王澤文，孫美麗

271016 濟(jì)南，山東第一醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院(王澤文)；250013 濟(jì)南，濟(jì)南市中心醫(yī)院 腫瘤科(孫美麗)

據(jù)最新研究統(tǒng)計，我國癌癥的罹患率和死亡率持續(xù)升高，發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。隨著腫瘤免疫治療特別是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的深入研究與臨床應(yīng)用，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)、程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)已經(jīng)廣泛用于多種實體腫瘤的治療并取得突破性進(jìn)展[2-4]。值得注意的是，接受免疫治療的患者中，有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)了一種非典型反應(yīng)：“假進(jìn)展”。此類患者與疾病真進(jìn)展患者鑒別困難，目前對假進(jìn)展尚無規(guī)范的定義、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療策略，對臨床醫(yī)生提出了全新的挑戰(zhàn)。本文擬對假進(jìn)展的臨床表現(xiàn)、相關(guān)機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜述，旨在幫助臨床醫(yī)生在面對免疫治療后疑似發(fā)生假進(jìn)展的患者時，能更為準(zhǔn)確地鑒別假進(jìn)展和真進(jìn)展，以期提高免疫治療在腫瘤綜合治療中的安全性與有效性。

1 假進(jìn)展的定義

假進(jìn)展作為免疫治療的一種獨特的非典型反應(yīng)模式，首次報道見于伊匹木單抗(ipilimumab)治療的晚期黑色素瘤患者[5]?；颊咴诮邮苊庖咧委熀蟮囊欢〞r間內(nèi)，影像學(xué)表現(xiàn)為腫瘤病灶體積增大或數(shù)量增多，繼續(xù)治療后腫瘤負(fù)荷逐漸減小。這一特殊現(xiàn)象被稱作假進(jìn)展。根據(jù)最新的研究補充，腫瘤首次增大或出現(xiàn)新病灶，若繼續(xù)免疫治療后患者表現(xiàn)出在此基礎(chǔ)上的疾病穩(wěn)定，也應(yīng)被納入假進(jìn)展當(dāng)中[6]。根據(jù)腫瘤負(fù)荷減小的時間不同，假進(jìn)展又分為早期假進(jìn)展和延遲假進(jìn)展[7]。前者定義為在免疫治療開始后12周內(nèi)影像學(xué)評估時腫瘤負(fù)荷增加≥25%，但在下一次影像學(xué)評估時根據(jù)免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria，irRC)不能確認(rèn)為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)；后者定義為接受免疫治療超過12周后，影像學(xué)評估時腫瘤負(fù)荷增加≥25%，但在下一次影像學(xué)評估時根據(jù)irRC不能確認(rèn)為PD。而且，假進(jìn)展可見于免疫治療后的任何時間內(nèi)，甚至在免疫治療結(jié)束一段時間后仍有假進(jìn)展發(fā)生的報道。

2 假進(jìn)展的發(fā)生率

假進(jìn)展在各種實體腫瘤中均有發(fā)生，以黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌最為多見[8-9]，此外在腎細(xì)胞癌[10-12]、尿路上皮癌[13]、頭頸鱗癌[14]、結(jié)直腸癌和胰腺癌[15]中也多有報道。Park等[16]分析了17項涉及3 402例患者的臨床研究，對假進(jìn)展的發(fā)生率進(jìn)行了系統(tǒng)性總結(jié)，綜合各種評價標(biāo)準(zhǔn)與不同部位的實體腫瘤，假進(jìn)展總體發(fā)生率約為6%，因腫瘤病理類型、判定標(biāo)準(zhǔn)以及評估時機(jī)而各有差異。由于假進(jìn)展是免疫治療有效的一種特殊表現(xiàn)形式，因此往往與較好的生存和預(yù)后相關(guān)[17]。Nishino等[18]研究顯示，在107名使用帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療的黑色素瘤患者中，4人(3.7%)出現(xiàn)了假進(jìn)展，中位總生存時間(median overall survival，mOS)與治療后疾病進(jìn)展的患者相比，分別為44.8個月與24.7個月，證實了假進(jìn)展患者確能從免疫治療中獲益。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)生假進(jìn)展患者比真進(jìn)展患者更年輕(中位年齡分別為46歲vs63歲)，盡管從結(jié)果而言沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但猜測這種趨勢提示年齡因素或身體狀況可能與假進(jìn)展發(fā)生相關(guān)，這需要更大的隊列研究來驗證。

