張 睿，伍學(xué)焱

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點實驗室， 北京 100730)

多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonist, DA)是治療泌乳素瘤的一線治療藥物，也用于治療生長激素瘤、無功能性垂體腺瘤和特發(fā)性高泌乳素血癥。此外，多巴胺受體激動劑應(yīng)用廣泛，還用于治療帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。臨床發(fā)現(xiàn)，接受多巴胺受體激動劑治療的患者可能出現(xiàn)沖動控制障礙(impulse control disorder, ICD)，如病理性賭博、強迫性購物、強迫性飲食、性欲亢進等[1]，這些行為會顯著影響患者生活質(zhì)量、增加照顧者的負擔(dān)。本文通過文獻回顧多巴胺通路的生理作用、多巴胺受體激動劑治療后出現(xiàn)ICD的特點，提醒臨床醫(yī)師，使用多巴胺受體激動劑需注意沖動控制障礙的表現(xiàn)并與患者及家屬及時溝通。

1 多巴胺通路的生理作用

多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)在神經(jīng)調(diào)節(jié)中起重要作用，與運動控制、 動機、 獎勵、 認(rèn)知、 生殖行為等密切相關(guān)，多巴胺受體在身體內(nèi)廣泛表達。多巴胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)， 由多巴胺神經(jīng)元合成，通過與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合發(fā)揮作用。此外，多巴胺還可來源于腎上腺髓質(zhì)，體內(nèi)多巴胺水平的維持對穩(wěn)定血壓有重要生理意義。多巴胺能神經(jīng)通路異?？蓪?dǎo)致高泌乳素血癥、PD、亨廷頓氏病、精神分裂癥、多動癥、物質(zhì)或行為上癮等異常。

2 多巴胺受體激動劑(DA)治療出現(xiàn)沖動控制障礙(ICD)

沖動控制障礙是一種精神病理狀態(tài)，特征是難以抗拒過度甚至有害的沖動。2000年帕金森病患者治療過程中出現(xiàn)的病理性賭博被首次報道，此后這種現(xiàn)象被廣泛關(guān)注。多巴胺受體激動劑刺激中腦皮質(zhì)、中腦邊緣多巴胺能通路的D3受體從而激活獎賞系統(tǒng)可能是DA導(dǎo)致ICD的機制[2]。由于治療高泌乳素血癥的DA劑量較低，且對D3受體親和力低，ICD在高催乳素血癥患者中較少，2007年首次有學(xué)者報道低劑量卡麥角林治療垂體泌乳素瘤患者相關(guān)的病理性賭博病例[3]，這引起了臨床醫(yī)師對于這種現(xiàn)象的進一步關(guān)注。

評價的方法包括：Barratt沖動量表 (The Barratt Impulsivity Scale, BIS-11)和9項患者健康問卷(the 9-item Patient Health Questionnaire, PHQ-9)[4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，利用腦電圖來捕捉ERP波形可以客觀評估接受DA治療的PD患者的ICD[5]，瞳孔獎勵敏感性測量也是一種辨別患ICD的帕金森病患者的新方法[6]，這些方法均可為常規(guī)臨床量表提供補充信息并用于幫助診斷DA治療過程中的ICD。

2.1 多巴胺激動劑治療高泌乳素血癥出現(xiàn)ICD

生理狀態(tài)下，結(jié)節(jié)漏斗通路的D2受體被激活，可抑制泌乳素的合成、分泌，藥物或病理因素導(dǎo)致的下丘腦-垂體-多巴胺能通路中斷或多巴胺能神經(jīng)元損傷會導(dǎo)致高泌乳素血癥[7]。高泌乳素血癥的癥狀包括性腺功能減退、不孕和溢乳。有癥狀的催乳素瘤主要治療方法是口服多巴胺受體激動劑來抑制催乳素合成和分泌、縮小腫瘤。

