陽慶林，謝犇，王一坤，秦慶慶，王勇平，2

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2蘭州大學第一醫(yī)院骨科

骨肉瘤是一種起源于骨組織的惡性腫瘤，由腫瘤性的梭形基質細胞和類骨質構成，常侵犯長骨的干骺端，特別是股骨遠端和脛骨近端，易于血行肺轉移，好發(fā)于青少年。骨肉瘤早期即可發(fā)生遠處轉移，病死率高且預后較差［1］。骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展機制復雜，雖然隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，其5年生存率有所改善，但未取得實質性進展。近年來研究表明，多種細胞內信號通路的失調與骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，探究與骨肉瘤發(fā)生發(fā)展相關的信號通路對骨肉瘤的治療有著重要意義?，F(xiàn)就骨肉瘤發(fā)生發(fā)展相關信號通路作一綜述，希望可以為骨肉瘤相關研究提供參考。

1 Wnt/β連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路

Wnt信號通路是一條復雜且高度保守的信號通路，目前已經(jīng)證實Wnt信號通路包括經(jīng)典Wnt/βcatenin信號通路、Wnt/PCP信號通路和Wnt/Ca2+信號通路，其中Wnt/β-catenin信號通路在骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。Wnt是一種分泌型糖蛋白，在與細胞膜上的7次跨膜卷曲蛋白Frizzled（Fzd）和低密度脂蛋白受體相關蛋白LRP5、LRP6結合后，活化的Fzd及LRP5、LRP6通過募集Disheveled蛋白（DVL）到質膜，干擾胞質降解復合物AXIN1-GSK3β的合成，從而使不再被降解的β-catenin蛋白從細胞質穩(wěn)定地轉移到細胞核，激活相關靶基因的表達。與Wnt/β-catenin信號通路相關的RNA、藥物、蛋白質、細胞因子等均能夠通過影響通路活性調控骨肉瘤細胞的增殖和侵襲。

研究顯示，長鏈非編碼RNA（lncRNA）能夠影響骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。骨肉瘤中的lncRNA SNHG10水平較正常組織顯著增加。ZHU等［2］用SNHG10短發(fā)夾RNA（shRNA）轉染骨肉瘤細胞，發(fā)現(xiàn)細胞質中的β-catenin表達量減少，提示SNHG10可能通過Wnt/β-catenin信號通路調節(jié)骨肉瘤細胞的增殖及轉移。LIN等［3］發(fā)現(xiàn)，敲低Lnc-MAP6-1∶3能夠顯著上調骨肉瘤細胞中的促凋亡蛋白Bax，同時下調抗凋亡蛋白Bcl-2，β-catenin在Lnc-MAP6-1∶3敲低的骨肉瘤細胞中也被下調。這提示Lnc-MAP6-1∶3可能通過Wnt/β-catenin信號通路影響骨肉瘤的惡性行為，Lnc-MAP6-1∶3可能為骨肉瘤的診斷和治療提供新的分子研究和治療應用途徑。LncRNA FLVCR1-AS1在骨肉瘤細胞中表達上調，并且與腫瘤大小、分級和遠處轉移呈正相關。在過表達FLVCR1-AS1的人骨肉瘤細胞U2OS和MG63中，βcatenin表達上調，提示LncRNA FLVCR1-AS1可能通過激活wnt/β-catenin信號通路加速骨肉瘤細胞的增殖和侵襲。

黃芩素是近年來備受關注的黃酮類化合物，其強大的抗腫瘤活性顯示出廣泛的生物學和藥學作用。?RENLILI等［4］用黃芩素處理骨肉瘤細胞，發(fā)現(xiàn)β-catenin蛋白表達下調，同時細胞活力下降。β-檸檬酸（β-EA）具有潛在的抗炎和抗癌活性，用β-檸檬酸處理的骨肉瘤細胞中β-catenin靶基因c-Myc、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表達以及核β-catenin蛋白積累下降，提示β-EA對骨肉瘤有治療潛力。

