周孟杰 綜述，王軍文，楊傳松，陳 玲 審校

江油市人民醫(yī)院檢驗科，四川綿陽 621700

癌胚抗原(CEA)是由黏膜上皮細胞分泌的糖基化大分子多肽蛋白，能夠在胃腸道、肝細胞、鱗狀上皮、子宮內膜、脾和前列腺中表達，是一種廣譜腫瘤標志物，不能作為特異性腫瘤標志物來篩查腫瘤，在大多數管腔臟器的惡性腫瘤,如大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等疾病其水平會增高[1]。CEA主要用途是監(jiān)測原發(fā)腫瘤初次切除后發(fā)生局部轉移和腫瘤復發(fā)。CEA也在炎癥中起作用，能夠刺激單核細胞和巨噬細胞產生促炎因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1b和IL-6；血清中高水平的CEA還可能與肥胖人群的胰島素抵抗和代謝綜合征有關[2]。在健康成人血清中CEA水平極低，其參考區(qū)間為2.0～5.0 ng/mL(電化學法測定)，在非腫瘤人群中也會出現CEA水平升高的情況時，需結合患者具體情況，正確分析檢測結果，制訂個體化的診治隨訪方案。這對消除患者的心理負擔，減少醫(yī)療資源浪費是非常有必要的。

1 生理因素對CEA的影響

1.1妊娠對CEA的影響 CEA是一種胎兒抗原，該抗原于1965年首次被描述，是一種相對分子質量約為180×103的糖蛋白，它由大約40%的蛋白質和60%的碳水化合物組成[3]。CEA最早產生于胚胎及胎兒期，妊娠2個月后胎兒的消化道產生并分泌CEA，因此在羊水中CEA水平隨著胎兒消化系統的發(fā)育逐漸升高，但在出生后其分泌被抑制。雖然CEA最初的產生與妊娠有關，但研究顯示妊娠期母體的CEA水平仍在正常參考值范圍內，在妊娠早期和中期，母體血清CEA水平無顯著差異，妊娠晚期血清CEA水平顯著高于妊娠中期，但檢測值均在正常參考值范圍內。因此，CEA在女性妊娠期間也保留了其診斷價值，但它作為臨床特異性腫瘤標志物的價值是有限的[4]。

1.2性別、年齡、種族對CEA的影響 CEA在不同年齡和性別人群中其參考范圍不同，在男性中其范圍為0.51～4.86 ng/mL，女性為0.35～3.45 ng/mL(電化學發(fā)光法)。衰老會增加患包括癌癥在內的慢性疾病的風險，CEA水平與年齡呈顯著正相關。隨著年齡增長，CEA水平呈增加的趨勢，當年齡大于50歲時，女性和男性CEA水平分別為0.43～4.26 ng/mL和0.60～5.43 ng/mL[5]，CEA水平升高的老年人發(fā)生“CEA相關”癌癥(肺癌、結腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌)的比例明顯高于CEA水平正常的老年人[6]。運動可能有助于預防老年人癌癥的發(fā)生：運動會使CEA水平明顯降低，2～3天/周的運動可以降低CEA的表達，改善身體狀況，而不會產生負荷、疲勞或壓力[7]。不同民族人群中血清CEA水平的參考區(qū)間也是不同的，壯族男性CEA<5.12 ng/mL[8]。

1.3吸煙、飲酒對CEA的影響 吸煙和飲酒是世界各地人們日常生活中非常常見的行為，可能會增加患癌癥的風險。煙草燃燒產生的煙霧含有超過4 800種不同的化學物質，其中69種是致癌物，還有幾種是腫瘤促進劑或共同致癌物。吸煙可能會提高血液中CEA水平，其升高水平與每天吸煙的數量、煙齡、香煙品質等顯著相關，每天吸煙超過30支的吸煙者，CEA的平均水平最高，且隨著每天吸煙數量的增加而增加，并且吸食相對便宜品牌香煙的吸煙者比吸食優(yōu)質品牌香煙的吸煙者的CEA水平更高。戒煙是降低CEA的有效途徑，戒煙后3個月內，較高的CEA水平可下降到非吸煙者的范圍內[9]。CEA是結腸、直腸黏膜中的正常成分，同時也存在于其他組織上皮和腺體組織中，長時間大量吸煙，對呼吸道黏膜或腺體組織等造成不同程度的刺激，導致局部炎性反應從而會使CEA反流進入淋巴和血液，導致血清CEA水平微量增高。飲酒也會引起血清CEA水平升高，乙醇可刺激胃黏膜、增加肝臟的負擔、誘發(fā)消化道炎性反應等，長期飲酒的刺激會引起血清CEA水平增高[10]。酒精性肝病患者的血漿CEA平均水平顯著高于健康人群，但CEA水平的升高通常不超過11.5 ng/mL[11]。

