王凱新,董曉夢,蘇毅鵬，陳金波

（1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濱州 256603；2.山東省濟(jì)南市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250132;3.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院精神科，山東 濱州 256603）

抑郁癥是一種流行的且復(fù)發(fā)率高的神經(jīng)精神疾病，世界上有超過16%的人口受到抑郁癥的影響［1］，給全球公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。抑郁癥患者主要臨床特征是情緒低落、興趣減退、有自殺念頭以及食欲和睡眠改變等［2］。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，假說眾多，其中單胺能缺乏癥假說，即突觸間隙中血清素、去甲腎上腺素和多巴胺水平的降低，是最常用來解釋抑郁癥狀的理論，而基于此機(jī)制的相關(guān)藥物，并不能滿足治療要求。近年來，腸道菌群與疾病的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。研究［3］表明：腸道菌群失調(diào)與抑郁癥發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)，腸道菌群可以通過腸道菌群-腸道-腦（microbiota-gut-brain，MGB）軸影響宿主的行為和情緒，繼而誘發(fā)抑郁癥狀。通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以緩解和治療抑郁癥。

雖然腸道微生物群與抑郁癥之間的聯(lián)系已被證實，但腸道菌群在抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程中的作用極其復(fù)雜，其作用機(jī)制仍不完全清楚，且對于直接改變菌群組成的治療選擇、療效和可靠性的臨床前和臨床研究很少，循證治療尚未開發(fā)出來，故本文作者在此基礎(chǔ)上對腸道菌群與抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行全面綜述。

1 腸道菌群的組成和影響因素

腸道菌群主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成，此外還包括放線菌、微囊藻、變形桿菌、梭菌和藍(lán)藻門的成員［4］。腸道菌群的定植從懷孕期間開始，有證據(jù)［5］表明：早在胎兒開始吞咽羊水時，即懷孕10周后，微生物就開始在胃腸道定居。而分娩后，腸道菌群的構(gòu)成差異是由分娩方式（陰道或剖腹產(chǎn)）、喂養(yǎng)方式、飲食、藥物（特別是抗生素）、性別和壓力等因素決定的。

1.1 分娩方式和喂養(yǎng)方式 出生后，腸道菌群主要影響因素包括母體細(xì)菌和營養(yǎng)物質(zhì)，分別取決于分娩方式和喂養(yǎng)方式。研究［6］表明：與陰道分娩比較，剖宮產(chǎn)術(shù)后的擬桿菌豐度較低。同時，母乳的成分，如活微生物、代謝物、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等，也與腸道菌群的形成有關(guān)［7］。

1.2 抗生素 抗生素會改變腸道菌群的共生菌，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，從而引發(fā)精神障礙［8］。研究［6］表明：在分娩時以及1個月和3個月時暴露于抗生素的嬰兒中觀察到雙歧桿菌的豐度降低。使用口服抗生素混合物包括氨芐西林、鏈霉素和克林霉素可以誘導(dǎo)小鼠腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致焦慮和抑郁樣行為增加，而應(yīng)用益生菌后，小鼠焦慮行為、抑郁樣行為和認(rèn)知均有所改善［9］。

1.3 飲 食 飲食誘導(dǎo)的腸道菌群的變化是直接而快速的，菌群水平在約24 h內(nèi)根據(jù)飲食的變化進(jìn)行調(diào)整，不健康的飲食（高脂飲食）破壞腸道菌群組成，降低腸道菌群多樣性和豐富度。RININEELLA等［10］研究證明：食用高脂肪和動物蛋白飲食可以使腸道放線菌升高。缺乏鎂（Mg）的飲食也被證明改變了小鼠的腸道菌群，并增加了其在強(qiáng)迫游泳實驗中的不動時間［11］。腸道菌群也可以利用宿主飲食成分產(chǎn)生對宿主有益的神經(jīng)活性分子［12］。研究［13］顯示：富含 ω-3多不飽和脂肪酸和維生素A的飲食對壓力誘導(dǎo)的認(rèn)知行為和腸道菌群失調(diào)有預(yù)防作用。

