何志穎， 王冰瓊， 尤 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100050

肝硬化是由多種病因長期、反復(fù)刺激造成肝臟炎癥壞死、彌漫性肝纖維化、假小葉形成的疾病狀態(tài)，由于肝小葉結(jié)構(gòu)塌陷和血管結(jié)構(gòu)改變等進(jìn)而導(dǎo)致肝臟儲備功能受損和門靜脈高壓形成[1]。臨床上，肝硬化主要分為無明顯癥狀的代償期肝硬化(compensation)和出現(xiàn)肝硬化腹水、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等表現(xiàn)的失代償期肝硬化(decompensation)兩個(gè)階段[2]。近年來研究[3-4]發(fā)現(xiàn)部分進(jìn)展至失代償期階段的肝硬化患者，在針對病因治療后肝功能好轉(zhuǎn)并逐漸穩(wěn)定，可以逆轉(zhuǎn)回到“再代償(recompensation)”的疾病狀態(tài)。本文主要回顧近期國內(nèi)外關(guān)于失代償期肝硬化分期評價(jià)體系更新的相關(guān)研究，并探討肝硬化再代償?shù)南嚓P(guān)機(jī)制，為開展肝硬化再代償相關(guān)研究提供系統(tǒng)綜述。

1 傳統(tǒng)的失代償期肝硬化分期，以有序終點(diǎn)體現(xiàn)失代償期肝硬化患者疾病進(jìn)展規(guī)律

肝硬化是一個(gè)具有多種臨床表現(xiàn)及不同預(yù)后的疾病譜，可細(xì)分為4個(gè)臨床亞分期[5-6]：1期為輕度門靜脈高壓，此階段患者無食管胃底靜脈曲張、肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient, HVPG)介于5～10 mmHg；2期為臨床顯著門靜脈高壓階段(clinically significant portal hypertension,CSPH)，HVPG介于10～12 mmHg，患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張；進(jìn)入3期和4期的失代償患者主要表現(xiàn)為肝硬化腹水或食管胃底靜脈曲張破裂出血，患者的HVPG>12 mmHg。處于肝硬化不同階段患者的預(yù)后不同，各期1年的病死率分別為1.0%、3.4%、20.0%、57.0%。

為了進(jìn)一步細(xì)致評估肝硬化復(fù)合終點(diǎn)中存在競爭風(fēng)險(xiǎn)的死亡、肝癌和失代償?shù)仁录陌l(fā)生率，D’Amico等[7-10]采用競爭風(fēng)險(xiǎn)模型評價(jià)失代償期肝硬化患者的預(yù)后，并將次序的概念引入到失代償期肝硬化分期評價(jià)體系中：首次出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血為第3期；首次出現(xiàn)腹水等非出血相關(guān)事件為第4期；出現(xiàn)二次或兩種及以上失代償并發(fā)癥為第5期；出現(xiàn)難治性腹水、腎功能衰竭、嚴(yán)重感染和慢加急性肝衰竭(ACLF)等失代償期終末階段并發(fā)癥為第6期，上述各期患者5年累積病死率分別為20%、24%、50%～88%和60%～80%。失代償期有序終點(diǎn)評價(jià)體系將疾病的不同階段分開討論，更好地反映了疾病進(jìn)展規(guī)律，但缺乏對單次失代償并發(fā)癥時(shí)疾病狀態(tài)及其轉(zhuǎn)歸的細(xì)致評價(jià)。

2 失代償時(shí)疾病狀態(tài)分類，反映失代償期肝硬化的疾病嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸

單次失代償并發(fā)癥嚴(yán)重程度不同的患者其預(yù)后差別較大，歐洲慢性肝衰竭研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure,EASL-CLIF)首先在CANONIC研究[11]中將肝硬化患者的單次急性失代償事件根據(jù)是否符合ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行區(qū)分，發(fā)現(xiàn)其28 d和90 d病死率分別為22.1%～76.7%和4.7%、40.7%～79.1%和14.0%，認(rèn)為以白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白為代表的系統(tǒng)性炎癥是與預(yù)后相關(guān)的重要因素之一。