2 不同疾病對CEA的影響

2.1代謝綜合征對CEA的影響 代謝綜合征是一種代謝異常的組合疾病，包括高血壓、肥胖、高血糖和血脂異常，與2型糖尿病、心血管疾病、肝臟脂肪變性等疾病密切相關。代謝綜合征會增加患癌風險，尤其是結直腸癌、乳腺癌和前列腺癌，也可能影響循環(huán)系統疾病、代謝疾病，包括急性冠脈綜合征、頸動脈粥樣硬化、糖尿病和肥胖，CEA水平和代謝綜合征之間存在正相關關系[12]。

2.1.1體質量指數(BMI)升高 BMI的升高與許多癌癥的死亡有關，通過評估血清可溶性腫瘤標志物的水平發(fā)現，BMI的升高會對診斷的準確性產生負面影響[13]。BMI較高的肥胖患者CEA水平不高，這種現象可能與肥胖患者血漿量較多、血液被稀釋有關，可能會降低血清中可溶性腫瘤標志物的水平，與BMI正常者相比，肥胖者的血清腫瘤標志物水平較低，較BMI正常者其血清CEA水平下降4%～15%，在解釋CEA篩查結果時應考慮患者的BMI，需要適當調整超重或肥胖患者的臨界值[14]。但血液稀釋的理論尚未在任何健康人群中得到證實，CEA水平與BMI呈負相關，其原因可能不僅限于血液稀釋、炎癥和胰島素抵抗等。

2.1.2糖尿病 糖尿病是一種慢性炎癥性疾病，老年糖尿病患者腫瘤標志物水平升高時應進行病因排查和診治。2型糖尿病(T2DM)與血清CEA水平有關，糖尿病患者CEA水平與糖化血紅蛋白(HbA1c)水平呈正相關，CEA水平的變化與血糖控制后HbA1c水平的變化也有相關性，隨著HbA1c水平降低，血糖控制，CEA水平顯著降低。糖尿病患者中CEA水平升高的明確機制尚未闡明，可能是高血糖環(huán)境會增加患肝癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌和膀胱癌的相對風險，也可能是通過激活單核細胞和肝巨噬細胞促進炎癥標志物的產生，如C反應蛋白(CRP)和IL-6水平升高[15-16]。

2.1.3非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病是臨床上最常見的慢性肝病之一。在非酒精性脂肪性肝病中CEA可輕度升高，95%CI為1.10～8.05 ng/mL,并與脂肪變性程度呈正相關。其可能機制：肝臟脂肪累積使促炎細胞因子和脂肪因子水平的升高，而CEA水平升高與肝臟的慢性炎癥有關；另外，肝臟是CEA的清除場所，肝臟對CEA的清除率下降可能是另一種機制[17]。

2.1.4高血脂(HLP) 由于不健康的生活方式和飲食習慣，大多數人血脂水平升高，HLP可能與促炎因子的釋放有關，HLP也可能導致慢性全身性炎癥，最終導致炎癥性疾病和癌癥。但研究顯示，CEA在高脂血癥患者中的表達水平并不比健康對照者高，但這種關系目前存在爭議[2]。

2.2慢性疾病與CEA的關系

2.2.1炎癥性腸病(IBD) IBD是一種慢性腸道炎癥，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)，發(fā)病率在世界范圍內呈上升趨勢，其發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境和微生物因素以及免疫功能缺陷有關。IBD發(fā)病越早，患結腸炎相關癌癥(CAC)的風險越高[18]。在IBD患者中，CEA檢測陽性發(fā)生頻率較高，但血漿CEA水平的升高與疾病的嚴重程度無關，在慢性IBD患者中單個CEA指標升高并不代表癌癥風險增加；雖然CEA與炎癥事件有關，可存在于UC、節(jié)段性腸病的結腸黏膜中，但這與疾病的活動性沒有關系[19]。

2.2.2帕金森病 帕金森病是一種慢性進行性神經退行性疾病，其病因尚不明確，可能與線粒體功能障礙、氧化應激反應和神經炎癥有關。有研究顯示，帕金森病患者CEA水平明顯高于健康對照者，這符合外周炎癥與帕金森病存在相關性的假設[20]。炎癥與帕金森病、腦損傷有關，在帕金森病的患者血清中胃腸道釋放的CEA水平升高，這可能與帕金森病引起的外周炎癥有關，并且較高水平的CEA與更高的癡呆癥風險相關。

