曹月，鄭宏群

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腫瘤外科肝膽外科 黑龍江 哈爾濱 150001

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位居所有惡性腫瘤的第三位和第二位，并且發(fā)病趨于年輕化[1]。處于慢性消耗狀態(tài)或者存在手術(shù)創(chuàng)傷的腫瘤患者往往無法維持正常的營養(yǎng)攝入，易引發(fā)營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良的結(jié)直腸癌患者對手術(shù)、化療、放療等抗腫瘤綜合治療耐受性差，這對患者術(shù)后機體恢復(fù)、生活質(zhì)量及預(yù)后均存在不同程度的影響[2]。本文結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)，就營養(yǎng)治療及營養(yǎng)制劑在結(jié)直腸癌中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并圍繞營養(yǎng)治療在臨床應(yīng)用中所存在的一些問題展開討論，與同道交流。

1 營養(yǎng)治療的定義及其應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者的臨床意義

營養(yǎng)治療指為患者提供適宜的營養(yǎng)素以滿足機體營養(yǎng)需求，糾正營養(yǎng)不良狀態(tài)。根據(jù)營養(yǎng)成分是否由腸道吸收進(jìn)入人體，營養(yǎng)治療途徑可分為腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）和腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）[3]。

目前，營養(yǎng)治療已經(jīng)從糾正營養(yǎng)不良的輔助治療這一角色，轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床全程治療中的一個重要組成部分。結(jié)直腸癌患者入院后24～48 h內(nèi)應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查及評估，對于存在營養(yǎng)風(fēng)險及明確診斷為營養(yǎng)不良的患者，有效合理的營養(yǎng)治療可以改善其預(yù)后[4]。營養(yǎng)制劑的使用不僅可為結(jié)直腸癌患者提供所需的能量及營養(yǎng)，還可以起到調(diào)節(jié)機體免疫功能，改善機體代謝及化療耐受性等方面的作用，這對機體發(fā)揮抗腫瘤作用也有一定裨益[5]。

2 腸外營養(yǎng)治療與結(jié)直腸癌

2.1 腸外營養(yǎng)治療概述

腸外營養(yǎng)治療指無法經(jīng)胃腸道攝取營養(yǎng)或攝取營養(yǎng)物不能滿足自身代謝需要的患者，通過胃腸道外通路（即靜脈途徑）輸注包括氨基酸、脂肪、碳水化合物、維生素及礦物質(zhì)在內(nèi)的營養(yǎng)素，以提供能量，糾正或預(yù)防營養(yǎng)不良，改善營養(yǎng)狀態(tài)，并使胃腸道得到充分休息的營養(yǎng)治療方法[6]。

2.2 腸外營養(yǎng)治療在結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用研究與思考

與接受常規(guī)液體治療相比，圍手術(shù)期結(jié)直腸癌患者接受腸外營養(yǎng)治療可有效改善手術(shù)結(jié)局，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。一項納入158例結(jié)直腸癌患者的隨機開放研究結(jié)果顯示，就術(shù)后第1天對ERAS干預(yù)耐受性低的患者而言，在圍手術(shù)期補充腸外營養(yǎng)可降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（降低幅度為28%）[7]。在一項針對被納入加速康復(fù)計劃的結(jié)直腸癌手術(shù)患者的研究中，基于CT的體成分（body composition，BC）分析結(jié)果提示營養(yǎng)狀態(tài)存在高風(fēng)險的患者接受腸外營養(yǎng)治療可減少15.4%的術(shù)后并發(fā)癥，相對地，低風(fēng)險患者可減少1.7%的術(shù)后并發(fā)癥[8]。