3 假進(jìn)展的臨床表現(xiàn)

假進(jìn)展本質(zhì)上是免疫治療有效的一種特殊表現(xiàn)形式，患者良好的臨床表現(xiàn)、身體狀況及治療耐受有助于臨床醫(yī)生作出診斷，這需要豐富的臨床經(jīng)驗。Grierson等[19]分享了1例晚期肝癌患者的假進(jìn)展，在免疫治療前，患者已有廣泛的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，在接受pembrolizumab治療3周期后，CT顯示肝臟腫瘤及第10腰椎椎體轉(zhuǎn)移瘤增大，但患者自述精力與食欲好轉(zhuǎn)，且臨床表現(xiàn)良好，因此繼續(xù)按原方案給予pembrolizumab治療，在治療的第6周期，MRI顯示肝臟腫瘤體積較前縮小，第10腰椎椎體轉(zhuǎn)移瘤完全消失，至第12周期復(fù)查MRI時，肝內(nèi)腫瘤體積持續(xù)縮小，骨轉(zhuǎn)移瘤完全消失，肝功恢復(fù)正常，甲胎蛋白維持在正常范圍。Mayoral等[20]報道了在接受納武利尤單抗(nivolumab)作為二線治療的41名晚期肺癌患者中，有5名(12.2%)出現(xiàn)了假進(jìn)展，這一比例高于以往研究中報道的非小細(xì)胞肺癌發(fā)生假進(jìn)展的比例[21-22]，但這些患者經(jīng)綜合評估后確無臨床惡化的表現(xiàn)，并且其中4例假進(jìn)展在治療開始的12周內(nèi)發(fā)生，僅有1例發(fā)生在治療的第16周；更為少見的是，有2例患者出現(xiàn)了二次假進(jìn)展(其中1例為治療16周發(fā)生假進(jìn)展的患者)并在后續(xù)治療中表現(xiàn)出持久的疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，這在非小細(xì)胞肺癌中是首次報道。

然而也有部分假進(jìn)展患者臨床癥狀惡化、身體狀況變差。Wong等[10]報道了1例接受nivolumab治療的晚期腎透明細(xì)胞癌“極端假進(jìn)展”的病例，患者治療開始的兩周后出現(xiàn)急性腎功能衰竭，伴少尿、肌酐升高和高血鉀，并在之后的5周內(nèi)臨床癥狀持續(xù)惡化(肌酐逐漸升高至247 μmol/L)，CT顯示腫瘤在多個部位轉(zhuǎn)移惡化。但在治療的第10周，患者臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)，病情持續(xù)改善(尿量增多，肌酐下降到131 μmol/L)，在治療至第20周后復(fù)查，CT顯示大部分受累部位腫瘤狀況改善，右腎等部位轉(zhuǎn)移灶基本完全消失。還有一些假進(jìn)展患者有不同臨床表現(xiàn)的惡化，諸如心包積液、胸腔積液，少數(shù)患者表現(xiàn)為急性腹痛，但隨著治療的進(jìn)行，這些表現(xiàn)又會逐漸消失。與此相反，Katz等[23]進(jìn)行了一項納入166名接受PD-1治療的晚期肺癌患者的回顧性研究，15名患者在治療4～6周后，被懷疑有假進(jìn)展并繼續(xù)原方案治療，但后續(xù)的治療與評估表明只有3名患者(2%)是真正的假進(jìn)展。

以上研究報道提示我們，假進(jìn)展的臨床表現(xiàn)存在多樣性，目前對于假進(jìn)展的機(jī)制尚不明確，且缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其確診需要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理活檢等綜合考量。

