值與THI、VAS評分呈負相關(guān)；前額葉皮層的ADC值與注意力缺失的VAS評分顯著相關(guān)，此項研究提示耳鳴的發(fā)生涉及聽覺、情緒和注意力的變化。

3 總結(jié)和展望

綜上所述，sMRI和DTI在主觀性耳鳴中樞機制和耳鳴治療前后中樞核團結(jié)構(gòu)變化的研究中取得了一定的成果。sMRI在耳鳴中的研究證實耳鳴的發(fā)病機制主要涉及著聽覺通路和邊緣系統(tǒng)的異常，DTI在耳鳴中的研究表明耳鳴中樞核團之間的功能和結(jié)構(gòu)連接的異常，也發(fā)現(xiàn)聲音治療、認知行為療法、經(jīng)顱磁刺激療法等耳鳴推薦的治療方式治療耳鳴的機制可能是通過改變耳鳴患者中樞核團的結(jié)構(gòu)。但sMRI存在的問題是其數(shù)據(jù)受手工分割腦組織的誤差和受試者腦結(jié)構(gòu)不同等的影響，但DTI仍有擴散梯度場易致圖像扭曲變形、空間分辨力也有待進一步提高等的局限性。不同的MRI技術(shù)只提供了其相應(yīng)形式的腦組織變化的信息，今后需應(yīng)用多種模式MRI技術(shù)對耳鳴患者腦結(jié)構(gòu)及腦結(jié)構(gòu)與功能改變的相互聯(lián)系，形態(tài)學改變與腦功能改變之間的關(guān)系等進行更深入的研究，從而促進對耳鳴發(fā)病機制的認識并在耳鳴的診斷、治療與評估以及復發(fā)預(yù)測中發(fā)揮重要指導作用。相信隨著sMRI和DTI等多種模式MRI技術(shù)的發(fā)展，耳鳴患者的腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀，治療效果將進一步被闡明。