任玲，謝春明

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210009；3.東南大學(xué) 發(fā)育與疾病相關(guān)基因教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以認(rèn)知功能全面衰退伴精神行為異常、日常生活能力最終喪失為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。AD患者占癡呆患者總數(shù)的60%～65%。盡管國內(nèi)外科學(xué)家圍繞AD病因、診斷、防治等方面展開眾多的研究工作，但AD仍面臨發(fā)病機(jī)制不清、早期診斷困難、尚無有效根治措施的困境。目前臨床上治療AD的藥物通常只能改善癥狀，無法有效延緩疾病進(jìn)展，并且存在一定的副作用[1]。近年來，非藥物治療尤其是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)在臨床的應(yīng)用備受關(guān)注。1985年Barker等首先提出了經(jīng)顱磁刺激(TMS)，rTMS在其基礎(chǔ)上發(fā)展而來。作為無創(chuàng)腦刺激的rTMS近年來廣泛用于治療各種神經(jīng)精神疾病，包括AD、帕金森病、精神分裂癥、抑郁癥、腦卒中等[2- 6]。采用rTMS技術(shù)對AD及其高危人群進(jìn)行靶向干預(yù)，以改善患者認(rèn)知功能、延緩癡呆的發(fā)生發(fā)展越來越受到關(guān)注。作者就rTMS對AD患者認(rèn)知功能的調(diào)控效果及其潛在的機(jī)制和將來的應(yīng)用前景作一綜述。

1 rTMS的工作原理及其可能的工作機(jī)制

TMS是利用脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(主要是大腦)，改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，從而引起一系列生理生化反應(yīng)的磁場刺激技術(shù)[7]。rTMS則是在腦組織部位給予重復(fù)刺激，其可誘導(dǎo)改變神經(jīng)回路的興奮性，延長刺激周期，調(diào)節(jié)認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)，從而改善認(rèn)知功能[8]。rTMS刺激部位不同，調(diào)控的認(rèn)知領(lǐng)域也不一樣。目前rTMS對認(rèn)知功能損害的治療有一定的效果，但其具體作用機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制有以下幾點(diǎn)。

1.1 調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性

rTMS通過改變對特定區(qū)域腦組織的刺激頻率來調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性，不同頻率的rTMS會(huì)產(chǎn)生不同的作用：低頻(≤1 Hz)刺激可以抑制局部神經(jīng)元的活動(dòng)，降低皮層興奮性；高頻(≥5 Hz)刺激可以興奮局部神經(jīng)元的活動(dòng)，提高皮層興奮性[9]。Ahmed等[10]比較不同頻率rTMS對AD患者認(rèn)知功能的改善情況，研究結(jié)果顯示治療后高頻rTMS組簡易精神狀態(tài)檢查(mini- mental state examination，MMSE)等量表得分顯著高于低頻和假刺激組，提示高頻rTMS治療可改善AD患者的認(rèn)知功能。高頻刺激可通過增強(qiáng)相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)影響腦功能的代謝，從而改善刺激部位神經(jīng)生化及相關(guān)代謝物的水平[11]。這可能是高頻rTMS刺激對AD患者有更佳治療效果的原因。但最近一項(xiàng)對照研究證明，相比于假刺激，2周的低頻(1 Hz)rTMS刺激AD患者右側(cè)背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)可改善其識別記憶功能，并可在1個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)持續(xù)改善[12]。rTMS刺激治療的頻率選擇尚未統(tǒng)一。此外其他治療參數(shù)如高刺激強(qiáng)度也可增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性[13]。

1.2 改變腦血流和糖代謝

影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的腦血流和糖代謝水平下降，而rTMS對刺激區(qū)域及與其相互作用腦區(qū)的腦血流量、神經(jīng)元興奮性、葡萄糖代謝有調(diào)節(jié)作用[14- 15]。Cho等[16]以低頻(1 Hz)rTMS刺激健康受試者與認(rèn)知及語言相關(guān)腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)區(qū)域受刺激后會(huì)促進(jìn)糖代謝增加，提高靶標(biāo)區(qū)域以及相互關(guān)聯(lián)的語言、認(rèn)知和情緒等相關(guān)腦區(qū)的興奮性。此外Shang等[14]發(fā)現(xiàn)，高頻(20 Hz)rTMS可以增加與認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的腦血流量，促進(jìn)腦功能恢復(fù)。這些研究表明，rTMS可以通過提高腦血流量及腦代謝水平顯著改善認(rèn)知功能。

