楊璐，游靜茹，陳雅潔，侯勇哲，白海

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；

2中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院血液科

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中，刺激細(xì)胞凋亡的抗腫瘤靶點(diǎn)是目前研究的熱點(diǎn)。B細(xì)胞淋巴瘤因子2（BCL-2）在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均呈不同程度高表達(dá)，其具有明顯抑制細(xì)胞凋亡的作用，與BCL-2相應(yīng)的靶點(diǎn)抑制劑在抗血液腫瘤的治療中有著巨大的潛力。維奈托克（venetoclax）是靶向BCL-2的選擇性抑制藥，能夠通過(guò)特異性抑制BCL-2蛋白激活內(nèi)源性線粒體凋亡通路，從而使腫瘤細(xì)胞快速凋亡，通過(guò)誘發(fā)凋亡過(guò)程殺死血液系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，現(xiàn)已被用于急性髓系白血?。ˋML）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療［1］。現(xiàn)就venetoclax在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的臨床應(yīng)用作一綜述，以期為venetoclax應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供理論依據(jù)。

1 venetoclax在AML治療中的應(yīng)用

首個(gè)venetoclax單藥治療復(fù)發(fā)難治性AML或不適合強(qiáng)化治療的未治療AML患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，納入研究的32例患者中僅19%達(dá)到完全緩解/伴骨髓恢復(fù)不完全的完全緩解（CR/CRi），中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為2.3個(gè)月，總生存期（OS）為4.7個(gè)月［2］。該研究結(jié)果提示venetoclax單藥治療AML效果較差，這也為評(píng)估venetoclax聯(lián)合其他藥物治療AML提供了依據(jù)。

一項(xiàng)納入82例初治AML老年患者的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)顯示，venetoclax聯(lián)合小劑量阿糖胞苷（LDAC）治療初治AML老年患者的中位OS為10.1個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.1個(gè)月，CR/CRi率為61%，提示venetoclax聯(lián)合其他藥物治療AML具有安全性和有效性［3］。另一項(xiàng)關(guān)于不適合誘導(dǎo)化療的初治或經(jīng)治老年AML患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LDAC聯(lián)合venetoclax比僅使用LDAC單藥降低了25%的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位OS延長(zhǎng)4.3個(gè)月，CR/CRi率升高了35%［4］。該研究提示venetoclax+LDAC可提高AML患者OS和無(wú)事件存活率，CR/CRi率在venetoclax聯(lián)合治療中也明顯提高。一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)使用venetoclax聯(lián)合LDAC及伊達(dá)魯比星治療適合接受強(qiáng)化治療的老年患者，結(jié)果顯示老年AML患者應(yīng)用600 mg venetoclax聯(lián)合LDAC及依達(dá)魯比星誘導(dǎo)化療安全性可控［5］。近年來(lái)，venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物（HMA）治療AML取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。DINARDO等［6］使用venetoclax聯(lián)合HMA地西他濱或阿扎胞苷治療初發(fā)老年AML患者，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合用藥方案具有良好的耐受性，CR/CRi率為53%。此外，在復(fù)發(fā)難治性AML中，venetoclax與HMA聯(lián)合用藥的CR/CRi率高于單藥治療［7］。在2020年第3版AML的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中，已經(jīng)推薦venetoclax+HMA/LDAC方案用于治療年齡≥60歲初治AML患者。

一項(xiàng)關(guān)于venetoclax與高尖杉酯堿（HHT）聯(lián)合治療AML的臨床前療效研究中，venetoclax聯(lián)合HHT在AML細(xì)胞株和原發(fā)性AML腫瘤中均以劑量和時(shí)間依賴(lài)性的方式顯著抑制AML細(xì)胞生長(zhǎng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，該研究通過(guò)皮下注射OCLAML3細(xì)胞建立了異種移植小鼠模型，發(fā)現(xiàn)venetoclax聯(lián)合HHT可抑制AML細(xì)胞在體內(nèi)異種移植模型中的生長(zhǎng)和進(jìn)展［8］。這提示venetoclax聯(lián)合HHT可能是一種很有前景的AML治療方法。

此外，AML診斷的中位年齡為68歲，因此絕大多數(shù)已發(fā)表的與復(fù)發(fā)難治性AML患者相關(guān)證據(jù)均來(lái)自老年患者，目前venetoclax聯(lián)合治療年輕復(fù)發(fā)難治性AML患者的證據(jù)不足。由于現(xiàn)有證據(jù)的質(zhì)量有限，需要設(shè)計(jì)良好、患者人數(shù)較多的研究來(lái)證實(shí)venetoclax聯(lián)合方案對(duì)年輕復(fù)發(fā)/難治性AML患者的有效性和安全性。