在此基礎(chǔ)上，近期EASL-CLIF通過PREDICT研究[12]將不合并ACLF的急性失代償患者進(jìn)行更細(xì)致的區(qū)分。根據(jù)急性失代償后90 d內(nèi)的失代償進(jìn)展導(dǎo)致再住院情況和短期病死率不同，將單次急性失代償事件區(qū)分為慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)、不穩(wěn)定失代償(unstable decompensation,UDC)、穩(wěn)定失代償(stable decompensation,SDC)3種預(yù)后不同的疾病狀態(tài)，其3個(gè)月和1年病死率分別為53.7%、21.0%、0和67.4%、35.6%、9.5%。研究[13-15]認(rèn)為pre-ACLF患者全身炎癥快速進(jìn)展導(dǎo)致短期病死率極高；UDC患者不易出現(xiàn)ACLF，但門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生率增加；而SDC患者因全身炎癥反應(yīng)和門靜脈高壓均進(jìn)展緩慢而預(yù)后較好，系統(tǒng)性炎癥水平及其動態(tài)變化模式是區(qū)分急性失代償類別和評價(jià)患者預(yù)后的重要要素之。

D’Amico等[16]提出根據(jù)單次失代償事件的發(fā)作形式將失代償表現(xiàn)區(qū)分為急性失代償和非急性失代償。其中，2周內(nèi)出現(xiàn)2～3級腹水、肝性腦病、急性上消化道出血等定義為急性失代償事件，這些患者約80%既往出現(xiàn)過失代償并發(fā)癥，表現(xiàn)為ACLF、pre-ACLF、UDC、SDC 4種疾病狀態(tài)的比例分別為16%、17%、22%、48%。而緩慢形成的腹水、1～2級肝性腦病或非膽汁淤積性黃疸定義為非急性失代償，這些患者中58%～72%為首次出現(xiàn)失代償并發(fā)癥。針對單次失代償時(shí)疾病狀態(tài)進(jìn)行細(xì)致區(qū)分可辨別疾病的嚴(yán)重程度、預(yù)測患者的短期預(yù)后和疾病轉(zhuǎn)歸，但其對遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 基于病因控制后肝硬化“再代償”的定義補(bǔ)充失代償期肝硬化分期評價(jià)體系

在臨床診療中發(fā)現(xiàn)，部分失代償期肝硬化患者通過積極的病因及對癥支持治療，可以回到類似代償期肝硬化的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)“再代償(recompensation)”現(xiàn)象[17]。近年來關(guān)于肝硬化再代償具體可行的定義及患者的臨床特征引發(fā)國內(nèi)外學(xué)者的不斷探索。

韓國學(xué)者Kim等[18]在首次失代償事件時(shí)即啟動抗病毒治療的Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級B級和C級乙型肝炎肝硬化患者中 ，將經(jīng)過治療后肝功能好轉(zhuǎn)到CTP評分5分定義為“再代償”，其1～5年再代償發(fā)生率波動在50.4%～71.4%；在建模組和驗(yàn)證組中分析發(fā)現(xiàn)基線膽紅素、AFP、ALT、INR、啟動抗病毒治療時(shí)間和失代償并發(fā)癥類別是肝硬化再代償?shù)南嚓P(guān)因素[18-19]。研究嘗試從肝功能恢復(fù)的角度定義肝硬化再代償，但治療過程中肝功能好轉(zhuǎn)不代表病理結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)、門靜脈高壓緩解，經(jīng)過病因治療后重新代償?shù)募膊顟B(tài)能否維持長期穩(wěn)定而不再發(fā)生失代償并發(fā)癥尚不清楚。

韓國一項(xiàng)基于醫(yī)保數(shù)據(jù)庫的研究[20]在一定程度上回答了再代償狀態(tài)是否可持續(xù)，該研究發(fā)現(xiàn)第二次失代償事件及臨床硬終點(diǎn)事件主要發(fā)生在首次事件后的1～2年內(nèi)，自此之后患者的新發(fā)事件顯著減少。筆者所在研究團(tuán)隊(duì)為進(jìn)一步明確“再代償”評估的時(shí)間，通過回顧本中心首次失代償事件時(shí)啟動抗病毒治療患者臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療2年內(nèi)未出現(xiàn)二次失代償事件的患者中，71.2%的患者在6年內(nèi)不再發(fā)生失代償事件而維持穩(wěn)定再代償狀態(tài)，其6年累積病死率僅為12.6%。因此，對于有明確病因的失代償期肝硬化患者，經(jīng)過病因控制后，部分患者可維持長期穩(wěn)定再代償，但再代償?shù)脑u價(jià)指標(biāo)等臨床特征及其潛在機(jī)制尚不清楚[21]。