1.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的突觸可塑性和連接性

突觸可塑性是指在應(yīng)對外界環(huán)境變化時(shí)突觸活動(dòng)變化的能力，是學(xué)習(xí)和記憶神經(jīng)機(jī)制的關(guān)鍵組成部分[17]。研究表明，AD患者存在神經(jīng)功能連接異常，而rTMS能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸可塑性及其連接性，加強(qiáng)神經(jīng)元的重塑與恢復(fù)功能連接的作用，即長時(shí)程增強(qiáng)(long- term potentiation，LTP)與長時(shí)程抑制(long- term depression，LTD)[18]。不同頻率rTMS刺激的調(diào)節(jié)作用不同，與rTMS誘導(dǎo)皮質(zhì)興奮性作用有共同特征。高頻 rTMS 可以引起興奮性突觸后電位變化，產(chǎn)生LTP效應(yīng)；而低頻 rTMS則可以引起抑制性突觸后電位變化，產(chǎn)生LTD效應(yīng)[19- 20]。這可能是rTMS治療AD改善患者認(rèn)知功能的機(jī)制之一。

1.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain- derived neurotrophic factor，BDNF)和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)等神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育和維持中起關(guān)鍵作用，如促進(jìn)神經(jīng)元存活和成熟，促進(jìn)細(xì)胞分化和突觸形成，維持突觸可塑性，參與編碼記憶形成和認(rèn)知功能加工等[21- 22]。眾多研究均發(fā)現(xiàn)，AD患者的多個(gè)腦區(qū)中神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)受到異常調(diào)節(jié)，以及存在神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、γ- 氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、谷氨酰胺(Glx)和n- 乙酰天冬氨酸(NAA)等水平異常[21,23- 24]。Shang等[25]研究進(jìn)一步證實(shí)，rTMS通過增強(qiáng)模式動(dòng)物的BDNF、突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而顯著增強(qiáng)突觸可塑性，改善空間認(rèn)知能力。

2 rTMS在改善AD患者認(rèn)知功能中的臨床應(yīng)用

AD患者認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為情景記憶、語言、注意力、執(zhí)行力、定向力等方面異常。rTMS作為一種新型物理治療手段，對AD患者認(rèn)知功能各方面均有良好的改善作用。

2.1 rTMS對AD患者記憶力的改善

典型AD的首發(fā)癥狀之一是情景記憶功能減退。Koch等[26]研究早期AD患者，通過高頻rTMS刺激楔前葉(precuneus, PC)進(jìn)行治療2周后，患者的情景記憶能力改善，與治療后患者大腦連通性的改善有關(guān)。Zhao等[27]對輕、中度AD患者DLPFC腦區(qū)進(jìn)行為期6周的rTMS治療，其阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知部分(Alzheimer’s disease assessment scale- cognitive section，ADAS- cog)、 MMSE和聽覺詞語測試(auditory verbal learning test, AVLT)評分均較治療前明顯改善，且rTMS對輕度AD患者記憶能力的影響優(yōu)于中度AD患者。此外，認(rèn)知訓(xùn)練是AD普遍推薦的治療，眾多研究也證實(shí)，rTMS治療聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練對AD患者的記憶改善作用優(yōu)于單純認(rèn)知訓(xùn)練。例如，Bagattini等[28]將50例AD患者隨機(jī)分為認(rèn)知訓(xùn)練加真rTMS組或認(rèn)知訓(xùn)練加假rTMS組兩組，結(jié)果表明，rTMS可以改善患者的認(rèn)知功能，這種改善作用可持續(xù)12周以上，并且聯(lián)合方案優(yōu)于單純認(rèn)知訓(xùn)練組。以上研究均說明，rTMS刺激相應(yīng)腦區(qū)可以有效改善輕、中度AD患者的記憶能力，但對重度AD患者的記憶療效尚需進(jìn)一步研究。