1.4 性 別 性別是診斷許多神經(jīng)精神健康疾病的關(guān)鍵因素，包括抑郁癥、焦慮癥、帕金森病、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)性厭食癥等［14］，在一定程度上可以歸因于不同性別之間性激素差異和社會學(xué)因素差異等。最近的研究［15］表明：性別可以影響腸道菌群的復(fù)雜性和多樣性；而腸道菌群也可以直接或間接地影響性類固醇激素和中樞系統(tǒng)的激活。研究［16］證明：腸道菌群的性別差異，不僅與疾病的患病率差異有關(guān)，還與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。

1.5 壓力和應(yīng)激 不同的壓力（社會壓力、情感壓力、化學(xué)壓力和不良飲食壓力等）均會影響腸道菌群組成，從而改變腸道黏膜通透性，導(dǎo)致各種代謝途徑的改變［17］。在慢性不可預(yù)知的溫和壓力下，動物暴露在約束、食物或水剝奪、骯臟的籠子和籠子傾斜等環(huán)境中，表現(xiàn)出腸道菌群和代謝特征的失調(diào)［18-19］。在應(yīng)激模型（習(xí)得性無助）中，易感大鼠腸道中乳桿菌和梭狀芽孢桿菌的數(shù)量明顯高于對照組［20］。

2 腸道菌群與抑郁癥的相互影響

2.1 抑郁癥對腸道菌群的影響 與健康成年人比較，抑郁癥患者腸道菌群多樣性、微生物的豐富度和均勻度均有所不同，較少數(shù)量的細(xì)菌分類群與抑郁癥有關(guān)聯(lián)。抑郁癥患者與正常對照組之間的腸道菌群差異主要表現(xiàn)：在門的水平上，與正常對照組比較，重度抑郁癥患者腸道中放線菌門的比例較高［21］，類桿菌豐度較低［22］；在科的水平上，與正常對照組比較，重度抑郁癥患者腸道中普雷沃氏菌科的豐度較低，抑郁癥狀也與普雷沃氏菌科呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［21］，放線菌科、椰子菌科、雙歧桿菌科、乳桿菌科、顫螺菌科和鏈球菌科豐度較高［23-24］；在屬的水平上，重度抑郁癥患者腸道中薩特氏菌屬和糞桿菌屬豐度較低，愛格士菌屬、歐陸森氏菌屬和柯林斯氏菌乳桿菌屬豐度較高［24］。

2.2 腸道菌群的改變對抑郁癥的影響 抑郁癥可以影響腸道菌群的組成和代謝活動，同樣腸道菌群也可以通過體液和神經(jīng)機(jī)制影響大腦［25］，某些特定菌種失調(diào)可能通過MGB軸復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)途徑而導(dǎo)致患者社會行為受損，增加抑郁易感性，導(dǎo)致抑郁障礙。研究［26-27］顯示：與安慰劑比較，益生菌補(bǔ)充可明顯降低血清中犬尿氨酸/色氨酸比率，通過腸道菌群分布的改變和腸道通透性的調(diào)節(jié)，恢復(fù)腸道內(nèi)的狀態(tài)，抑制抑郁癥過程中的免疫炎癥級聯(lián)反應(yīng)，并改善精神疾病患者的相關(guān)癥狀。從5例未用藥的抑郁癥患者向無菌小鼠進(jìn)行糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT），在微生物群轉(zhuǎn)移2周后小鼠抑郁樣行為明顯增加，而接受健康對照組糞菌移植的無菌小鼠，則未出現(xiàn)抑郁相關(guān)行為［28］。來自健康宿主的移植也可以改善抑郁模型小鼠的抑郁癥狀［29］。上述研究結(jié)果均為腸道菌群在抑郁癥中起關(guān)鍵作用提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

3 腸道菌群對抑郁影響的病理機(jī)制

MGB軸功能障礙可能在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其機(jī)制可能涉及下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA） 軸、 中 樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)、腸黏膜屏障和血腦屏障途徑［30］。