蛋白質Neurensin-2（NRSN2）是一種小神經(jīng)元膜蛋白。KEREMU等［5］發(fā)現(xiàn)，NRSN2在骨肉瘤組織中高度表達，過表達NRSN2可以顯著促進MG63細胞克隆形成的能力，而敲低過表達細胞中的NRSN2可以逆轉這種促進作用，同時胞核β-catenin表達隨之降低，提示NRSN2可能成為骨肉瘤的潛在治療靶點。

2 磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路

PI3K是脂激酶家族成員之一，由一個調節(jié)亞基p85和一個催化亞基p110組成。當配體與膜受體結合后，受體激活p85并招募p110，進而催化膜內表面的磷脂酰肌醇-4，5二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3，4，5三磷酸（PIP3），PIP3進一步激活Akt磷酸化，磷酸化Akt可通過磷酸化多種酶和轉錄因子，促進蛋白質合成和細胞增殖。與PI3K/Akt信號通路相關的蛋白質、RNA、藥物和細胞因子等均可通過影響通路活性調控骨肉瘤細胞的增殖、侵襲等。

P2X7受體是一種ATP門控離子通道，對腫瘤細胞的生長、侵襲和血管生成至關重要。ZHANG等［6］研究發(fā)現(xiàn)，采用高效P2X7受體激動劑BzATP刺激人骨肉瘤細胞HOS/MNNG及SAOS-2可促進細胞增殖，同時，BzATP刺激HOS/MNNG細胞24 h能夠導致磷酸化Akt增加1.3～2.3倍；而用A740003或shP2X7阻斷P2X7受體，則可顯著降低Akt磷酸化水平。HER4表達也是腫瘤患者預后不良的指標之一。LI等［7］發(fā)現(xiàn)，HER4蛋白在臨床骨肉瘤標本和骨肉瘤細胞中高表達，同時高表達的HER4蛋白能夠上調磷酸化Akt，而用PI3K/Akt抑制劑LY294002處理的骨肉瘤細胞磷酸化Akt表達量明顯降低，其增殖、遷移和侵襲能力亦受到抑制。PIP3受磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）可抑制骨肉瘤細胞系U2OS和MG63的腫瘤生長和侵襲，含PH結構域的蛋白1（FGD1）與PTEN結合可以影響骨肉瘤細胞的生物行為。WU等［8］用FGD1轉染U2OS、MG63及HOS/MNNG細胞，發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細胞的增殖及侵襲能力增強；而敲低FGD1可導致骨肉瘤細胞Akt磷酸化下調。因此，F(xiàn)GD1可能是治療骨肉瘤的潛在靶點。

TDRG1是近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關LncRNA。HUANG等［9］發(fā)現(xiàn)，TDRG1在骨肉瘤細胞中的表達上調，敲低TDRG1的表達可顯著阻礙骨肉瘤細胞的侵襲和遷移，同時降低PI3K及Akt的磷酸化水平；而TDRG1過表達能夠增加PI3K及Akt的磷酸化水平。與之相反，LIU等［10］研究發(fā)現(xiàn)，上調LncRNA GAS5可以抑制骨肉瘤細胞增殖活性并減少細胞侵襲次數(shù)，同時降PI3K和Akt磷酸化水平；而下調GAS5可促進細胞增殖，并抑制細胞凋亡，提示LncRNA GAS5可能通過PI3K/Akt通路抑制骨肉瘤細胞的增殖和侵襲，GAS5可能成為骨肉瘤的潛在治療靶點。

Piceatannol（PIC）是一種化學結構類似于白藜蘆醇的化合物，具有抗腫瘤作用。WANG等［11］用不同濃度PIC處理人骨肉瘤細胞系U2OS和MG63，發(fā)現(xiàn)人骨肉瘤細胞增殖受到明顯抑制，同時磷酸化PI3K、Akt、mTOR的表達均呈下降趨勢；而使用PI3K/Akt/mTOR信號通路激動劑740Y-P處理骨肉瘤細胞可逆轉PIC對細胞活性的抑制作用。五味子乙素（SchB）是一種常用的中藥木酚素，已被發(fā)現(xiàn)可抑制癌癥進展。WANG等［12］研究發(fā)現(xiàn)，用SchB處理后的人骨肉瘤細胞SaOS2和U2OS，細胞活力以劑量依賴性方式受到抑制，同時磷酸化PI3K、Akt蛋白表達下降。