多巴胺受體激動劑可激動下丘腦和垂體的D2受體，抑制催乳素分泌和生長激素釋放。泌乳素瘤患者治療過程中可能出現(xiàn)沖動控制異常，例如病理性賭博、強迫性購物、強迫性飲食、性欲亢進等，患病率在8%～24.6%不等[8-9]，通常在停藥后消失[3]。最近的2項研究中，這一患病率被報道為46%[10]和61.1%[11]，這種更高的患病率可能與隨訪時間更長、ICD評估量表不同、未納入已停藥患者(無法回憶既往ICD癥狀)有關(guān)，并且其中一項研究未排除有精神病史的患者。ICD的危險因素包括賭博、吸煙或飲酒史[9]，男性性欲亢進和病理性賭博風(fēng)險更高，而女性更容易出現(xiàn)強迫性飲食[9]。強迫購物與年齡較小顯著相關(guān)[11]。

近期也有研究指出，ICD的出現(xiàn)與腫瘤本身有關(guān)。盡管肢端肥大癥患者的DA劑量顯著更高，但其DA相關(guān)的ICD患病率與泌乳素瘤患者沒有顯著差異，類似地，與健康對照相比，無功能垂體瘤患者的SCL-90量表篩查陽性率更高，支持垂體腺瘤本身的存在可能導(dǎo)致精神癥狀[12]。

2.2 多巴胺受體激動劑治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病出現(xiàn)ICD

帕金森病是最常見的神經(jīng)退行性運動障礙，其病因是黑質(zhì)致密部多巴胺分泌神經(jīng)元缺失以及Lewy小體內(nèi)聚集物增多，表現(xiàn)為運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀表現(xiàn)為帕金森綜合征(運動遲緩、靜止性震顫、僵硬和姿勢不穩(wěn))，非運動癥狀表現(xiàn)為抑郁和認(rèn)知障礙。

高達20%的帕金森病患者在病程中會經(jīng)歷ICD，危險因素包括PD發(fā)病年齡小、既往ICD病史、濫用物質(zhì)史、雙相情感障礙、賭博史、沖動性人格、快速眼動睡眠行為障礙等[13-14]。一項隊列研究對411例帕金森病患者隨訪5年，每年對ICD的發(fā)生進行評估，ICD患病率從19.7%上升到32.8%。使用DA的患者ICD患病率(51.5%)比從未使用DA的患者(12.4%)更高[15]。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，ICD發(fā)病的中位時間為23個月，范圍在3～114個月[16]。近年有研究發(fā)現(xiàn)ICD在接受多巴胺激動劑治療且同時患有癡呆癥的PD患者中更為常見，這表明與PD癡呆癥相關(guān)的神經(jīng)基質(zhì)也可能導(dǎo)致ICD的發(fā)展[17]。多巴胺受體激動劑治療帕金森病的劑量通常高于治療內(nèi)分泌疾病的劑量[18]，最多見的ICD 是強迫性購物 (5.7%)，其次是賭博 (5%)、強迫性飲食 (4.3%) 和性欲亢進 (3.5%)，甚至有個案報道一例PD患者的ICD體現(xiàn)為對繪畫的過度熱情[19]。此外，ICD在接受多巴胺受體激動劑治療的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者也可發(fā)生，如不寧腿綜合征、多系統(tǒng)萎縮、進行性核上麻痹、纖維肌痛等。

DA的抗帕金森病作用通過激活D2受體介導(dǎo)，而多巴胺激動劑治療后出現(xiàn)ICD與D3受體的過度刺激有關(guān)[20]。在各種多巴胺受體激動劑中(普拉克索、羅哌尼羅、培高利特、羅替戈汀、阿撲嗎啡和溴隱亭)，普拉克索對D3受體具有更高的選擇性，普拉克索與ICD的關(guān)聯(lián)性也最高[20]。一項瑞典的全國性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與其他多巴胺激動劑相比，普拉克索、羅匹尼羅增加賭博風(fēng)險，OR值為3.2[21]。DA治療PD患者后出現(xiàn)病理性賭博也多見于普拉克索和卡麥角林[22]，發(fā)生率為13.6%～40%。

3 治療

上述研究表明，多巴胺受體激動劑治療高泌乳素血癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有潛在ICD風(fēng)險。這一現(xiàn)象在內(nèi)分泌領(lǐng)域未被給予足夠重視。由于ICD 對患者及家庭的影響巨大，臨床醫(yī)生應(yīng)在使用多巴胺受體激動劑前及隨訪中注意這種風(fēng)險，并提前告知患者及家屬。

