劉青，蒲丹，吳強，李燕

610041成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 腫瘤中心放療科(劉青、李燕)，肺癌中心(蒲丹、吳強、李燕)

肺癌是我國發(fā)生率及死亡率排名第一的腫瘤[1]。大多數(shù)患者就診時已失去手術(shù)機會，治療多以化療聯(lián)合放療等綜合治療為主，治療療效有限。盡管確診為早期的肺癌患者可通過手術(shù)等方式行根治性治療，但仍有10%～30%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[2]。并且驅(qū)動基因陰性的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肺癌的治療進展有限，直到免疫治療的加入，尤其免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的應(yīng)用，改變了肺癌治療的格局。多項臨床研究已證實免疫治療單藥及聯(lián)合應(yīng)用能夠使不同類型的肺癌患者獲益[3-5]。自2018年起，我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了多個免疫治療藥物應(yīng)用于肺癌臨床治療的各個階段。放療作為一種經(jīng)典的治療方法，是肺癌患者尤其是不能手術(shù)患者的主要治療手段之一。當(dāng)免疫治療研究開展越來越深入的同時，研究者們也逐步重視放療對全身免疫及免疫治療療效的影響[6-8]，放療聯(lián)合免疫治療已成為目前的研究熱點之一。本文就不可切除驅(qū)動基因陰性的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肺癌患者放療聯(lián)合免疫治療的研究進展進行綜述，以期為晚期肺癌患者放療聯(lián)合免疫治療的方式選擇提供參考依據(jù)。

1 放療及免疫治療的協(xié)同作用機制

第1例顯示放療聯(lián)合免疫治療益處的報告來自于一名晚期黑色素瘤患者，該患者在使用伊匹木單抗進行臨床試驗時出現(xiàn)疾病進展，姑息放療轉(zhuǎn)移灶后，發(fā)現(xiàn)非放療靶向的腫瘤也有縮小[9]。這種放療除對受照部位的腫瘤產(chǎn)生局部治療效果外，對遠處未經(jīng)治療的腫瘤也會產(chǎn)生消退作用，稱作放療的遠隔效應(yīng)[10]。很長一段時間內(nèi)這種效應(yīng)的原因未能找到，臨床前研究中首次將遠隔效應(yīng)的確切機制與免疫細胞聯(lián)系起來[6]，隨后在病例觀察[9,11-12]中也進一步證實這種效應(yīng)機制可能與放療激活全身免疫相關(guān)。

1.1 放療增加腫瘤抗原呈遞

首先，放療促進蛋白質(zhì)降解導(dǎo)致細胞內(nèi)肽庫增加，誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體I(major histocompatibility complex I,MHC-I)表達并增強腫瘤抗原呈遞[13]。其次，放療通過誘發(fā)免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death,ICD)和免疫原性因子的釋放，觸發(fā)內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns,DAMP)的釋放，DAMP包括鈣網(wǎng)蛋白、高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein,HMGB1)和三磷酸腺苷，HMGB1等分子促進腫瘤抗原呈遞和T細胞的攝取[14-15]。最后，放療降低了腫瘤細胞表面CD47表達，促進樹突狀細胞對這些細胞的吞噬作用，增強腫瘤細胞的攝取和抗原呈遞[16]。

1.2 放療具有免疫佐劑作用

放療的免疫佐劑作用指放療本身可能不具免疫原性,但同ICIs同時或序貫使用，能增強免疫反應(yīng)或改變免疫反應(yīng)類型。放療誘導(dǎo)的DNA損傷和微核DNA胞漿滲漏通過環(huán)磷酸鳥苷-腺苷合成酶(cGAS)/STING途徑激活固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并上調(diào)I型干擾素的表達[17]，進而激活固有免疫。cGAS/STING通路在腫瘤細胞中激活能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡，而STING通路和I型干擾素(interferon，IFN)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于Batf3系樹突狀細胞將腫瘤抗原交叉?zhèn)鬟f給CD8+T細胞是必要的[18]。除了cGAS-STING途徑外，ICD、DAMP和細胞因子的釋放都可以增強佐劑性，誘導(dǎo)促抗癌免疫亞群的遷移，減少免疫抑制細胞，增強對癌細胞殺傷的反應(yīng)。