3 Janus激酶信號轉導及轉錄激活因子（JAK/STAT）信號通路

JAK/STAT信號通路參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節(jié)等許多重要的生物學過程，相關細胞因子與相應的受體結合后可引起受體二聚化，使與受體偶聯(lián)的JAK激酶通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化，活化后的JAK與STAT的SH2結構域結合從而激活STAT，被激活的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內，與靶基因結合調控基因的轉錄。與JAK/STAT信號通路相關的藥物、蛋白質和細胞因子等均可通過影響通路來調控骨肉瘤細胞的增殖、轉移及侵襲。

姜黃素是一種天然化合物，具有良好的抗炎和抗癌特性。LU等［13］用姜黃素類似物L48H37處理U2OS、MG63細胞24 h，發(fā)現(xiàn)U2OS、MG-63細胞的運動性和侵襲活性明顯降低，且U2OS細胞中STAT3、JAK的磷酸化水平降低，提示L48H37通過JAK/STAT信號通路抑制人骨肉瘤細胞的遷移和侵襲。丹參酮（TanⅠ）有抗增殖作用，WANG等［14］研究發(fā)現(xiàn)，TanⅠ呈劑量依賴性地抑制骨肉瘤細胞U2OS、MOS-J的細胞遷移能力，同時抑制骨肉瘤細胞中STAT3和JAK的表達。用TanⅠ處理已注射U2OS細胞的裸鼠，發(fā)現(xiàn)裸鼠體內的腫瘤細胞體積減小并停止增殖，提示TanⅠ在體外和體內均能通過調控JAK/STAT信號通路來抑制腫瘤細胞的生長和轉移。

Serglycin（SRGN）是一種低分子糖蛋白，SRGN的表達在多種腫瘤中上調。LV等［15］分別將SRGN質粒、siSRGN-1和siSRGN-2轉染到骨肉瘤細胞中，發(fā)現(xiàn)SRGN過表達細胞的遷移和侵襲能力增強，同時c-MYC、JAK2、STAT3的表達降低；而siSRGN-1和siSRGN-2轉染細胞的侵襲能力顯著降低，同時JAK2、STAT3磷酸化增加。組蛋白去甲基化酶KDM5A可以增加多種腫瘤細胞的增殖和轉移，用相關的siRNA敲低骨肉瘤細胞MG63和143B中的KDM5A基因，發(fā)現(xiàn)敲低KDM5A可以顯著抑制骨肉瘤細胞的生長，并降低Cyclin D1、JAK2和STAT3的表達，同時增加細胞凋亡標志物膜聯(lián)蛋白V的表達。另外，WU等［16］發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸激酶35（STK35）在骨肉瘤組織中過表達，并且JAK、STAT與STK35表達呈正相關，而用慢病毒質粒pLKO.1干擾STK35的表達可抑制骨肉瘤細胞的生長。

白細胞介素6（IL-6）是趨化因子家族的一種細胞因子，可促進腫瘤細胞增殖、血管生成、侵襲和轉移。ZHANG等［17］研 究 發(fā) 現(xiàn)，骨 肉 瘤 細 胞SOSP-9607、F5M2、F4中IL-6水平均高于正常成骨細胞，在裸鼠模型中敲低IL-6表達能夠顯著降低骨肉瘤細胞的生長和轉移；而用重組人IL-6處理后的裸鼠磷酸化STAT3表達增加。這提示IL-6可能成為未來預防骨肉瘤進展和治療干預的關鍵細胞因子。