4 假進(jìn)展的發(fā)生機(jī)制

有關(guān)假進(jìn)展發(fā)生的機(jī)制尚未有統(tǒng)一定論，目前主要有兩種假說[24-25]：第一，在有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)激活之前，腫瘤細(xì)胞可以持續(xù)生長直至免疫反應(yīng)發(fā)揮作用。這一假說基于免疫治療的延遲反應(yīng)而提出；第二，ICIs治療可能在腫瘤微環(huán)境中激活了免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤組織中大量免疫細(xì)胞和炎細(xì)胞浸潤，致使局部病灶增大，甚至出現(xiàn)新病灶。Rocha等[26]報道了1例晚期非小細(xì)胞肺癌的病例，患者在接受了5周期的尼瓦魯單抗治療后，肺部病變穩(wěn)定但肝臟轉(zhuǎn)移瘤顯著增大(由20 mm增加為33 mm)，肝臟病理活檢顯示大面積壞死，CD4+、CD8+、CD103+等淋巴細(xì)胞大量浸潤，活檢組織中并未發(fā)現(xiàn)活的腫瘤細(xì)胞，CD4/CD8比例下降(由確診時的1.25降至0.875)，證實了由免疫細(xì)胞浸潤腫瘤導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)引發(fā)假進(jìn)展。

5 假進(jìn)展的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的探索

盡管腫瘤免疫治療假進(jìn)展的臨床診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但臨床腫瘤學(xué)家仍在持續(xù)探索有關(guān)免疫治療假進(jìn)展的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5.1 病理活檢

病理活檢是目前鑒別假進(jìn)展和真進(jìn)展的金標(biāo)準(zhǔn)。Ranjan等[27]報道了2例腦膠質(zhì)瘤患者在接受免疫治療后出現(xiàn)新發(fā)病灶，依據(jù)病理活檢最終確診假進(jìn)展的病例。第1例患者應(yīng)用nivolumab治療兩個月后，左側(cè)額葉近腦室處新發(fā)一處無癥狀病灶，MRI顯示T1增強和灌注異常升高，高度懷疑腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，但患者臨床癥狀穩(wěn)定，僅有輕度表達(dá)性失語癥。繼續(xù)原方案治療，患者失語癥持續(xù)惡化，并伴有右側(cè)肢體無力和頭痛癥狀。切除左側(cè)額葉病變，病理活檢顯示大量巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，MIB1指數(shù)為3%，這與炎癥反應(yīng)相符，證實了假進(jìn)展的診斷；另一例患者在接受免疫治療8周后，右側(cè)顳葉出現(xiàn)新發(fā)病灶，并且原發(fā)腫瘤部位出現(xiàn)血管源性水腫，患者臨床癥狀穩(wěn)定，因此傾向于炎癥反應(yīng)，繼續(xù)原方案治療，后續(xù)復(fù)查提示右側(cè)顳部病變持續(xù)增大，切除此病變后行病理活檢，結(jié)果顯示巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多，MIB1指數(shù)為3%～5%，證明是炎癥反應(yīng)引發(fā)的假進(jìn)展。然而活檢的局限性也很明顯：首先，作為一項有創(chuàng)操作，很大程度上受限于患者的身體狀況及依從性，存在不被患者接受以及不能耐受有創(chuàng)操作的可能。其次，病灶的部位和大小決定了穿刺的難易程度，導(dǎo)致穿刺活檢存在失敗的風(fēng)險，對操作醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)。最后，由于免疫治療存在延遲反應(yīng)，重復(fù)活檢的最佳時機(jī)尚不明確，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。以上缺點限制了穿刺活檢的應(yīng)用。