2 venetoclax在CLL治療中的應(yīng)用

經(jīng)過(guò)大量的臨床前及臨床試驗(yàn)，venetoclax在治療CLL中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。在venetoclax以劑量遞增單藥治療復(fù)發(fā)難治性CLL的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，共納入患者116例，中位年齡為66歲，中位隨訪時(shí)間17個(gè)月的疾病客觀緩解率（ORR）為79%，完全緩解（CR）率為20%，提示大部分CLL患者在venetoclax單藥治療中有效［9］。STILGENBAUER等［10］使用venetoclax單藥治療伴有17p－的復(fù)發(fā)難治性CLL患者，結(jié)果顯示患者ORR為79.4%，CR/CRi為8%，12個(gè)月OS為86.7%，PFS為72%。MISTRY等［11］使用venetoclax治療已經(jīng)接受過(guò)布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼（ibrutinib）或磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制劑Idelalisib治療后的CLL患者，發(fā)現(xiàn)ORR為70%，CR/CRi為1%，部分緩解（PR）率為69%。以上臨床試驗(yàn)均提示venetoclax在單藥治療CLL中的有效性。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)在2016年批準(zhǔn)venetoclax用于治療伴有17p－的復(fù)發(fā)難治性CLL。

與venetoclax單藥治療比較，venetoclax聯(lián)合其他藥物治療更能提高治療總反應(yīng)率。SEYMOUR等［12］的Ⅰb期研究中，venetoclax與CD20單克隆抗體利妥昔單抗聯(lián)用治療CLL的CR率高于venetoclax單藥治療。MURANO研究對(duì)比了venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗（VR組）、苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR組）在至少經(jīng)過(guò)1種免疫化學(xué)治療的復(fù)發(fā)CLL患者中的療效，結(jié)果顯示VR組PFS、OS獲益比BR組顯著升高［13］。以上研究推動(dòng)了venetoclax與其他CD20單抗聯(lián)合治療CLL臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)比較了苯丁酸氮芥聯(lián)合CD20單抗obinutuzumab（ClbG組）及采用固定治療周期venetoclax聯(lián)合obinutuzumab（VenG組）在初治伴有合并癥CLL患者中的療效，結(jié)果顯示停用治療2年后，與ClbG組比較，VenG組能顯著改善PFS，從而為初治的慢性CLL患者提供了新的治療選擇［14］。

ibrutinib單藥在復(fù)發(fā)難治性CLL中療效顯著，venetoclax聯(lián)合ibrutinib是否可以進(jìn)一步提高療效是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。HILLMEN等［15］在ibrutinib單藥治療后8周加用venetoclax治療復(fù)發(fā)難治性CLL，12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者外周血微小殘留病灶（MRD）及骨髓MRD均得到有效清除，且患者耐受性良好，提示此聯(lián)合方案療效良好。來(lái)自MD Anderson癌癥中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索了至少存在一種高危特征（del17p基因突變、TP53基因突變、IGHV無(wú)突變、del11q基因突變或≥65歲）的初治高危CLL患者使用venetoclax+ibrutinib方案的療效。該研究共入組80例患者，中位年齡65歲，在使用ibrutinib單藥治療3個(gè)療程后，從第4個(gè)療程起聯(lián)用venetoclax并爬坡至最終劑量每天400 mg，總用藥時(shí)間為2年。在第12、18個(gè)療程后，患者CR率分別為88%、96%，MRD陰性率分別為61%、76%；此外，年齡≥65歲的老年患者用藥在12個(gè)療程后CR率為94%，MRD陰性率為76%。在治療的整個(gè)過(guò)程中，只出現(xiàn)1例Richter轉(zhuǎn)化，所有患者均無(wú)疾病進(jìn)展［16］。這提示venetoclax聯(lián)合ibrutinib在老年及高危初治CLL患者中均有良好的療效。JAIN等［17］在使用ibrutinib單藥3個(gè)周期后聯(lián)合venetoclax小劑量爬坡（最終劑量每天400 mg）治療未經(jīng)治療的CLL患者，發(fā)現(xiàn)患者在治療12個(gè)周期后骨髓MRD陰性率為56%，24個(gè)周期后MRD陰性率為66%，3年無(wú)進(jìn)展生存率為93%，總生存率為96%；所有患者均無(wú)CLL進(jìn)展，有2例患者發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化。這提示venetoclax與ibrutinib聯(lián)合治療可能對(duì)以前未治療的CLL患者有益。以上關(guān)于venetoclax小劑量爬坡聯(lián)合ibrutinib治療CLL的研究結(jié)果均顯示出較高反應(yīng)效率，并且其全口服給藥的方式為患者的用藥提供了便利。在2020年第4版CLL的NCCN指南中，已將venetoclax納入到伴或不伴del17p/TP53突變CLL的一線用藥當(dāng)中。