1.3 免疫治療增敏放療機制

免疫治療可以通過使腫瘤血管正?；瘉碚{(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，從而增強腫瘤對放療的敏感性。研究表明，癌癥免疫療法以 T 細胞依賴性方式誘導(dǎo)腫瘤血管正常化，當(dāng)用抗細胞毒 T 淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T - lymphocyte antigen 4,CTLA4) 或抗程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)抗體治療小鼠乳腺和結(jié)腸腫瘤模型時，敏感的腫瘤模型表現(xiàn)出明顯的生長抑制、血管灌注增加和瘤內(nèi)缺氧減少，并且發(fā)現(xiàn)免疫療法通過促進CD8+T細胞聚集和分泌IFN-γ以增加血管灌注，使腫瘤脈管系統(tǒng)正?；?，而腫瘤血管正?；某潭扰c其治療效果密切相關(guān)[19]。另一項研究確定了免疫刺激途徑和血管正?；嚓P(guān)基因之間的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)1型T輔助細胞參與了腫瘤血管系統(tǒng)的正?；?，通過免疫檢查點阻斷促進CD4+T細胞分泌IFN-γ，促進血管正常化并減少缺氧[20]。基于這些證據(jù)，免疫檢查點阻斷的腫瘤血管正?；饔貌粌H創(chuàng)造了一個反饋回路來重新編程腫瘤免疫微環(huán)境、增強免疫治療的功效，而且可能使腫瘤對放療敏感。

適當(dāng)?shù)臅r機、劑量和組合可能對放射療法與免疫療法的成功結(jié)合至關(guān)重要。多項臨床前研究表明，放療及免疫治療同步使用，或放療后實施免疫治療能夠產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)[7,21]。而在另一項臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抗CTLA4抗體和抗OX40激動劑抗體相對應(yīng)的放療最佳時機不同。在給予荷瘤小鼠放療后使用抗OX40激動劑抗體能夠達到最佳治療效果，相反，給予荷瘤小鼠抗CTLA4抗體治療后實施放射治療能夠達到最佳治療效果，后者的原因可能是由于放療會導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細胞耗竭，這表明最佳治療順序可能特定于免疫療法的類型[22]。PACIFIC研究[23]和臨床數(shù)據(jù)回顧性分析[24]表明，與放療后較晚開展免疫治療相比，同時給予或在放療后立即開展免疫治療，患者的預(yù)后似乎更好。從機制上講，免疫療法的潛在放射增敏功能只有在與放療同時或在放療之前施用時才有效，那么兩者聯(lián)合的最佳協(xié)同效應(yīng)的方式是否能通過交替免疫療法和放射療法來實現(xiàn)，需要進一步的研究。

2 放療聯(lián)合免疫治療的臨床進展

KEYNOTE-001研究結(jié)果二次分析時發(fā)現(xiàn)放療與無進展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)的顯著改善相關(guān)[25]。在接受帕博利珠單抗治療的97位非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中，有42例(43%)在第一周期帕博利珠單抗治療前曾接受過用于治療NSCLC的放射治療，38例(39%)接受了頭部放療，24例(25%)接受了胸部放療。分析數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與既往未接受過放療的患者相比，既往接受過放療的患者使用帕博利珠單抗的PFS和OS更長(中位OS分別為10.7個月與5.3個月)，且安全性可接受。受KEYNOTE-001研究結(jié)果的啟發(fā)，放射治療聯(lián)合免疫治療的臨床研究不斷涌現(xiàn)。

2.1 局部晚期NSCLC

對于Ⅲ期不可切除的NSCLC患者既往標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療，但療效有限。PACIFIC研究旨在對比Ⅲ期不可切除NSCLC同步放化療后行度伐利尤單抗鞏固治療與行安慰劑治療的療效[23,26-27]，結(jié)果顯示，放化療聯(lián)合免疫治療組對于聯(lián)合安慰劑組顯著增加中位PFS(17.2個月vs5.6個月，P<0.001)和OS(47.5個月vs29.1個月，P=0.0025)，5年OS率分別為42.9%和33.4%，中位OS期分別為47.5個月和29.1個月，5年P(guān)FS率分別為33.1%和19%。PACIFIC研究對于不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治療而言是一個突破性的進展?；赑ACIFIC研究成果，多個同步放化療聯(lián)合PD-1單抗鞏固治療Ⅲ期不可切除NSCLC的臨床研究陸續(xù)開展，取得了不錯的療效。例如在I期單臂研究LUN 14-179中[28]，不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者同步放化療后鞏固帕博利珠單抗治療，目前報道從治療到發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或死亡時間為30.7個月，中位PFS為18.7個月，中位OS為35.8個月，與單獨放化療的歷史對照相比，同步放化療后帕博利珠單抗鞏固治療可改善疾病轉(zhuǎn)移或死亡時間、PFS和OS。