5.2 影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

CT作為評估腫瘤治療療效最常用的影像學(xué)手段之一，是診斷假進(jìn)展的重要方法?；跀鄬咏馄实腃T無法直接區(qū)分腫瘤真進(jìn)展與假進(jìn)展，但通過對比連續(xù)的CT圖像來監(jiān)測不同治療階段腫瘤病灶的變化，對明確診斷至關(guān)重要。Zhang等[28]報道了1例多發(fā)肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的晚期腎癌病例?；颊呓邮苣嵬唪攩慰怪委?周期后，CT提示肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶增大、增多，但此時患者臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療6個月后，連續(xù)CT掃描提示肺內(nèi)病灶逐漸縮小，提示出現(xiàn)假進(jìn)展。Watanabe 等[29]報道了1例74歲晚期肝細(xì)胞癌的病例，患者接受第2周期阿特利珠單抗治療后，CT提示肺、左髂、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤較前不同程度增大，甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平升高。繼續(xù)原方案治療后，連續(xù)CT掃描提示轉(zhuǎn)移灶不同程度減小，AFP同步降低?；颊呃^續(xù)接受阿特利珠單抗治療，表現(xiàn)出持續(xù)的有效性。上述兩例假進(jìn)展病例提示，連續(xù)CT掃描的優(yōu)勢在于可以動態(tài)監(jiān)測腫瘤演變過程，了解腫瘤生長動力學(xué)，能在很大程度上幫助臨床醫(yī)生明確診斷，假進(jìn)展患者能繼續(xù)從免疫治療中獲益。然而，假進(jìn)展總體而言較為罕見，對于CT提示病灶增大的患者，往往是真進(jìn)展，此類患者繼續(xù)免疫治療不僅不會獲益，反而有加速腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險。其次，由于免疫治療持久的延遲反應(yīng)，部分不典型病例鑒別困難，對臨床醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)。綜上所述，CT在診斷假進(jìn)展上有一定的缺陷和不足，但具有不可替代的作用。

不同于解剖成像原理檢測腫瘤大小變化，正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層掃描顯像(positron emission tomography-computed tomoraphy，PET-CT)以顯像劑氟代脫氧葡萄糖(18FFDG)作為細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的替代物，是一種可以在相應(yīng)解剖改變發(fā)生之前檢測腫瘤代謝變化的方法。基于PET-CT所提出的免疫治療評估標(biāo)準(zhǔn)被稱為實體腫瘤的正電子發(fā)射斷層成像反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(PECTIST)。根據(jù)PET-CT上標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUV)的不同，可以在早期較好鑒別腫瘤真正進(jìn)展和炎癥反應(yīng)所致的假性進(jìn)展[30]。Markovic等[31]以99mTechnicium標(biāo)記IL-2作為PET-CT的示蹤劑，通過成像免疫細(xì)胞來監(jiān)測腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞，為鑒別真進(jìn)展和假進(jìn)展提供了方法?？紤]到正常腦組織對葡萄糖的高攝取，對于腦膠質(zhì)瘤或腦轉(zhuǎn)移瘤而言，葡萄糖顯像劑無法體現(xiàn)腫瘤的狀態(tài)，以18-F-3′-脫氧-3′-氟胸腺嘧啶脫氧核苷(18-F-FLT)為代表的氨基酸示蹤劑顯現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢：一方面在正常腦組織中表現(xiàn)為低攝取，另一方面能順利通過血腦屏障，從而根據(jù)示蹤劑攝取量的差異，將假進(jìn)展與真進(jìn)展鑒別開來[32]。但無論哪一種示蹤劑，在協(xié)助提高診斷準(zhǔn)確性的同時臨床醫(yī)生也應(yīng)意識到，對示蹤劑的高攝取并非腫瘤細(xì)胞所特有，腫瘤壞死與炎癥反應(yīng)也會增加對于示蹤劑的攝??；并且由于腫瘤自身的異質(zhì)性，對示蹤劑的低攝取也無法排除腫瘤進(jìn)展。

先進(jìn)的磁共振成像技術(shù)，如灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging，PWI)、彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、MR譜學(xué)(MRS)，相比常規(guī)磁共振技術(shù)可以提供更多腫瘤生物學(xué)方面的信息，在識別假進(jìn)展方面亦有著不錯的前景[33]。

5.3 循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumour DNA，ctDNA)

ctDNA是壞死或凋亡的腫瘤細(xì)胞釋放到外周血中的DNA片段。在免疫治療中，患者ctDNA持續(xù)升高往往提示預(yù)后差[34]。根據(jù)Lee等[35]的一項納入125名接受ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者的回顧性研究，在29例(23.2%)疾病進(jìn)展的患者中，其中9人(31%)最終被證實為假進(jìn)展，該研究中ctDNA預(yù)測假進(jìn)展的敏感性為90%，特異性為100% 。ctDNA作為一項能實時反映腫瘤負(fù)荷的生物標(biāo)志物，在免疫治療的早期(一般為12周內(nèi))可以準(zhǔn)確鑒別假進(jìn)展與真進(jìn)展，在時間上要早于影像學(xué)表現(xiàn)。有潛力作為一項反映免疫治療療效的生物標(biāo)志物。然而也有一定局限性：一方面，ctDNA的檢測依賴于二代測序技術(shù)，這提高了檢測成本和對檢驗技術(shù)的要求；另一方面，有關(guān)ctDNA和假進(jìn)展相關(guān)性的研究較少，無法作為腫瘤治療療效的獨立評估標(biāo)準(zhǔn)，亟需更多研究來驗證兩者的相關(guān)性。