2.2 rTMS對AD患者注意力及執(zhí)行力的改善

AD患者早期也可能出現(xiàn)注意力、執(zhí)行力下降。研究證實(shí)rTMS干預(yù)可以顯著影響AD患者的注意力及執(zhí)行功能。Eliasova等[29]的一項(xiàng)交叉設(shè)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，高頻(10 Hz)rTMS刺激右側(cè)額下回(right inferior frontal gyrus，IFG)治療可顯著改善AD患者的注意力和精神運(yùn)動(dòng)速度。另外，一項(xiàng)薈萃分析[30]顯示，與假rTMS刺激相比，針對IFG的高頻rTMS可以顯著提高AD患者執(zhí)行能力在內(nèi)的認(rèn)知功能，這種改善效果可持續(xù)4～12周。上述研究證實(shí)了AD患者IFG刺激靶區(qū)治療的有效性，而其他刺激靶區(qū)對注意力、執(zhí)行力的療效仍需要大量臨床研究進(jìn)行深入探討。

2.3 rTMS對AD患者語言功能的改善

語言障礙是早期AD患者常見的臨床癥狀，主要表現(xiàn)在命名、語言流利性等方面[31]。Bereau等[32]采用高頻rTMS對1例AD源性的logopenic型原發(fā)性進(jìn)行性失語(logopenic variant of primary progressive aphasia, lvPPA)患者的DLPFC進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，高頻rTMS治療1個(gè)月后，lvPPA患者的流利性、命名等語言功能有改善。同樣，Wu等[33]將54例AD患者隨機(jī)分為干預(yù)組和對照組，干預(yù)組DLPFC腦區(qū)給予連續(xù)4周的高頻(20 Hz)rTMS刺激，對照組給予假性rTMS治療，且兩組均予低劑量利培酮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組治療4周后ADAS- Cog總評分及記憶、語言和注意力等子量表評分明顯下降，說明低劑量抗精神病藥物聯(lián)合高頻rTMS輔助治療可顯著改善AD患者語言功能。以上研究均表明，高頻rTMS可以改善AD患者的語言能力，但仍需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證大腦語言功能區(qū)的療效與rTMS刺激頻率、治療周期的相關(guān)性。

上述研究證實(shí)，臨床應(yīng)用rTMS可以較大程度地改善AD患者的認(rèn)知功能，但是在癥狀改善的持續(xù)時(shí)間、靶區(qū)定位、頻率選擇等方面仍未有統(tǒng)一的結(jié)論，對此需在更大樣本量的臨床試驗(yàn)中基于多方面考慮制定個(gè)體化rTMS方案，來改善患者認(rèn)知功能。此外，AD患者的臨床表現(xiàn)除了認(rèn)知功能受損，還有不同程度的精神癥狀。一項(xiàng)研究將20例AD伴冷漠的患者隨機(jī)分為真假刺激兩組，于基線期、刺激4周后通過冷漠評價(jià)量表- 臨床醫(yī)師版本評估主要結(jié)果，并對受試者的干預(yù)效果進(jìn)行為期12周的隨訪，結(jié)果表明，rTMS可以安全有效地改善AD患者的冷漠癥狀，且干預(yù)效果具有較佳的持久性[34]。