腸外營養(yǎng)治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌臨床治療的多個階段，如圍手術(shù)期、放化療期間及疾病晚期，但仍有一些值得探討的問題：（1）治療適應(yīng)證。臨床中存在未明確腸外營養(yǎng)治療適應(yīng)證、腸外營養(yǎng)治療使用不當(dāng)?shù)那闆r。在一項回顧性研究中，研究者納入107例接受腸外營養(yǎng)治療的惡性腫瘤患者（其中結(jié)直腸癌患者為45例，占42.1%）進(jìn)行研究，經(jīng)營養(yǎng)治療小組評估后認(rèn)為腸外營養(yǎng)治療不當(dāng)使用率達(dá)14.1%[9]。結(jié)直腸癌患者通常存在胃腸道功能障礙，影響患者經(jīng)口進(jìn)食，從而導(dǎo)致不同程度的營養(yǎng)不良。臨床中應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的營養(yǎng)風(fēng)險篩查與評估，并充分地評估患者的胃腸功能狀態(tài)，以決定是否需要應(yīng)用腸外營養(yǎng)治療及制定腸外營養(yǎng)治療的具體干預(yù)方案。（2）腸外營養(yǎng)的配方選擇。腫瘤患者代謝特點有別于健康人群，但在目前的腸外營養(yǎng)治療臨床應(yīng)用中，針對腫瘤患者腸外營養(yǎng)的總能量及氨基酸配比等方面與非腫瘤患者多無明顯區(qū)別[10]。筆者認(rèn)為，對于結(jié)直腸癌患者的腸外營養(yǎng)配方，不應(yīng)千篇一律，應(yīng)遵循規(guī)范化指導(dǎo)與建議下的個體化原則，充分評估患者的代謝特點，還可以邀請臨床藥師參與共同制定腸外營養(yǎng)治療方案。（3）腸外營養(yǎng)的輸注途徑。目前，腸外營養(yǎng)的輸注途徑有外周靜脈和中心靜脈這兩種。其中，中心靜脈途徑又分為三種形式，包括經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）、經(jīng)皮穿刺中心靜脈置管（CVC）和靜脈輸液港（PORT）[11]。各種途徑均有其相應(yīng)的適應(yīng)證，臨床應(yīng)用中需根據(jù)患者的病情需要及腸外營養(yǎng)治療應(yīng)用時長，結(jié)合醫(yī)療單位的技術(shù)儲備，選擇適當(dāng)?shù)妮斪⒎绞剑诖_保療效的同時節(jié)約費用、減少并發(fā)癥。

隨著藥理營養(yǎng)素（如ω-3多不飽和脂肪酸）的相關(guān)臨床研究的逐步開展，腸外營養(yǎng)治療有望從單純提供能量、改善結(jié)直腸癌患者營養(yǎng)狀態(tài)的治療方式，發(fā)展為具有免疫調(diào)節(jié)作用的、可以與化療等治療方案協(xié)同作用的腫瘤治療方式。加之對結(jié)直腸癌患者機體代謝特點的認(rèn)識逐步深入，基于有針對性的藥理營養(yǎng)素和營養(yǎng)制劑的研發(fā)及其臨床研究結(jié)果有望進(jìn)一步提升腸外營養(yǎng)治療的效果。

3 腸內(nèi)營養(yǎng)治療與結(jié)直腸癌

3.1 腸內(nèi)營養(yǎng)治療概述

腸內(nèi)營養(yǎng)治療是指將需少量消化過程或不需消化過程就能吸收的營養(yǎng)制劑，通過消化道置管（或造口），或少量多次口服的方法，為患者提供所需的營養(yǎng)素[6]。根據(jù)組分的不同，腸內(nèi)營養(yǎng)制劑可分為非要素型、要素型、組件型；根據(jù)用途進(jìn)行分類，腸內(nèi)營養(yǎng)制劑可分為普通型和疾病特異型[12]。

3.2 腸內(nèi)營養(yǎng)治療在結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用研究與思考