5.4 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)

Trabjerg等[36]報道了1例晚期結(jié)腸癌患者發(fā)生假進(jìn)展的病例?；颊呓?jīng)過9周期FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶) 聯(lián)合貝伐珠單抗新輔助化療后行右半結(jié)腸切除術(shù)+結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，先后行FOLFIRI方案(伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)、卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療后疾病進(jìn)展，身體狀況呈現(xiàn)不斷惡化。隨后接受了pembrolizumab治療，在治療第三個周期時CT提示肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，但患者身體狀況逐步好轉(zhuǎn)，CEA水平持續(xù)下降，考慮患者存在假進(jìn)展，繼續(xù)治療后復(fù)查CT提示病情穩(wěn)定，之后以pembrolizumab維持治療了21個周期，在此期間CEA持續(xù)降低并維持在正常水平。直至患者病情再次進(jìn)展，CEA同步升高。檢測血清CEA變化能有效反映治療效果，在假進(jìn)展的鑒別中，具有高效、便捷、重復(fù)性高等優(yōu)勢。然而，僅依靠CEA指標(biāo)的改變無法明確診斷，仍需要結(jié)合影像學(xué)改變及患者的臨床表現(xiàn)綜合評判[37]。此外，對于CEA基線水平正?；蛏愿叩幕颊卟贿m用。

5.5 其他

Sanmamed等[38]評估了29例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在抗PD-1單克隆抗體治療期間的血清IL-8水平。研究表明，對免疫反應(yīng)有應(yīng)答的患者，血清IL-8水平顯著下降，14名應(yīng)答者中有13名(92.8%)顯示血漿IL-8水平降低，15名無應(yīng)答者中有13名(86.6%)IL-8水平升高。提示血清IL-8的變化可以作為鑒別假進(jìn)展的一種有效手段。Matsuo[39]在研究88種不同免疫介質(zhì)與免疫治療相關(guān)性的實驗中發(fā)現(xiàn)，趨化因子CXC配體2(c-x-c motif chemokine ligand 2，CXCL2)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrixmetalloproteinase 2，MMP2)同腫瘤預(yù)后呈現(xiàn)出相關(guān)性，在77例接受免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中有3例出現(xiàn)了假進(jìn)展，這3例患者均出現(xiàn)了CXCL2水平的下降，2例(66.6%)患者的MMP2水平持續(xù)升高，這種變化趨勢與治療有效的表現(xiàn)相符，推斷監(jiān)測外周血中的CXCL2、MMP2水平在一定程度上有助于假進(jìn)展和真進(jìn)展的鑒別。但是基于回顧性研究或小的前瞻性隊列研究不足以達(dá)到共識或制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要臨床醫(yī)生充分考慮患者臨床狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷、病理活檢、影像學(xué)檢查、血液學(xué)指標(biāo)等，做出臨床診斷。

6 總 結(jié)

隨著越來越多國產(chǎn)免疫藥物正式納入醫(yī)保，免疫治療在未來的應(yīng)用將會更加廣泛與深入。假進(jìn)展作為免疫治療中獨特且少見的反應(yīng)不容忽視，準(zhǔn)確定義假進(jìn)展、推出適當(dāng)?shù)脑u估標(biāo)準(zhǔn)、找尋行之有效的診斷與鑒別標(biāo)志以明確哪些患者可以繼續(xù)從免疫治療中獲益，哪些患者應(yīng)當(dāng)及時停止并更換治療方案，避免患者過早或過晚終止免疫治療，以期能夠給患者帶來最大的臨床獲益，是我們需要不斷為之努力與奮斗的目標(biāo)。

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