4 程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）信號通路

PD-1是一種主要表達于活化的CD4+T淋巴細胞和NK細胞等免疫細胞上的跨膜蛋白，屬于CD28超家族成員。PD-1配體PD-L1屬于B7家族成員，主要表達于B淋巴細胞、T淋巴細胞、內皮細胞和腫瘤細胞。正常生理條件下，PD-1/PD-L1可有效平衡免疫系統(tǒng)，但當骨肉瘤發(fā)生時，PD-L1在腫瘤細胞中大量表達，同時腫瘤微環(huán)境可激活免疫細胞中的PD-1受體，抑制T淋巴細胞的激活、分化和增殖，使腫瘤細胞得以逃避T淋巴細胞的攻擊，為腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展提供有利的微環(huán)境。因此，研究PD-1的抑制性靶點及靶向PD-1/PD-L1信號通路的相關靶點或許是骨肉瘤治療的新方向。

骨肉瘤細胞中PD-L1蛋白高表達，用抗PD-1抗體聯(lián)合順鉑處理骨肉瘤后，PD-L1蛋白表達顯著降低，細胞增殖受到抑制并促進細胞凋亡。這提示PD-1抗體可以阻斷PD-1/PD-L1軸，增強順鉑在骨肉瘤中的抗腫瘤功效。研究顯示，人類骨肉瘤細胞及骨肉瘤患者肺轉移組織中PD-L1表達上調。DHUPKAR等［18］用抗PD-1處理人骨肉瘤細胞LM-7的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)LM-7細胞大轉移和微轉移的平均數(shù)量均顯著減少且細胞增殖受到抑制，提示抗PD-1抗體可減少骨肉瘤肺轉移數(shù)量，增強腫瘤細胞凋亡，降低腫瘤細胞增殖。因此，靶向PD-1/PD-L1信號通路的相關靶點可能是是治療骨肉瘤肺轉移的一種有前景的方法。CTLA-4是一種表達于T淋巴細胞表面的蛋白質受體，在骨肉瘤人源小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抗PD-L1與抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療能夠減少肺轉移及抑制骨肉瘤細胞增殖，且治療效果優(yōu)于接受抗PD-L1阻斷單一療法，所以聯(lián)合治療或成為骨肉瘤治療的重點方案。

5 核因子κB（NF-κB）信號通路

NF-κB是真核細胞轉錄因子Rel家族成員之一，由p50和p65兩個亞單位組成。正常情況下，在細胞質中的NF-κB與抑制蛋白IκB結合成三聚體復合物，處于失活狀態(tài)。當受到TNF-α信號、炎癥因子以及紫外線等外界刺激時，IκB從p50/p65/IκB異源三聚體中解離，隨后NF-κB二聚體暴露出核定位序列，從而迅速從細胞質進入細胞核內，與核內DNA上的特異性序列結合，啟動或增強相關基因的轉錄。NF-κB的下游基因包括Cyclin D1和c-Myc，其持續(xù)激活可能會刺激細胞生長，導致細胞增殖失控。NF-κB的異常表達與骨肉瘤關系密切，GONG等［19］采用免疫組化法檢測骨肉瘤及鄰近組織中的NF-κB水平，發(fā)現(xiàn)NF-κB水平在骨肉瘤組織中顯著升高，提示NF-κB對骨肉瘤的早期診斷有重要意義。

LI等［20］研究發(fā)現(xiàn)，轉移性骨肉瘤組織中整合素β1及NF-κB表達增加，敲低整合素β1能夠顯著抑制骨肉瘤細胞的生長和轉移，而外源性再引入整合素β1可在體外和體內恢復骨肉瘤細胞的增殖和轉移，整合素β1和NF-κB信號通路可能成為骨肉瘤新的治療靶點。此外，HUANG等［21］用安石榴苷干擾人成骨細胞系hFOB1.19及人骨肉瘤細胞系U2OS、MG63、SaOS2，發(fā)現(xiàn)安石榴苷處理能夠顯著降低骨肉瘤細胞增殖并增加細胞凋亡，同時下調IL-6及IL-8水平。