3.1 HPA軸HPA軸提供對應(yīng)激刺激的主要生物反應(yīng)，其過度活動是引起抑郁的因素之一［31］。HPA軸始于下丘腦室旁核，下丘腦室旁核產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素 （adrenocorticotropic hormone，ACTH），最終誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的分泌。腸道菌群和HPA軸之間存在聯(lián)系，研究［32］表明：與常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠比較，雄性無菌小鼠具有過度反應(yīng)的HPA軸，導(dǎo)致應(yīng)激刺激后皮質(zhì)酮和ACTH水平升高。

腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致各種介質(zhì)的釋放，如促炎細(xì)胞因子、微生物抗原和回腸皮質(zhì)酮等，通過血腦屏障并激活HPA軸［33］。一些腸道菌群還可以通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)與迷走神經(jīng)傳入相互作用［34］，孤束核接受來自膈下迷走神經(jīng)的輸入，通過去甲腎上腺素能神經(jīng)元激活HPA軸［35］。應(yīng)激誘導(dǎo)HPA軸的激活也可以影響腸道菌群的組成，HPA通過腎上腺皮質(zhì)釋放的糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇影響腸道通透性和腸道菌群結(jié)構(gòu)，同時皮質(zhì)醇還可以直接激活胃腸道中的常駐免疫細(xì)胞和外源性初級傳入神經(jīng)元細(xì)胞［36］。

3.2 免疫炎癥反應(yīng) 免疫炎癥可導(dǎo)致和維持抑郁癥狀。研究［37］顯示：在一些抑郁癥患者中，外周血中的促炎細(xì)胞因子水平均升高，抑郁癥好轉(zhuǎn)患者的細(xì)胞因子和C反應(yīng)蛋白的水平也有所改善。同樣，在生命早期暴露于母體剝奪的大鼠在成年后表現(xiàn)出抑郁樣行為，促炎癥細(xì)胞因子和小膠質(zhì)細(xì)胞激活也增加［38］。上述研究表明：抑郁癥與小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎癥細(xì)胞因子增加有關(guān)。

在正常狀態(tài)下，外周細(xì)胞因子是親水性的，相對分子質(zhì)量大，不能通過血腦屏障，當(dāng)腸道菌群受到不同外界刺激的影響，可導(dǎo)致致病菌和有益菌之間的不平衡，從而改變腸道和血腦屏障的通透性，細(xì)菌及其代謝物可以穿過血腦屏障，通過細(xì)菌自身或釋放促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌代謝產(chǎn)物來激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥［39］。同時外周的促炎細(xì)胞因子進(jìn)入大腦后還可以導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，正常的腸道菌群對小膠質(zhì)細(xì)胞成熟和穩(wěn)態(tài)起重要作用［40］，腸道菌群的枯竭或復(fù)雜性的降低會改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)［41］。在無菌小鼠中，注射脂多糖未能誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 和白細(xì)胞介素 1（interleukin-1，IL-1） 的上調(diào)以及懸尾實驗中的抑郁樣行為，表明腸道菌群是脂多糖誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞變化和抑郁行為的重要橋梁［42］。中樞小膠質(zhì)細(xì)胞激活后可導(dǎo)致細(xì)胞因子增加，通過釋放可破壞大腦上皮細(xì)胞并損害血腦屏障的活性氮和氧而加劇神經(jīng)毒性［43］。

3.3 神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)各種胃腸道功能以及胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)，維持整個人體的動態(tài)平衡，調(diào)節(jié)與抑郁等情緒障礙有關(guān)的神經(jīng)回路發(fā)育和可塑性方面起著關(guān)鍵作用［44］。在胃腸道產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸等［45］。