3 rTMS對認(rèn)知功能障礙患者臨床進(jìn)展的預(yù)測

基于rTMS的作用機(jī)制提示，患者的膽堿能傳遞、LTP樣皮層可塑性異?！，F(xiàn)有研究證明，LTP樣皮層可塑性可作為一種潛在生物標(biāo)志物，預(yù)測rTMS干預(yù)治療的預(yù)后，預(yù)測記憶障礙患者臨床進(jìn)展為AD的可能性[35- 36]。預(yù)防AD的關(guān)鍵一步是識別輕度認(rèn)知障礙患者臨床進(jìn)展為AD。對此，Motta等[35]基于TMS評估60例AD患者和30例健康受試者的LTP樣皮層可塑性及短傳入抑制測量的膽堿能活性，得出rTMS預(yù)測認(rèn)知功能下降進(jìn)展的可行性。隨后該團(tuán)隊(duì)在完善前期工作的基礎(chǔ)上，對患者進(jìn)行為期3年的隨訪，監(jiān)測記憶障礙患者的臨床進(jìn)展，證實(shí)LTP樣皮層可塑性可預(yù)測AD前驅(qū)期記憶障礙患者臨床進(jìn)展為AD的相同結(jié)論[36]。同樣最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將運(yùn)動(dòng)皮層作為AD患者早期皮層可塑性變化的可靠模型，通過運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位測量皮層可塑性，結(jié)果表明，與rTMS治療相關(guān)的皮層可塑性改變可改善AD患者的認(rèn)知功能，有效地預(yù)測治療反應(yīng)。[37]。以往臨床應(yīng)用研究報(bào)道，rTMS治療可改善AD患者的認(rèn)知功能，但很少有研究同時(shí)報(bào)道rTMS對AD患者認(rèn)知功能和 LTP 樣可塑性的影響[38]。因此可通過開展與皮層可塑性及其他皮質(zhì)功能測量相關(guān)的臨床試驗(yàn)，發(fā)掘出更多有利于AD治療的生物標(biāo)志物。

4 rTMS改善AD患者認(rèn)知功能的安全性

rTMS在臨床應(yīng)用中發(fā)揮相當(dāng)重要的作用，但也存在安全性問題。頭痛是rTMS治療最多見的不良反應(yīng)，患者一般均可耐受，不需作特別處理。例如，Kakuda等[39]的研究中納入了1 725例患者，僅22例報(bào)告了短暫的副作用但并不嚴(yán)重，即輕微的頭暈、刺激部位不適和輕度頭痛，其余不良反應(yīng)包括短暫性聽力下降、耳鳴、癲癇發(fā)作等[40]。其中癲癇發(fā)作是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需要及時(shí)處理，不過低頻rTMS一般不會(huì)誘發(fā)癲癇[41- 42]。至今暫無報(bào)道說明rTMS刺激治療引起致命性嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，rTMS刺激治療是臨床上一種無創(chuàng)且相對安全的治療方式。

5 展 望

不同頻率rTMS刺激可以治療AD患者認(rèn)知功能障礙已經(jīng)得到證實(shí)，但相關(guān)研究存在樣本數(shù)量小、未充分考慮到受試者的個(gè)體差異、對AD患者的治療效果缺乏隨訪觀察的問題。今后對AD患者認(rèn)知功能障礙的治療研究需大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲的臨床研究，并在此基礎(chǔ)上對認(rèn)知功能變化進(jìn)行1～3年的長期隨訪，以便判斷rTMS治療效果的持續(xù)時(shí)間，在基于腦結(jié)構(gòu)或功能連接性的基礎(chǔ)上制定個(gè)體化rTMS治療方案。目前rTMS治療AD患者認(rèn)知功能的刺激部位、頻率及強(qiáng)度等沒有明確的建議，未來需通過對AD患者網(wǎng)絡(luò)交互作用和潛在神經(jīng)元機(jī)制的不斷了解，在神經(jīng)導(dǎo)航的基礎(chǔ)上尋找新的刺激靶點(diǎn)、更合適的線圈設(shè)計(jì)。此外，結(jié)合神經(jīng)功能影像學(xué)和遺傳學(xué)研究進(jìn)展，探討rTMS干預(yù)前后AD患者認(rèn)知功能改善的腦網(wǎng)絡(luò)影像，篩選特征的影像學(xué)指標(biāo)，有可能為臨床監(jiān)測rTMS干預(yù)效果提供個(gè)體化的影像標(biāo)志物?？傊?，rTMS作為一種無創(chuàng)且安全性較高的非侵入性技術(shù)，有可能在臨床獲得更加廣泛的應(yīng)用。