ZHANG等［22］通過檢測60例骨肉瘤及鄰近組織中l(wèi)ncRNA NKILA的表達，發(fā)現(xiàn)lncRNA NKILA在骨肉瘤組織中表達降低，用細胞轉染NKILA-siRNA后，骨肉瘤細胞增殖、侵襲和遷移能力增強，而NFκB抑制劑JSH可以逆轉NKILA對細胞遷移和增殖的抑制作用，提示lncRNA NKILA可以通過NF-κB/Snail信號通路參與骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。LU等［23］用miR-155模擬作用于MG63細胞，發(fā)現(xiàn)MG63細胞增殖和侵襲能力均有增強，同時NF-κB和Bcl-2的表達上調；而miR-155抑制劑可以顯著抑制MG63細胞增殖和侵襲，并降低NF-κB和Bcl-2的表達。這提示miR-155能夠通過調節(jié)NF-κB信號通路影響骨肉瘤細胞增殖和凋亡，可能成為骨肉瘤診治的新生物標志物。

蘿卜硫素（SFE）是一種天然存在于十字花科蔬菜中的異硫氰酸酯，ZHANG等［24］使用SFE處理骨肉瘤細胞發(fā)現(xiàn)，SFE能夠以劑量依賴性方式抑制人骨肉瘤細胞U2OS和Saos2的生長和侵襲，同時抑制NF-κB的表達，提示SFE能夠通過調節(jié)NF-κB通路抑制骨肉瘤的進展。JIN等［25］用茶褐素（TB）處理骨肉瘤的異種移植模型，發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細胞活力和細胞遷移被TB顯著抑制，同時NF-κB通路中關鍵分子NF-κB、IκB激酶α（IKKα）、磷酸IKKα、磷酸IKKβ均顯著下調。因此，靶向抑制NF-κB信號通路可能成為抑制骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的新策略。

6 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路

MAPK是生物體內廣泛存在的絲/蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號通路主要包括p38 MAPK、細胞外信號調節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2、ERK5及c-Jun氨基末端激酶（JNK）四條途徑。在眾多的信號通路中，MAPK信號通路在細胞增殖、分化、凋亡、血管生成和腫瘤轉移中的作用比其他通路更為重要。

HUANG等［26］用PCDNA3.1-MAPK7質粒轉染骨肉瘤細胞，發(fā)現(xiàn)在MAPK7表達升高的同時骨肉瘤細胞的增殖及侵襲能力增強，而經(jīng)siRNA-MAPK7質粒轉染后的骨肉瘤細胞增殖和侵襲受到抑制，提示MAPK7可以作為藥物開發(fā)的有效靶點。

NING等［27］研究發(fā)現(xiàn)，石蒜堿（LY）對人骨肉瘤細胞系SJSA-1、U2OS表現(xiàn)出呈劑量依賴性的細胞毒性，能夠誘導G1期細胞周期停滯和細胞死亡，同時上調p38 MAPK表達。在小鼠骨肉瘤異種移植模型中，LY體內給藥顯著降低了腫瘤生長，并且?guī)缀鯖]有相關不良反應。LIN等［28］用黃芩素處理裸鼠骨肉瘤模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)100 μmol/L黃芩素處理后的腫瘤質量及體積明顯減小，同時體內磷酸化ERK及ERK表達降低。JIE等［29］研究顯示，光甘草定（GLA）能夠降低骨肉瘤細胞的遷移和侵襲，同時下調p38 MAPK的磷酸化，提示GLA可能通過阻斷p38 MAPK通路抑制骨肉瘤細胞遷移和侵襲，有成為骨肉瘤治療劑的潛力。此外，番茄堿也可以抑制人骨肉瘤細胞U2OS、HOS的侵襲、遷移能力，且能夠顯著降低U2OS細胞中MAPK和ERK1/2的磷酸化。

7 Notch信號通路

Notch信號通路主要由Notch 受體、配體及細胞內效應器分子組成，當Notch配體與受體相互作用，Notch蛋白經(jīng)三次剪切，釋放Notch蛋白片段（NICD）進入細胞核與轉錄因子CSL結合，形成NICD/CSL轉錄激活復合體，進而激活Hes、Hey及Herp等靶基因，從而調控骨肉瘤細胞增殖、凋亡及侵襲。與Notch信號通路相關的RNA、藥物及基因等均可通過影響通路活性調控骨肉瘤細胞的增殖、侵襲等。