近期，國內(nèi)外的研究學(xué)會相繼提出再代償定義為進(jìn)一步開展相關(guān)研究奠定了重要的基礎(chǔ)。2019年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會更新的肝硬化指南[3]中首次提出了肝硬化再代償?shù)某醪礁拍睿河捎诓∫蛴行Э刂?、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在較長時(shí)間內(nèi)(至少1年)不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件(腹水、消化道出血、肝性腦病等)，但仍可存在代償期肝硬化的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)。近期更新的BavenoⅦ共識[22]中也強(qiáng)調(diào)肝硬化“再代償”需滿足病因控制、失代償并發(fā)癥消失和肝功能好轉(zhuǎn)三方面條件，但要求除病因控制外停用利尿劑、停用預(yù)防肝性腦病的乳果糖等藥物至少12個(gè)月為前提，并強(qiáng)調(diào)“再代償”至少應(yīng)該有部分小葉結(jié)構(gòu)和功能改變的機(jī)制基礎(chǔ)，這一再代償?shù)臉?biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格。未來，需要在不同病因的失代償期肝硬化患者中進(jìn)一步明確及細(xì)化肝硬化“再代償”這一新的定義。

4 逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償?shù)臋C(jī)制仍處于探索階段

門靜脈高壓、系統(tǒng)性炎癥等因素是失代償期肝硬化疾病進(jìn)展的重要原因，但其在逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償獲得再代償?shù)淖饔脵C(jī)制需要更多臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)深入探討。

(1)膠原降解、肝細(xì)胞再生是纖維化逆轉(zhuǎn)、小葉結(jié)構(gòu)恢復(fù)而逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償?shù)闹匾獧C(jī)制之一。慢性病因持續(xù)刺激導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死、成纖維細(xì)胞增生、膠原沉積，造成纖維間隔形成、肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致肝功能減退、門靜脈高壓而發(fā)生肝硬化失代償，甚至肝衰竭。其中，纖維間隔寬度和結(jié)節(jié)大小是門靜脈高壓的獨(dú)立預(yù)測因素[23]，與肝硬化失代償密切相關(guān)。Bedossa教授[24]認(rèn)為肝硬化逆轉(zhuǎn)與膠原降解、肝細(xì)胞再生及小葉結(jié)構(gòu)重建相關(guān)，伴隨著肝功能的好轉(zhuǎn)和門靜脈高壓的改善。

針對病因和抗纖維化治療可使膠原降解、肝細(xì)胞再生從而獲得肝小葉結(jié)構(gòu)重建和門靜脈高壓減輕。肝硬化患者[25]和動物模型[26]觀察到病因控制或去除后肝細(xì)胞再生、肝纖維化消退、小葉結(jié)構(gòu)重建的現(xiàn)象，對于合并CSPH的肝硬化患者，經(jīng)過抗病毒治療也觀察到了HVPG下降≥10%～20%的臨床證據(jù)[27]。綜上提示，病因控制后獲得再代償?shù)幕颊咄殡S著膠原降解、肝細(xì)胞再生從而逆轉(zhuǎn)肝硬化組織學(xué)異常結(jié)構(gòu)和門靜脈高壓，然而由于失代償階段獲得組織學(xué)證據(jù)相對困難，再代償患者中小葉結(jié)構(gòu)恢復(fù)情況需要進(jìn)一步研究。