藥物相關(guān)的ICD大多可逆，主要治療方法是停藥或減量。一項前瞻性研究中，25例催乳素瘤患者，出現(xiàn)2例與DA相關(guān)的性欲亢進病例，在停藥后兩例患者的ICD癥狀好轉(zhuǎn)，較低劑量重新開始用藥后，ICD癥狀較輕或未再發(fā)[8]。

并非所有患者都能耐受停藥帶來的原發(fā)病癥狀惡化或DA戒斷綜合征，泌乳素瘤患者還可選擇手術(shù)、放療等替代多巴胺受體激動劑。抗精神病藥物用于治療DA治療后出現(xiàn)的ICD證據(jù)有限，益處包括阻斷D2和其他多巴胺受體，但這種阻斷通常也會減弱DA的藥效，同時需要提高DA的劑量來維持療效。對于高泌乳素血癥患者，可嘗試對D2受體阻斷作用較弱的抗精神病藥物，如阿立哌唑[23-24]。

帕金森病患者出現(xiàn)ICD時，可換用對D2受體選擇性更高的藥物或其他類型的藥物。臨床上用溴隱亭暫時替代普拉克索可以緩解或逆轉(zhuǎn)普拉克索或羅哌尼羅選擇性激動D3受體相關(guān)的沖動行為，同時維持抗帕金森所需的D2受體激動作用[20]。2018年的一項多中心臨床試驗指出，多巴胺激動劑轉(zhuǎn)換為左旋多巴/卡比多巴緩釋制劑可減輕PD患者的ICD行為，從而改善日?；顒覽25]。有研究顯示丘腦底核深部腦刺激可短暫消除ICD但在長期隨訪過程中會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[26]。但近期的一項包含132例PD患者的隊列研究指出，維持原DA治療而非停藥時，ICD也可能自發(fā)緩解。該隊列中18.2%患者在基線時至少有一個ICD，其中37.5%患者維持原有DA方案，隨訪6個月后，這些維持原有AD治療的患者ICD緩解率在100%。無論患者經(jīng)過何種處理方案(16.7%停藥、12.5%換用其他DA、8.3%減量，甚至20.8%患者DA加量)，隨訪6個月后的ICD總緩解率仍然很高，接近80%，這提出了一個新觀點，無論是否調(diào)整藥物治療，DA治療后的ICD都有可能自行好轉(zhuǎn)[27]。

盡早識別和管理此類不良反應(yīng)至關(guān)重要?；颊呒凹覍倏赡懿粫惓Ｐ袨榕c多巴胺受體激動劑相關(guān)聯(lián)，這需要臨床醫(yī)生對患者充分告知并及時預(yù)判。有研究建議使用BIS-11和PHQ-9對DA治療的患者進行常規(guī)篩查[4]，一項多中心回顧性隊列研究認(rèn)為在DA治療的前6個月進行篩查至關(guān)重要[28]。對于長期服用DA治療高泌乳素血癥的患者，臨床醫(yī)師每次隨訪時需向患者及其家屬詢問是否出現(xiàn)ICD相關(guān)癥狀，如性欲亢進、賭博、強迫性購物等。若患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀，考慮停藥，建議患者精神科就診進行相關(guān)評估。明確出現(xiàn)DA相關(guān)的ICD后，建議停藥并改為其他治療方案，例如手術(shù)或放療。若其無法選擇其他治療方案，可考慮在精神癥狀好轉(zhuǎn)后，恢復(fù)小劑量多巴胺受體激動劑并密切隨訪，同時應(yīng)在心理醫(yī)學(xué)科進行相應(yīng)心理支持。

4 小結(jié)

多巴胺受體激動劑(DA)廣泛應(yīng)用于內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，沖動控制障礙(ICD)這種藥物不良反應(yīng)并不少見，患病率在8%～24.6%，具體癥狀包括病理性賭博、性欲亢進、強迫性購物和食欲亢進等。臨床應(yīng)用多巴胺激動劑的過程中，需與患者及家屬溝通，提醒關(guān)注這種藥物相關(guān)的沖動控制障礙。DA相關(guān)的ICD與D3受體的過度刺激密切相關(guān)，出現(xiàn)時建議停藥并改用其他治療方案。當(dāng)無法選擇其他治療方案時，可考慮恢復(fù)小劑量多巴胺受體激動劑輔以心理支持治療并密切隨訪。