免疫治療逐漸前移，進入同步放化療階段。Ⅱ期DETERRED研究[29]評估了阿替利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC的安全性和療效，研究分為兩組，一組(n=10)同步放化療后序貫化療+阿替利珠單抗兩個周期+阿替利珠單抗維持治療1年，另一組(n=30)為同步放化療聯(lián)合阿替利珠單抗序貫化療聯(lián)合阿替利珠單抗治療，后續(xù)鞏固和維持治療與第一組相同。結(jié)果顯示，序貫免疫組中位PFS為18.6個月，中位OS為22.8個月，同步免疫組中位PFS為13.2個月，中位OS尚未達到，兩組安全性基本一致。另一項Ⅱ期KEYNOTE-799研究[30]評估了帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療Ⅲ期不可切除NSCLC的安全性和療效，研究分為隊列A(鱗癌+非鱗癌)及隊列B(僅非鱗癌)，隊列A的患者接受1個周期(3周方案)的化療(紫杉醇+卡鉑)和帕博利珠單抗免疫治療，然后是每周化療持續(xù)6周和2個周期的免疫治療加放療；隊列B的患者3個周期(3周方案)化療(順鉑+培美曲塞)和帕博利珠單抗免疫治療，并在第2和3周期進行胸部放療；兩組患者隨后行14個周期免疫治療。結(jié)果顯示，隊列A的客觀緩解率(objective remission rate,ORR)為70.5%，隊列B為70.6%；兩隊列的1年P(guān)FS率分別為67.7%和65.2%；1年OS率分別為81.2%和88%。目前結(jié)果表明帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療具有良好的抗腫瘤活性，并且在先前未經(jīng)治療的不可切除Ⅲ期NSCLC患者中具有可控的安全性。

為了進一步評估免疫治療能否前移，一項Ⅱ期單臂研究AFT-16[31]評估了根治性放化療前后給予阿替利珠單抗治療不可切除Ⅲ期NSCLC的安全性及有效性。予患者4周期的免疫治療，在第2和第4周期后重新分期，然后每周化療(卡鉑+紫杉醇)、放療和鞏固化療，隨后免疫治療1年。主要終點是12周時的疾病控制率(disease control rate,DCR)，DCR包括完全緩解、部分緩解(partial response,PR)以及疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)。程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)陰性患者的DCR為82.4%，PD-L1陽性患者的DCR為90.9%,12和18個月的PFS率分別為66%和57%，中位PFS為23.7個月，18個月的OS率為84%，中位OS尚無法評估，患者耐受性良好。該新輔助治療模式值得進一步在不可切除Ⅲ期NSCLC患者中評估。

除了抗PD-1/PD-L1抗體外，放療與其他免疫治療方式(如細胞因子、細胞療法、疫苗和其他免疫檢查點調(diào)節(jié)劑)的組合正在研究中?？傊?，放療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用是有效且安全的，但針對不同人群的最佳治療模式值得進一步討論。在同步放化療后聯(lián)合免疫治療的研究中，PACIFIC研究進一步分析顯示無論患者PD-L1的表達如何，患者均有PFS的獲益，然而PD-L1陽性腫瘤細胞比例>1%的患者才有OS獲益[32]。而同步放療及免疫治療或放療前后免疫治療目前缺乏Ⅲ期臨床研究，從現(xiàn)有結(jié)果來看，在同步放療及免疫治療中無論PD-L1狀態(tài)，均有ORR獲益，放療前后免疫治療對于無論PD-L1陰性或者陽性者皆有生存獲益。