(2)血管重建及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)進(jìn)一步降低肝內(nèi)外門靜脈壓力。慢性肝病可引起肝竇微循環(huán)的一系列病理改變，如纖維化引起肝小葉結(jié)構(gòu)改變、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、肝竇毛細(xì)血管化、血管微血栓形成等，造成肝內(nèi)血管阻力不斷升高，是肝硬化門靜脈高壓發(fā)生的始動因素[28]。血管生成素2、血小板源生長因子等在內(nèi)的內(nèi)分泌因子也發(fā)揮了促進(jìn)血管新生、維持門靜脈高壓的作用[29]。在探討門靜脈高壓逆轉(zhuǎn)參與再代償?shù)南嚓P(guān)機(jī)制需要對血管相關(guān)因素進(jìn)行更深入的綜合分析。

門靜脈高壓逆轉(zhuǎn)的機(jī)制可以通過降低門靜脈高壓藥物研究獲得提示。降低門靜脈壓力的他汀類藥物可通過減輕肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、改善肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、調(diào)節(jié)一氧化氮活性，從而降低肝內(nèi)血管阻力和門靜脈壓力[30]。此外，糞菌移植可通過減弱肝外血管舒張和病理性血管生成等改善門體分流、增強(qiáng)側(cè)支血管收縮而顯著降低門靜脈壓力[31]?？共《局委熀蟀ㄑ苄匝巡∫蜃釉趦?nèi)的血管內(nèi)皮標(biāo)志物顯著下降[32]，并可用于預(yù)測遠(yuǎn)期預(yù)后。由此提示，再代償患者的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)及肝內(nèi)血流重建可能是逆轉(zhuǎn)門靜脈高壓獲得再代償?shù)年P(guān)鍵機(jī)制之一，然而其肝內(nèi)微血管的重建情況及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)情況的形態(tài)學(xué)證據(jù)需要進(jìn)一步明確。

需要特別提出的是，肝硬化時(shí)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、大量肝細(xì)胞壞死，如果微循環(huán)障礙啟動了“充血性扶梯式循環(huán)(congestive escalator)”現(xiàn)象導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行性壞死、肝實(shí)質(zhì)塌陷[33]，達(dá)到某一“不可逆節(jié)點(diǎn)(point of no return)”時(shí)，肝硬化及門靜脈高壓可能是無法逆轉(zhuǎn)的，這與臨床上觀察到CTP評分B級和C級、MELD評分>16分、HVPG≥20 mmHg時(shí)患者即使獲得病因治療后仍可能發(fā)生進(jìn)一步失代償?shù)默F(xiàn)象一致[34-35]。

(3)系統(tǒng)性炎癥控制是病因治療后失代償獲得逆轉(zhuǎn)的另一重要機(jī)制，其在肝硬化再代償中的作用和動態(tài)變化尚不清楚。失代償期患者常合并不同部位感染，腸道菌群異位、菌群失調(diào)等也可導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥。研究[13,36]顯示失代償期不同疾病狀態(tài)患者的白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素等炎癥因子水平不同且顯著高于代償期患者，與門靜脈高壓的程度和患者預(yù)后相關(guān)。Monteiro等[37]在肝硬化患者和動物模型中發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)過失代償事件的再代償患者和代償期患者炎癥因子水平和基因活化模式不同。因此，對于經(jīng)過病因治療后長期不再發(fā)生失代償事件的再代償患者，其系統(tǒng)性炎癥水平及在治療過程中的動態(tài)變化和基因活化模式值得進(jìn)一步探討。

綜上，失代償事件的發(fā)生是各種因素綜合作用的結(jié)果，逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償需要從纖維化逆轉(zhuǎn)、門靜脈高壓減輕、系統(tǒng)性炎癥改善等方面進(jìn)一步探討相關(guān)的機(jī)制。

5 小結(jié)與展望

失代償期肝硬化分期評價(jià)體系從關(guān)注疾病進(jìn)展到逐漸重視單次失代償時(shí)疾病狀態(tài)，體現(xiàn)了動態(tài)預(yù)測失代償預(yù)后理念更新。肝硬化再代償?shù)亩x從逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償?shù)慕嵌妊a(bǔ)充了失代償期肝硬化的預(yù)后分期，但逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：何志穎負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫文章；王冰瓊指導(dǎo)文章撰寫，修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；尤紅擬定寫作思路并最終定稿。