在治療復(fù)發(fā)難治性CLL的幾種藥物中，venetoclax、BTK抑制劑、新型CD20單克隆抗體已被發(fā)現(xiàn)在單藥治療中具有較好療效。近年來(lái)，關(guān)于三者聯(lián)合用藥方案的相關(guān)臨床試驗(yàn)已有開(kāi)展。SOUMERAL等［18］研究評(píng)估了聯(lián)合使用obinutuzumab+澤布替尼+venetoclax治療初治CLL患者的療效，發(fā)現(xiàn)患者血液MRD陰性率為84%，骨髓MRD陰性率為73%，ORR100%，，CR/CRi率為57%，PR率為43%。另一項(xiàng)Ⅱ期研究測(cè)試了聯(lián)合使用obinutuzumab、ibrutinib及venetoclax治療初治、復(fù)發(fā)難治性CLL患者的治療反應(yīng)和安全性。該研究初治組、復(fù)發(fā)難治組均納入患者25例，聯(lián)合使用ibrutinib、obinutuzumab及venetoclax共14個(gè)周期后顯示，兩組總有效率分別為84%、88%，初治組中位隨訪時(shí)間24.2個(gè)月、復(fù)發(fā)難治組中位隨訪時(shí)間21.5個(gè)月，兩組均未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，只有1例患者出現(xiàn)進(jìn)展、1例死亡，這提示ibrutinib、obinutuzumab和venetoclax聯(lián)合用藥可使CLL患者獲得深度緩解［19］。一項(xiàng)采用acalabrutinib、obinutuzumab和venetoclax聯(lián)合用藥治療CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，在治療16周期后，38%的患者在骨髓中未檢測(cè)到MRD，且最常見(jiàn)的3、4級(jí)血液學(xué)不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥、非血液學(xué)不良事件是高血糖和低磷血癥，研究中沒(méi)有死亡病例［20］。該研究結(jié)果提示，Acalabrutinib、venetoclax和obinutuzumab聯(lián)合用藥在治療CLL患者中的安全性、耐受性良好。