有研究者對212例結(jié)直腸癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后予以口服營養(yǎng)補充（oral nutritional supplements，ONS）可減少骨骼肌肌量的損失和降低肌肉減少癥的發(fā)生率，并提高化療耐受性，由此認(rèn)為口服營養(yǎng)補充對于存在營養(yǎng)風(fēng)險的患者而言具有重要的臨床意義[13]。早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療可促進(jìn)結(jié)直腸癌術(shù)后患者胃腸道蠕動功能恢復(fù)，改善營養(yǎng)攝入，縮短住院時間，且不增加術(shù)后并發(fā)癥[14-15]。在一項納入133例結(jié)直腸癌患者的前瞻性隊列研究中，研究者發(fā)現(xiàn)對于乙狀結(jié)腸癌或直腸癌根治性切除術(shù)后發(fā)生吻合口漏的患者，早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療也可降低吻合口漏根治性切除術(shù)（definitive resection of anastomotic leakage，DRAL）術(shù)后的復(fù)發(fā)率[16]。對于接受手術(shù)治療的老年結(jié)直腸癌患者，腸內(nèi)營養(yǎng)制劑聯(lián)合微生物制劑可減輕全身炎性反應(yīng)，改善營養(yǎng)狀況，減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)術(shù)后快速康復(fù)[17]。此外，有研究顯示，直腸癌患者術(shù)前口服腸內(nèi)營養(yǎng)制劑替代機械性腸道準(zhǔn)備的腸道清潔效果不劣于傳統(tǒng)腸道準(zhǔn)備方法，且前者有促進(jìn)術(shù)后腸道功能恢復(fù)的作用[18]。

與腸外營養(yǎng)治療相比，腸內(nèi)營養(yǎng)治療具有更符合正常生理、有利于保護(hù)腸黏膜屏障及節(jié)約費用等優(yōu)勢，但結(jié)直腸癌患者往往伴有腸梗阻及其他一系列胃腸功能障礙的表現(xiàn)，使得腸內(nèi)營養(yǎng)治療的臨床應(yīng)用受到一定的限制。筆者認(rèn)為，結(jié)直腸癌患者應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)治療有賴于對胃腸功能狀態(tài)的準(zhǔn)確評估，并且在應(yīng)用過程中需要注意觀察，若出現(xiàn)耐受不良，應(yīng)及時減量，補充腸外營養(yǎng)或者替換為全腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）治療。

在標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)配方中，補充ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸、谷氨酰胺和核苷酸等特殊營養(yǎng)素，可組成腸內(nèi)免疫營養(yǎng)配方，能夠起到減輕機體炎性反應(yīng)、保護(hù)腸黏膜屏障功能的作用，在免疫營養(yǎng)配方中增加合生元，可組成免疫微生態(tài)營養(yǎng)配方，有助于調(diào)節(jié)腸道菌群，改善營養(yǎng)治療效果[19]。近年來，已有關(guān)于免疫腸內(nèi)營養(yǎng)和免疫微生態(tài)腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者的報道，研究結(jié)果顯示其臨床應(yīng)用效果良好[20-21]。在結(jié)直腸癌患者機體代謝特點和腸道微生態(tài)研究不斷深入的基礎(chǔ)上，免疫腸內(nèi)營養(yǎng)和免疫微生態(tài)腸內(nèi)營養(yǎng)的臨床應(yīng)用有望得以進(jìn)一步推廣。

4 營養(yǎng)制劑在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用研究

4.1 脂肪乳劑

脂肪乳是腸外營養(yǎng)治療的重要能量來源，不僅可以提供能量，還可以補充必需脂肪酸，按照分子結(jié)構(gòu)和組分的不同可分為長鏈脂肪乳（long chain triglycerides，LCT）、中/長鏈脂肪乳（medium and long chain triglycerides，MCT/LCT）、結(jié)構(gòu)脂肪乳（structured triglycerides，STG）、魚油脂肪乳（fish oil，F(xiàn)O）和多種油脂肪乳等[6]。

在一項納入25例胃腸道惡性腫瘤（含10例結(jié)腸癌）患者的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)術(shù)前輸注中/長鏈脂肪乳與術(shù)后淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的凋亡有關(guān)[22]。另有研究納入50例難治性惡病質(zhì)患者（含9例結(jié)直腸癌）進(jìn)行研究，現(xiàn)有的研究結(jié)果并未表明在全腸外營養(yǎng)治療中應(yīng)用中/長鏈脂肪乳的效果優(yōu)于長鏈脂肪乳[23]。

