吳新鴻 鄧海濱

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤二科，上海 200032

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤。有統計顯示，肺癌在男性癌癥患者中居死因首位，而女性癌癥患者的肺癌病死率僅次于乳腺癌[1]。在所有肺癌病例中，非小細胞肺癌病例約占85%，且大多數非小細胞肺癌患者在確診時就已經處于晚期，其5年生存率低于18%[1]。目前現代醫(yī)學治療肺癌的途徑有放化療、靶向治療、免疫治療等。靶向藥物及免疫制劑的研發(fā)與臨床應用使肺癌患者的總體生存期較之前得到極大改善，但仍存在一部分患者在接受上述治療后病情沒有得到控制，或治療了一段時間后出現耐藥且病情進展[2]。因此，臨床上大部分肺癌患者在化療期間或在臨床常規(guī)治療耐藥后常尋求中醫(yī)藥治療以獲得更好的療效。臨床及實驗研究結果也表明中西醫(yī)結合治療肺癌效果較單純西醫(yī)治療顯著[3-4]。然而，目前中醫(yī)藥防治肺癌的機理尚未完全闡明。中醫(yī)認為“正虛”是肺癌發(fā)生發(fā)展的關鍵病機，因此探討肺癌“正虛”的本質、研究中醫(yī)藥治療肺癌的機制具有重大意義。本文就扶正治癌法治療肺癌的理論及研究進展進行綜述如下。

1 正虛是肺癌的關鍵病機

祖國醫(yī)學對肺癌的描述最早見于《黃帝內經》，書中用“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，內痛引肩項，身熱脫肉破”來形容該疾病。后《難經》明確指出“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯，久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅”，論述了肺癌的病位及病勢。南宋嚴用和撰寫的《嚴氏濟生方》中更是詳細記錄了“息賁之狀，在右脅下，大如覆杯，喘息奔溢，是為肺積。診其脈浮而毛，其色白，其病氣逆背痛，少氣喜忘，目瞑膚寒，皮中時痛，或如虱緣，或如針刺”。以上條文對“肺積”“息賁”的描述指出其病位在肺，主要癥狀為脅下滿、積塊、氣逆、喘咳、胸痛、咳血等，這與現代醫(yī)學肺癌晚期臨床表現與預后相近[5]。古代文獻對肺癌的表述多根據癥狀、體征命名，沒有統一的稱謂，且各醫(yī)家對肺癌的病因病機說法不一，但大多認為肺癌為本虛標實、實虛夾雜之證。虛多見于陰虛、氣虛兩虛，實多見于痰凝、血瘀、氣滯、毒聚。《內經·素問》指出“正氣存內，邪不可干”。《外證醫(yī)案匯編》提出“正氣虛則成巖”?！毒霸廊珪分赋觥捌⒛I不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”?！鹅`樞經》百病始生篇中說到“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人?！吮匾蛱撔爸L，與其身形，兩虛相得，乃客其形”。可見古籍文獻中廣泛記載了正虛乃癌瘤發(fā)病的關鍵因素[6]。郁仁存在《中醫(yī)腫瘤學》中寫道：“癌瘤的產生離不開體內陰陽不和、氣血虧虛和臟腑功能失調等內在虛損?！眲⒓蜗娼淌赱7]認為腫瘤的形成乃是因虛而得病，因虛而致實；癌瘤實體是機體正氣虛損、邪毒積聚在局部的表現，機體虛弱是癌癥之本，實體的癌瘤為癌癥之標。徐振曄教授[8]認為精氣兩虧為惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要病理因素，其與腫瘤的轉移、擴散及結局密切相關。

2 扶正是肺癌治療的重要原則

關于肺癌的治療，明代《醫(yī)宗必讀》中提出分期治療，書中說到：“初者病邪初起，正氣尚強邪氣尚淺，則任受攻中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱任受且攻且補，末者，病魔經久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補?！薄夺t(yī)學心悟》一書中也有記載“治積聚者，當按初、中、末之二法焉”。許多醫(yī)家認為邪盛攻伐會導致正氣衰弱，疾病后期邪盛、正氣不足勢必先扶正，強調了扶正的重要性。如《活法機要》中所講：“壯人無積，虛人則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積，若遐以磨堅破結之藥治之，疾雖去而人已衰矣?！薄夺t(yī)宗金鑒》指出“形虛病盛先扶正，形證俱實去病疾，大積大聚衰其半須知養(yǎng)正積自除”[9]。郁仁存教授[10]強調內虛是肺癌發(fā)生的關鍵原因，因此在肺癌治療的不同階段，都應強調健脾益氣、滋補肝腎、扶正固本 。陳樹森教授治療肺癌分早、中、晚期，早期行氣止咳、中期攻補兼施、晚期扶正祛邪。周岱翰教授[11]認為肺癌病機主要在于痰、熱、虛，晚期肺癌主要表現為氣陰兩虛，宜補肺氣養(yǎng)肺陰。另外，徐振曄教授認為治療腫瘤在于調整人體陰陽平衡，并提出了“調補腎中精氣，陰中求陽，陽中求陰”的中晚期肺癌治則。