2.2.3腦白質疏松癥 腦白質疏松癥是一個影像學術語，用于描述腦室周圍或皮質下區(qū)腦白質在CT或MRI上的表現。其是指在腦室周圍低密度影，顱腦MRI表現為T2加權像高信號影，由年齡相關性微血管缺血性損傷引起，與神經系統疾病的發(fā)病風險增加有關，在老年人群中患病率很高。高水平CEA與腦白質疏松癥的患病率密切相關[21]。

2.2.4慢性腎臟疾病(CKD) 腫瘤標志物大多是高相對分子質量的糖蛋白，在CKD存在時由于腎臟代謝和排泄紊亂，其水平可能會受到干擾，即使在無惡性腫瘤的情況下其水平也會升高。在腎功能不全患者中，隨著CKD的惡化，血清CEA的陽性率和水平呈進行性升高[22]。但CEA在CKD患者中的應用仍有爭議，有研究表明CEA參考值在慢性腎衰竭患者中與健康人群大致相同[23]。

2.2.5原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC) PSC是膽管慢性炎癥性疾病，是膽管癌、膽囊癌等發(fā)生的主要危險因素。PSC不影響血清CEA水平，因此CEA在區(qū)分良性膽管疾病和膽管癌方面具有高特異性，以利于腫瘤篩查和膽管惡性腫瘤的早期檢測[24]。

2.2.6良性肺部疾病(BLD) 引起B(yǎng)LD患者血清中CEA水平升高的疾病主要為慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺炎和肺間質性疾病，且與患者年齡顯著相關。并且CEA水平異常升高的患者大多合并多種基礎疾病，主要是循環(huán)系統疾病、內分泌疾病。BLD患者血清中CEA的陽性率較低，且一般小于20 ng/mL。對于肺部疾病患者，如果CEA水平升高，應綜合分析肺部疾病類型、患者年齡、基礎疾病[25]。

2.3急性疾病與CEA關系 CEA水平與動脈粥樣硬化斑塊患病率增加之間存在關聯，可以用于評估急性冠脈綜合征、急性缺血性腦卒中的嚴重程度[26]。急性冠脈綜合征患者中肌鈣蛋白T陽性患者的CEA水平顯著高于肌鈣蛋白T陰性患者，且CEA水平與急性冠脈綜合征的嚴重程度有關[27]。在新型冠狀病毒感染時，CEA水平與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的CT受累評分有潛在相關性，并與該病的預后和嚴重程度相關，死亡患者CEA水平明顯高于出院患者，CEA水平每增加1 ng/mL，死亡風險增加1.317倍，可見CEA水平升高增加COVID-19死亡風險[28]。

3 CEA水平升高持續(xù)時間及升高倍數與癌癥發(fā)病風險

CEA水平持續(xù)進行性升高，其罹患腫瘤的概率會增加。研究顯示，CEA水平升高持續(xù)時間與腫瘤檢出率呈正相關，在CEA連續(xù)4年檢測陽性者中，有65.54%的人最后確診為惡性腫瘤；在CEA連續(xù)3年檢測陽性者中，有23.09%最后確診為惡性腫瘤；在CEA連續(xù)2年檢測陽性者中，僅有1.96%確診為腫瘤；僅在上1年的體檢中發(fā)現CEA水平升高者，腫瘤檢出率為0.31%[1]。在CEA水平升高1倍的受檢者中腫瘤檢出率為0.72%，升高2倍的受檢者中，腫瘤檢出率直線上升至17.02%，升高大于2倍的受檢者中腫瘤檢出率可達86.18%[29]。因此，體檢時如果發(fā)現CEA水平持續(xù)升高或升高程度在正常值2倍以上，應高度重視，積極進行檢查。

4 小 結

血清CEA由于其特異性不高，受多種生理因素及疾病的影響，在臨床工作中會遇到非腫瘤患者血清CEA水平輕度升高的情況，這時應密切結合血清CEA水平升高的程度、持續(xù)時間、患者的既往史、腫瘤家族史、煙酒史、基礎疾病等情況，綜合分析進行正確診斷。一方面，要結合其他特異性較高的生物標志物，以及影像學、病理檢查結果，制訂個性化的隨訪和檢查方案，以發(fā)現早期腫瘤；另一方面，需要減輕患者的恐癌心理，避免過度檢查。另外，我國臨床實驗室腫瘤標志物的參考區(qū)間大多參照儀器廠家提供的說明書，但是CEA受種族、年齡、性別、地區(qū)、環(huán)境等因素的影響，不同人群、不同的檢測系統可能導致參考區(qū)間的差異。實驗室可根據自己的檢測系統，建立符合本地區(qū)不同種族、性別、年齡人群的生物參考區(qū)間[30]。