XIA等［30］研 究 發(fā) 現(xiàn)，骨 肉 瘤 組 織 中l(wèi)ncRNA CEBPA-AS1表達降低；lncRNA CEBPA-AS1過表達能夠抑制骨肉瘤細胞的增殖和遷移，同時下調Notch信號通路下游效應分子Hes1、轉錄因子RBPJ的表達；使用siLncRNA CEBPA-AS1轉染骨肉瘤細胞可使Hes1和RBPJ表達上調，提示lncRNA CEBPA-AS1通過抑制Notch信號通路來減弱骨肉瘤細胞的增殖及侵襲。CHEN等［31］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MEG3過表達可減弱骨肉瘤細胞的增殖并增強骨肉瘤細胞的凋亡，下調Jagged 1蛋白（JAG1）、Notch1的表達，提示lncRNA MEG3過表達可通過抑制Notch信號通路來抑制骨肉瘤細胞的增殖并促進其凋亡。JIN等［32］研究顯示，miR-135b的穩(wěn)定過表達可以顯著促進體外MG63及Saos2細胞的遷移和侵襲；體內實驗顯示，miR-135b的穩(wěn)定過表達能夠誘導裸鼠SaOS2骨肉瘤細胞向肺轉移，增強下游Notch信號蛋白Hes1表達及由Wnt/β-catenin信號驅動的熒光素酶報告基因的活性，提示抑制miR-135b可能是抑制骨肉瘤腫瘤轉移的新策略。

齊墩果酸（OA）是一種天然存在的三萜類化合物，在多種腫瘤細胞系中表現(xiàn)出潛在的抗腫瘤活性。XU等［33］研究顯示，OA能夠以劑量依賴性方式抑制骨肉瘤細胞的增殖能力，同時抑制Notch信號通路激活。順鉑（DDP）是一種很有前景的抗癌藥物，DAI等［34］發(fā)現(xiàn)使用華蟾蜍精聯(lián)合低劑量DDP可顯著抑制骨肉瘤細胞活性并抑制腫瘤生長、轉移，延長裸鼠在骨肉瘤異種移植模型中的生存期，同時下調Notch1、Hes1、Hes5和Hey-L mRNA的表達。

IL-24是一種從人黑色素瘤HO-1細胞中克隆出來的具有細胞因子特性的抑癌基因，ZHUO等［35］使用IL-24處理骨肉瘤細胞并注入裸鼠側腹，發(fā)現(xiàn)細胞增殖標志物Ki-67表達顯著減少。研究者同時使用IL-24處理143B骨肉瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長速度受到抑制，異種移植腫瘤組織中Notch1、Hes1、βcatenin表達下調，提示IL-24可能是提高骨肉瘤患者長期生存率的新靶點。

除上述信號通路外，Hippo信號通路、Hedgehog信號通路、CAMs信號通路，TNF信號通路及Rac1信號通路等也可能參與調控骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展，但目前國內外對這些信號通路及相關調控機制與骨肉瘤發(fā)生發(fā)展關系研究較少。

綜上所述，藥物、蛋白質、RNA、基因等多種因素能夠通過影響Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、JAK/STAT、PD-1/PD-L1等信號通路對骨肉瘤的增殖、侵襲及凋亡等產生或正向或負向的調控。隨著分子生物學水平的不斷發(fā)展及基礎研究的不斷推進，目前對許多信號通路與骨肉瘤生長、增殖、轉移、侵襲等的調控機制已經(jīng)有了初步的認識，諸多體內、體外實驗亦已發(fā)現(xiàn)靶向藥物的巨大潛力，且不斷有新的調控機制及作用靶點被發(fā)現(xiàn)。然而，在骨肉瘤中各信號通路間相互作用的探究還比較缺乏，需要深入研究其關系，進而為骨肉瘤患者帶來新的、有效的治療策略。