3 venetoclax在淋巴瘤治療中的應(yīng)用

淋巴瘤病理類(lèi)型復(fù)雜，具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，治療原則各有不同，在接受傳統(tǒng)化療方案的同時(shí)，各種新型藥物為患者提供了更多的治療選擇。Venetoclax單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用，已經(jīng)在套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。一項(xiàng)回顧性研究共納入17例對(duì)ibrutinib耐藥的復(fù)發(fā)難治性MCL患者，在接受venetoclax單藥治療后，患者ORR為53%，CR率為18%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.2個(gè)月，中位總生存期為9.4個(gè)月，提示venetoclax對(duì)ibrutinib耐藥的患者有效［21］。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床SYMPATICO研究評(píng)估了ibrutinib、venetoclax聯(lián)合使用治療復(fù)發(fā)難治性MCL患者的安全性及有效性，該研究共納入21例患者，同時(shí)接受2年venetoclax小劑量爬坡聯(lián)合ibrutinib治療，中位隨訪31個(gè)月，ORR為81%，CR率為62%［22］。Ibrutinib聯(lián)合venetoclax在MCL中顯示了良好的療效，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCTO3872180）評(píng)價(jià)了苯達(dá)莫司汀、obinutuzumab及venetoclax聯(lián)合用藥治療11例18歲以上初治MCL患者的療效，結(jié)果顯示，患者總體ORR為100%，CR率 為89%，PR率 為11%［23］。此 外，venetoclax與obinutuzumab、ibrutinib聯(lián)用在MCL中也取得了較好的試驗(yàn)結(jié)果。一項(xiàng)多中心前瞻性臨床試驗(yàn)旨在確定venetoclax聯(lián)合固定劑量的ibrutinib和obinutuzumab在初治、復(fù)發(fā)MCL患者中的最大耐受劑量，該研究共納入48例患者，復(fù)發(fā)患者的CR率為67%，中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月，2年P(guān)FS為總生存期的69.5%；初治患者的CR率為86.6%，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月，1年P(guān)FS為93.3%［24］。研究結(jié) 果提 示，聯(lián) 合使 用venetoclax、obinutuzumab及Ibrutinib在復(fù)發(fā)和初 治MCL患者中均具有良好的療效及耐受性。在2020年第1版BCL的NCCN指南中，已經(jīng)將venetoclax納入到MCL的一線治療當(dāng)中。ZELENETZ等［25］的Ⅰ期CAVALLI臨床試驗(yàn)研究了venetoclax與R-CHOP/G-CHOP化療方案聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性及初治非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的療效。該研究納入的56例患者中有24例濾泡性淋巴瘤（FL）患者、32例DLBCL患 者，F(xiàn)L患 者的ORR為83.3%、CR率 為75%，DLBCL患者的OR為88.9%、CR率為100%，提示venetoclax治療FL的反應(yīng)率并不理想。一項(xiàng)Ⅱ期CAVALLI（NCT02055820）研究旨在評(píng)估venetoclax聯(lián)合R-CHOP一線治療初治DLBCL患者的有效性及安全性，該研究共納入206例患者，研究結(jié)果表明venetoclax聯(lián)合R-CHOP化療方案治療BCL-2蛋白高表達(dá)的DLBCL患者療效更好［26］。有研究使用ibrutinib聯(lián)合venetoclax治療非GCB亞型且BCL-2過(guò)表達(dá)的復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)治療8周后的ORR為61.5%，CR率為23.1%，PR率為38.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為5.6個(gè)月、11.3個(gè)月。最常見(jiàn)的不良事件是1、2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，非血液學(xué)毒性包括1、2級(jí)腹瀉和肝酶升高［27］。這提示ibrutinib聯(lián)合venetoclax聯(lián)合治療非GCB亞型、BCL-2過(guò)表達(dá)的復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者，療效顯著且毒性耐受性良好。

4 venetoclax在MM治療中的應(yīng)用

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、Ⅲ期試驗(yàn)評(píng)價(jià)了venetoclax聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療復(fù)發(fā)或難治性MM的療效，研究發(fā)現(xiàn)venetoclax+硼替佐米+地塞米松組（venetoclax組）中位無(wú)進(jìn)展生存期為22.4個(gè)月，安慰劑+硼替佐米+地塞米松組（安慰劑組）為11.5個(gè)月，venetoclax組48%的患者和安慰劑組50%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的治療緊急不良事件，其中venetoclax組中有3例與治療相關(guān)的死亡病例，安慰劑組中沒(méi)有與治療相關(guān)的死亡病例［28］。該研究提示，與安慰劑組相比，venetoclax組的無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善，但因感染率增加所導(dǎo)致的死亡率也有增加，在選擇該治療方案時(shí)應(yīng)慎重考慮。另一項(xiàng)多中心研究評(píng)價(jià)了venetoclax聯(lián)合地塞米松治療t（11；14）陽(yáng)性復(fù)發(fā)難治性MM的安全性和有效性，該研究分為P1、P2兩個(gè)不同的階段，P1隊(duì)列的主要研究目的是評(píng)估安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，P2隊(duì)列以O(shè)RR和VGPR進(jìn)一步評(píng)估療效。研究結(jié)果顯示，P1、P2中位隨訪時(shí)間分別為12.3個(gè)月、9.2個(gè)月，ORR分別為60%、48%，中位進(jìn)展時(shí)間分別為12.4個(gè)月、10.8個(gè)月，主要3、4級(jí)血液學(xué)不良事件發(fā)生率≥10%［29］。研究結(jié)果提示，Venetoclax聯(lián)合地塞米松方案在經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的t（11；14）復(fù)發(fā)難治性MM患者中顯示了有效性和可管理的安全性。

綜上所述，venetoclax具有重啟腫瘤細(xì)胞凋亡的獨(dú)特作用，使用venetoclax單藥或聯(lián)合用藥在AML、CLL、淋巴瘤、MM等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中均顯示出較高的抗腫瘤活性及安全性。目前，venetoclax已被FDA批準(zhǔn)用于CLL和老年AML的一線治療。而venetoclax治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的最佳聯(lián)合用藥方案，以及其在維持治療中的作用，仍然需要更多大規(guī)模、前瞻性的臨床研究以進(jìn)一步明確。