機(jī)體外周血和大腦中的5-羥色胺均受到腸道菌群的影響。研究［46］表明：與對照組比較，無菌小鼠血漿中5-羥色胺前體色氨酸水平明顯升高，而海馬組織中5-羥色胺1A受體和5-羥色胺2A受體mRNA表達(dá)水平也明顯升高。腸道菌群中的某些屬，如念珠菌、鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌均能直接產(chǎn)生5-羥色胺，腸道5-羥色胺在激活腸神經(jīng)和胃腸道功能中起著至關(guān)重要的作用。而多巴胺可以調(diào)節(jié)重癥抑郁癥患者的核心特征—快感缺乏癥，多巴胺由許多不同的細(xì)菌種類產(chǎn)生，包括蠟狀芽孢桿菌、蕈狀芽孢桿菌、枯草桿菌、大腸桿菌、蜂房哈夫尼菌、肺炎克雷伯氏菌、摩根氏菌、普通變形桿菌、黏質(zhì)賽氏桿菌和金黃色葡萄球菌［47］。多巴胺還影響腸道運(yùn)動和腸道分泌，在腸腦溝通中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。屎腸球菌是胃腸道菌群的天然成員，可通過多巴胺能途徑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并影響宿主［48］。同時，長期使用雙歧桿菌治療的小鼠顯示出多巴胺和5-羥色胺水平的增加和抑郁樣行為的改善［49］。γ-氨基丁酸 （γ-aminobutyric acid， GABA）被認(rèn)為是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種生理和心理過程，GABA系統(tǒng)的功能障礙與包括抑郁癥在內(nèi)的多種神經(jīng)精神障礙有關(guān)。腸道菌群能夠產(chǎn)生或消耗GABA，會影響循環(huán)中的GABA水平，有研究［47］表明：無菌小鼠血清中的GABA水平明顯降低。

3.4 微生物衍生物 微生物衍生的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），以醋酸、丙酸和丁酸為代表，由腸道菌群通過發(fā)酵復(fù)雜的多糖而產(chǎn)生，可以通過門靜脈進(jìn)入循環(huán)，隨后進(jìn)入外周器官和大腦，被廣泛認(rèn)為是腸道MGB軸的重要調(diào)節(jié)因子。

研究［50］表明：口服SCFAs可緩解C57BL/6J雄性小鼠的心理應(yīng)激誘導(dǎo)的腸道通透性增加，同時也減少曠場實驗中小鼠的焦慮樣行為和強(qiáng)迫游泳實驗中小鼠的抑郁樣行為，提示上述代謝物可作為抗抑郁藥物或佐劑發(fā)揮作用。SCFAs可以促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)結(jié)腸腸上皮細(xì)胞屏障的完整性，降低通透性［51］，從而阻止微生物及其產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)，啟動免疫反應(yīng)。此外，SCFAs可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟［41］，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，限制局部炎癥過程。研究［50］表明：SCFAs可以降低HPA軸相關(guān)編碼蛋白的表達(dá)。更重要的是，SCFAs可以激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生荷爾蒙和其他多肽［52］。

丁酸是一種最重要的SCFAs，其在大腸中由幾個細(xì)菌屬大量產(chǎn)生，如梭狀芽孢桿菌和丁酸弧菌等［53］。丁酸有抗炎、神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)微生物穩(wěn)態(tài)的作用，在臨床前模型中觀察到對抑郁樣癥狀的益處［54］。丁酸一方面可以通過增加緊密連接蛋白來恢復(fù)血腦屏障的完整性，另一方面在免疫應(yīng)答過程中下調(diào)巨噬細(xì)胞中促炎介質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和內(nèi)樹突狀細(xì)胞中抗炎因子—白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10） 的表達(dá)［55］。

4 腸道菌群治療抑郁癥的前景

腸道菌群干預(yù)治療主要目的是恢復(fù)腸道微生物群的組成，干預(yù)措施主要包括益生元、益生菌和FMT等。

4.1 益生元 腸道菌群也需要食物來維持其生命周期，為有益細(xì)菌物種自我繁殖提供的營養(yǎng)物質(zhì)被稱為益生元，可以作為益生菌的輔助物質(zhì)，并有可能用于抑郁癥的治療［56］。臨床研究［57］表明：焦慮和抑郁癥患者在給予不同益生元（低聚半乳糖和短鏈低聚果糖）后，糞便中雙歧桿菌增加，焦慮和抑郁癥狀減輕。脆弱擬桿菌和普氏糞桿菌等益生菌能從纖維中合成脂肪酸代謝物，如醋酸、丁酸鹽和丙酸［58］，因而纖維被普遍認(rèn)為是主要的益生物質(zhì)。除此之外，ω-3脂肪酸、低聚果糖和低聚半乳糖已被證明是對腸道MGB軸有積極作用的益生元［59］。