2.2 晚期NSCLC

基于ICIs的一線治療已經(jīng)改變了晚期NSCLC患者的治療前景和預(yù)后。放療尤其是立體定向體放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)，因其無創(chuàng)、耐受性好，對于晚期NSCLC患者是常用且有效的局部治療手段，特別是對于寡轉(zhuǎn)移的患者，可以減少腫瘤負荷、延長生存期，有希望使患者轉(zhuǎn)化為可根治的狀態(tài)[33-35]。基于放療增敏免疫治療的機制，研究者們也逐漸探索放療聯(lián)合免疫治療在晚期NSCLC的有效性及安全性。Ⅱ期PEMBRO-RT臨床研究[36]旨在評估在帕博利珠單抗治療之前對單個腫瘤部位進行SBRT是否能增強轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的腫瘤反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組和單藥組的中位PFS分別為6.6個月和1.9個月(P=0.19)，中位OS分別為15.9個月和7.6個月(P=0.16)，12周時ORR分別是36%和18%，ORR提高了一倍，而毒副作用未增加，亞組分析顯示，在PD-L1陰性腫瘤患者中增加放射治療的益處最大。MDACC(Ⅰ/Ⅱ期)研究[37]評估了帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合同步放療治療轉(zhuǎn)移性NSCLC肺或肝轉(zhuǎn)移病變的安全性和有效性，在所有患者中，帕博利珠單抗單藥治療組的中位PFS為5.1個月，聯(lián)合放療組為9.1個月。進一步分析發(fā)現(xiàn)，療效可能和患者PD-L1表達相關(guān)，在PD-L1高表達的13名患者中，帕博利珠單抗單藥治療組及聯(lián)合治療相應(yīng)的中位PFS時間分別為20.6個月和5.6個月(P=0.49)，ORR分別為22%和25%(P=0.99)；在19名PD-L1低表達患者中，免疫治療單藥組及聯(lián)合治療組相應(yīng)的中位PFS時間分別為4.6個月和20.8個月(P=0.001),ORR分別為0和33%(P=0.24)；在PD-L1陰性的19名患者中，免疫治療單藥組及聯(lián)合治療組相應(yīng)的中位PFS時間分別為14.2個月和7.8個月(P=0.25),ORR分別為30%和11%(P=0.58)。盡管ORR或PFS時間沒有顯著差異，但該研究的發(fā)現(xiàn)表明放療可能對PD-L1低表達的患者更有益。另外，PEMBRO-RT及MDACC研究匯總分析發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗治療聯(lián)合放療可顯著提高轉(zhuǎn)移性NSCLC患者ORR[38]。

PEMBRO-RT的研究結(jié)果讓研究者們看到了希望，其研究設(shè)計為單一病灶的放療，研究者們?nèi)栽谶M一步探索是否能夠?qū)Ω嗖≡钸M行放療從而達到更好的療效。一項Ⅰ期研究[39]評估了多部位SBRT，然后使用帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性實體瘤，其中包括NSCLC。參加該試驗的患者接受標(biāo)準(zhǔn)SBRT治療2～4個轉(zhuǎn)移灶，帕博利珠單抗在SBRT結(jié)束后7天內(nèi)給藥?？傮wORR為13.2%，中位OS和中位PFS分別為9.6個月和3.1個月。另一項Ⅱ期單臂研究[40]中，45名在完成寡轉(zhuǎn)移灶局部消融治療(包括手術(shù)、放療和介入消融)后接受帕博利珠單抗治療的寡轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，中位PFS為19.1個月，顯著高于歷史數(shù)據(jù)。另外，SBRT也被嘗試應(yīng)用在免疫治療進展后的挽救治療，一項Ⅱ期前瞻性試驗[41]中，56名接受一線單藥帕博利珠單抗治療的NSCLC患者中，21名患者在出現(xiàn)疾病進展后接受了SBRT治療。最終結(jié)果顯示，在PD-1抑制劑進展后加入SBRT能夠延長PFS，全身緩解率為9.52%，疾病控制率為57.14%。并且，雙檢查點抑制劑聯(lián)合SBRT也顯示出控制腫瘤的效果，并給患者帶來生存獲益。Ⅰ期COSINR臨床研究[42]中，未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者隨機接受同步(SBRT聯(lián)合免疫治療)或序貫(SBRT后免疫治療)治療。最多4個部位接受了SBRT，納武利尤單抗和伊匹木單抗治療一直持續(xù)到臨床進展、出現(xiàn)毒性或2年后。研究發(fā)現(xiàn)同步治療毒性不高于序貫治療，并且多部位SBRT在廣泛轉(zhuǎn)移的患者中耐受性良好。更新的數(shù)據(jù)顯示，序貫組的中位PFS為5.9個月，同步組的中位PFS為6.2個月[43]。

在晚期NSCLC中，免疫治療與放療聯(lián)合應(yīng)用的研究目前主要針對寡轉(zhuǎn)移及免疫耐藥患者，多數(shù)是SBRT與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用?？傮w來說患者對于這種聯(lián)合治療手段可耐受，且聯(lián)合治療對于疾病的緩解、生命期的延長是有益處的。目前具體應(yīng)該如何操作，如何優(yōu)化整體流程，仍需要進一步探索及前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)。

2.3 小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)