3 扶正治癌理論及現代醫(yī)學研究進展

上世紀70年代劉嘉湘教授根據其多年的臨床經驗首次提出了“扶正治癌”理論，認為腫瘤是局部屬實、整體屬虛的疾病，正氣虛損是腫瘤形成的關鍵。該思想是以扶正為主導，強調整體治療，調整體內的陰陽、氣血、經絡、臟腑的生理功能，使人和瘤達到相對平衡的狀態(tài)，而不是一味地除瘤伐傷正氣，導致患者失去自我恢復的能力[12]。劉教授對310例肺癌患者進行辨證施治，從辨證分型來看，其中以陰虛與氣陰兩虛最多，占80%(248例)；且肺癌晚期患者常常有“動則氣急”“腎不納氣”的表現[13]?！胺稣伟睂W說得到眾多醫(yī)家認可及傳承。徐振曄教授[14]認為精氣同源，晚期肺癌正虛以肺腎精虛為主，陰陽失衡是肺癌發(fā)生發(fā)展的關鍵。田建輝教授立足于《素問》陰陽應象大論篇中“年四十而陰氣自半也，起居衰矣”，發(fā)現年長者T淋巴細胞亞群占比顯著下降，提出肺癌的關鍵病因在于免疫衰老導致的正虛；該觀點與流行病學顯示的高齡人群是肺癌高發(fā)年齡段高度相符[15]。王笑民教授[16]在65例氣虛血瘀證非小細胞肺癌患者中發(fā)現患者Th細胞(輔助性T細胞)及Th細胞與Tregs(調節(jié)性T細胞)的比值都低于健康人，提示患者機體免疫功能不足。許燕[17]發(fā)現，大部分肺癌患者在腫瘤早、中、晚期始終存在著以氣虛為主、伴不同程度的其他虛證及兼證的情況。豆萌萌等[18]通過去勢建立腎虛肺癌模型，與單純肺癌模型相比，其成瘤速度加快，腫瘤體積增大，肺部轉移結節(jié)增多；提示腎虛是肺癌發(fā)生、轉移的關鍵因素。中醫(yī)認為，帶瘤的患者作為整體，腫瘤是局部的邪實與腫瘤微環(huán)境以及外周的機體免疫相互博弈的狀態(tài)。大量研究證實，正虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵病機，且往往貫穿于腫瘤發(fā)展始終或出現在腫瘤發(fā)展的某一階段，正虛反過來也促進了腫瘤發(fā)展。

4 扶正治癌學說與免疫編輯理論高度統一

自2002年免疫編輯理論被提出，便極大地推動了腫瘤免疫研究的進展[19]。該理論認為腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體免疫密不可分，這與中醫(yī)認為正虛是癌瘤發(fā)生的關鍵病機高度相似。腫瘤的發(fā)生發(fā)展在免疫系統中存在免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸3個階段[20]。中醫(yī)認為，疾病的發(fā)生與正邪相搏的結局密切相關，正邪相搏的過程包括正勝邪退、正邪相持、正虛邪盛，機體正氣充沛與否對于疾病的發(fā)生發(fā)展與轉歸具有重要影響[21]。腫瘤免疫微環(huán)境概念的提出意味著腫瘤免疫治療實現了從單靶點到多靶點的進化，不再單純地殺滅孤立的癌瘤而是將腫瘤與腫瘤周圍免疫微環(huán)境作為整體來治療[22]，這與中醫(yī)治療的整體性原則以及多靶點特性高度統一。自2018年報道細胞程序性死亡受體1/程序性死亡-配體1(programmed death-1/programmed death-ligand 1，PD1/PD-L1)制劑聯合化療治療肺癌臨床獲益以來[23]，免疫治療在臨床被迅速推廣，目前已經成為肺癌的一線治療方案，提示免疫治療在肺癌或癌癥中具有巨大潛力。免疫檢查點通過解除T淋巴細胞的免疫抑制狀態(tài)，使T淋巴細胞恢復識別并殺傷腫瘤細胞的能力。這便體現了人體從陰陽失衡的免疫紊亂狀態(tài)恢復到陰陽平衡、正氣調和的過程。如今腫瘤免疫治療理論逐步成熟，其目的在于提升機體免疫調節(jié)能力，從而抑制腫瘤細胞生長轉移，這也體現了現代醫(yī)學治療腫瘤的理念逐漸從“消瘤”向調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的轉變。這與中醫(yī)一向秉承的“扶正治癌”學術思想高度相符[24]。以“扶正治癌”理論為指導的中藥復方能夠從多途徑、多靶點增強機體免疫監(jiān)視作用，有效干預免疫逃逸。例如，肺積方[25-27]能夠通過干預調節(jié)性T細胞(Treg細胞)、 吲哚胺2，3-雙加氧酶等免疫逃逸相關細胞或因子，提高自然殺傷細胞等免疫細胞的殺傷能力，增強免疫監(jiān)視。肺巖寧能夠增強巨噬細胞吞噬能力、改善中晚期肺癌患者癌因性疲乏，提高其外周血淋巴細胞水平，降低其外周血Tregs水平，防止癌細胞侵襲轉移[28-30]。靈芝是臨床常用的抗腫瘤、扶正中藥，研究[31]表明該藥有效成分能夠增強免疫細胞功能，包括腫瘤相關巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞及細胞毒性T淋巴細胞的功能，促進增強免疫功能的細胞因子如γ干擾素、腫瘤壞死因子-α和白介素-2等的生成來干預腫瘤細胞的免疫逃逸。

5 小結

“扶正治癌”理論植根于中醫(yī)古籍，與現代免疫編輯理論以及免疫微環(huán)境理念高度統一，多年來眾多醫(yī)家以該理論為指導思想治療腫瘤，獲得良好收益。臨床中單靶點靶向藥物、免疫檢查點藥物往往前期效果顯著，但長期使用容易導致機體耐藥且腫瘤進展。調節(jié)機體陰陽平衡、多靶點的治療會是未來癌癥治療的方向。中醫(yī)藥治療肺癌缺少系統、精準的生物學機制研究，目前仍存在局限。未來仍需不斷系統且深入地研究“正虛”的本質以及中醫(yī)治療肺癌的現代醫(yī)學基礎，這不僅能促進中醫(yī)精準治療研究，而且有助于發(fā)現肺癌治療的新靶點和現代醫(yī)學治療肺癌的新思路，具有深遠的意義。