4.2 益生菌 可以通過向腸道菌群中添加細(xì)菌對疾病來進(jìn)行干預(yù)，所添細(xì)菌對健康產(chǎn)生有益影響的被稱為益生菌。研究［60］顯示：暴露在慢性束縛應(yīng)激下的小鼠有抑郁樣行為和神經(jīng)炎性標(biāo)志物的增加，而攝入益生菌（青春型雙歧桿菌）21 d能夠逆轉(zhuǎn)上述變化。在一項針對難治性抑郁癥患者的臨床試驗中，益生菌與5-羥色胺再攝取抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用明顯改善了抑郁癥患者的抑郁評分和生活質(zhì)量，停用益生菌佐劑后患者抑郁癥復(fù)發(fā)［61］。因此，益生菌能夠改善抑郁癥患者的癥狀，特別是對難治性抑郁癥患者療效更佳。

4.3 FMT FMT是從健康供體糞便中獲得的腸道微生物群引入患者胃腸道。通過口服膠囊給藥或結(jié)腸鏡給藥使受者的腸道菌群與捐贈者的相似，F(xiàn)MT是可以迅速而明顯改變腸道菌群組成的治療方法［62］。FMT可以逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)，通過減輕慢性應(yīng)激引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，緩解抑郁和焦慮樣行為［19］。近期臨床研究［63］顯示：對潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者，在FMT前后采用貝克抑郁量表、癥狀自評量表和Moudsley強(qiáng)迫量表進(jìn)行精神病學(xué)檢查測評，F(xiàn)MT后1個月各量表評分明顯下降，患者的焦慮和抑郁癥狀明顯減輕。研究［64］顯示：1例患者在一次應(yīng)激事件后出現(xiàn)抑郁綜合征，最初接受了6個月的抗抑郁和抗精神病藥物、益生菌、胃腸動力調(diào)節(jié)劑和補(bǔ)充消化酶的治療，無效后進(jìn)行了FMT，4 d后患者抑郁癥狀改善，食欲增加，說話增加，嗜睡減少，隨訪12個月，評價抑郁癥各指標(biāo)均明顯改善，糞便高通量測序顯示：FMT使患者腸道菌群中厚壁菌門和毛螺旋菌科家族明顯增加以及類桿菌的明顯減少。

5 展 望

抑郁障礙在世界范圍內(nèi)日益受到關(guān)注，腸道菌群在抑郁癥的機(jī)制研究及治療中發(fā)揮著重要的作用。無菌小鼠及多組學(xué)（宏基因組、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)等）聯(lián)合分析在基礎(chǔ)實驗及臨床研究的廣泛應(yīng)用，將進(jìn)一步揭示腸道菌群與抑郁癥的關(guān)系。自從認(rèn)識到腸道菌群在抑郁癥中發(fā)揮著重要作用以來，研究者一直在努力用FMT來改善抑郁癥患者腸道菌群的組成，F(xiàn)MT將成為抑郁癥的前沿性治療方法，使抑郁癥個性化的精準(zhǔn)治療成為可能。但要確定益生菌治療抑郁癥的真正臨床療效還需要進(jìn)一步的大規(guī)模人群試驗，抗抑郁作用的持久性還需要進(jìn)一步隨訪數(shù)據(jù)；FMT還需對捐獻(xiàn)者實施嚴(yán)格的篩查和檢測程序，同時在應(yīng)用時其中可能的風(fēng)險還需要進(jìn)一步的研究。因此，F(xiàn)MT作為一種干預(yù)治療抑郁癥的手段，還需要進(jìn)行大量的研究。