SCLC的治療在過去十幾年間可謂一片“孤島”，不少藥物研究相繼失敗，只能一直沿用傳統(tǒng)化療方案。而在CASPIAN研究[44-45]中，廣泛性轉(zhuǎn)移性SCLC 應(yīng)用依托泊苷+鉑類(順鉑或卡鉑)聯(lián)合度伐利尤單抗對比單用依托泊苷+鉑類方案治療顯著提高了患者的生存期，度伐利尤單抗是首個被證實一線聯(lián)合依托泊苷+卡鉑或順鉑治療廣泛期SCLC均有顯著生存獲益的PD-L1免疫療法。目前，在SCLC免疫治療中，阿替利珠單抗及度伐利尤單抗聯(lián)合化療已被美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于廣泛期SCLC。

研究者們試圖探索用于NSCLC的放療聯(lián)合免疫治療的模式是否同樣適用于SCLC。Ⅱ期ACHILES研究對比了同步放化療后序貫使用阿替利珠單抗和單獨同步放化療治療局限期SCLC患者中的療效和安全性。Ⅱ～Ⅲ期NRG-LU005研究對比了阿替利珠單抗聯(lián)合同步放化療和單獨同步放化療治療局限期SCLC患者的療效和安全性。Ⅲ期ADRIATIC研究探索局限期SCLC患者同步放化療聯(lián)合度伐利尤單抗的安全性及療效。目前，這些研究尚未得出結(jié)果，但仍然令人期待。

3 放療聯(lián)合免疫治療的問題與挑戰(zhàn)

放療聯(lián)合免疫治療帶來了機會的同時也面臨著挑戰(zhàn)。首先在機制上，放療對于免疫治療也會帶來不利因素。除了腫瘤細胞外，放療還可以殺死包括免疫細胞在內(nèi)的正常細胞，因此對于局部晚期肺癌的照射，目前已經(jīng)從過去的縱隔淋巴結(jié)預(yù)防照射改變?yōu)槭芾垡罢丈?，減少照射范圍從而減小對縱隔淋巴細胞的影響；此外，在局部晚期NSCLC中，相關(guān)臨床研究提示舍去亞臨床病灶的照射或許可行，這是因為腫瘤放射治療的劑量在跌落過程中可以覆蓋到亞臨床病灶。

其次，在真實世界的研究中，放療聯(lián)合免疫治療帶來的不良反應(yīng)事件高于臨床研究數(shù)據(jù)，肺炎的發(fā)生率增加，這可能是基于臨床研究對入組患者的篩選更嚴謹，與真實世界情況存在一定偏差。2017年Cancer雜志上發(fā)布了Pillai等[46]進行的一項系統(tǒng)性分析，共納入23個試驗(12個PD-1及11個PD-L1)，其中有5 744例患者參與了安全性評估。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)方面，PD-1單抗有更高發(fā)生率的趨勢(PD-1vsPD-L1: 16%vs11%，P=0.07)。此外，用PD-1單抗治療的患者，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率高于PD-L1單抗治療的患者，分別為4%vs2%(P=0.01)，相差了一倍。對于局部晚期NSCLC患者，在經(jīng)過同步放化療后，應(yīng)通過是否出現(xiàn)肺損傷癥狀或肺部改變來判斷后續(xù)是否繼續(xù)使用免疫治療；盡可能選擇與肺損傷無關(guān)的化療藥物，如盡量避免吉西他濱，非鱗NSCLC患者中，更傾向于培美曲塞而不是紫杉類藥物；在進行PACIFIC模式時，切勿輕易將PD-L1單抗替換成PD-1單抗。

4 總 結(jié)

免疫治療與放射治療的聯(lián)合方案目前正在如火如荼地開展，兩者聯(lián)合對彼此的療效都有一定的提升作用，未來發(fā)展前景可期。正是因為放療和免疫治療互相增益，目前放療聯(lián)合免疫治療在臨床上的使用，有3種形式[47]:先放療再免疫治療的序貫治療，免疫治療之后再放療的誘導(dǎo)治療，同時開展放療和免疫治療的同步治療。然而，不同的方案組合對于哪些人群更有益處，如何利用生物標(biāo)志物探索、動態(tài)指標(biāo)的檢測來指導(dǎo)免疫治療的應(yīng)用、放療開始和停用時機都是未來需要研究的方向。ICIs的藥物類型眾多，不同靶點ICIs聯(lián)合放療的療效如何，以及更多ICIs+放療的組合方案還正在探索中。研究者和臨床醫(yī)師們還需要更深入地探索放療的劑量、次數(shù)、時間，以及放療及免疫治療先后順序，如何更好的控制聯(lián)合治療的副作用，才能讓患者從放療和免疫治療的聯(lián)合中獲益更大?？偠灾?，對于晚期NSCLC患者，免疫治療結(jié)合放療的聯(lián)合方案未來可期，相信隨著研究的深入，能夠給患者帶來更多的生存獲益。

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