基于手術(shù)患者（含消化道惡性腫瘤患者）及危重癥患者的Meta分析結(jié)果提示，結(jié)構(gòu)脂肪乳與中/長鏈脂肪乳相比，應(yīng)用結(jié)構(gòu)脂肪乳的患者的累積氮平衡效果更好，血液中甘油三酯水平更低、肝酶水平更低[24]。與中/長鏈脂肪乳相比，結(jié)構(gòu)脂肪乳更有助于保護(hù)患者肝功能、免疫功能，改善營養(yǎng)狀態(tài)，減輕機體炎性反應(yīng)[25]。

一項納入99例接受限期手術(shù)的胃癌（26例）患者和結(jié)直腸癌（73例）患者的研究結(jié)果顯示，經(jīng)靜脈補充富含ω-3多不飽和脂肪酸的脂肪乳可增加游離脂肪酸的凈減少量，同時降低甘油三酯的凈增加量及高密度脂蛋白膽固醇的凈減少量[26]。另有一項前瞻性單中心研究納入了148例接受限期手術(shù)的結(jié)直腸癌患者，該研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照干預(yù)方式，結(jié)果顯示術(shù)前通過腸內(nèi)營養(yǎng)治療方式補充ω-3多不飽和脂肪酸具有改善患者（局部腸道）免疫功能的潛在價值[27]。此外，有報道認(rèn)為圍手術(shù)期補充ω-3多不飽和脂肪酸有助于減輕結(jié)直腸癌患者術(shù)后炎性反應(yīng)[28-29]，減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)[29]。

在一項結(jié)腸癌動物模型實驗中，魚油脂肪乳的應(yīng)用改善了由5-氟尿嘧啶引起的血液學(xué)抑制及胃腸道毒性、肝毒性、腎毒性，提高了模型小鼠的存活率[30]。對于接受化療的結(jié)直腸癌患者，補充魚油脂肪乳可預(yù)防化療期間的體質(zhì)量減輕[31]，也有助于改善生存結(jié)局[32]，這可能與魚油脂肪乳調(diào)節(jié)PTEN、NF-κB信號通路及線粒體的結(jié)構(gòu)、功能，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[33-34]。

4.2 碳水化合物制劑

對于營養(yǎng)治療，碳水化合物可以占到能量需要量的50%～60%，葡萄糖是重要的碳水化合物能源。給予連續(xù)營養(yǎng)治療時，成年患者的葡萄糖最大輸注速率不應(yīng)超過每分鐘3～5 mg/kg[35]。有研究報道稱，結(jié)直腸癌患者于術(shù)前1天經(jīng)靜脈輸注低熱量營養(yǎng)（葡萄糖與氨基酸）可減少機體蛋白質(zhì)分解代謝，刺激術(shù)后白蛋白的合成[36]。另有一項針對術(shù)后第2天的結(jié)腸癌患者所進(jìn)行的干預(yù)研究結(jié)果顯示，術(shù)后靜脈輸注葡萄糖與氨基酸，相比單用氨基酸可減少內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生并刺激胰島素分泌[37]。

4.3 微量元素

對于腸外營養(yǎng)治療患者，尤其是全腸外營養(yǎng)治療患者，應(yīng)注意微量元素的補充。有研究納入121例接受腹腔鏡手術(shù)且于術(shù)前接受腸外營養(yǎng)治療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示補充微量元素有助于減輕術(shù)后炎性反應(yīng)，升高白蛋白水平，改善臨床結(jié)局[38]。

4.4 維生素 D

在脂溶性維生素方面，已有較多維生素D相關(guān)的研究報道。在結(jié)腸癌中，骨化三醇對腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、凋亡等多種行為均有著潛在的影響作用[39]。骨化三醇對結(jié)直腸癌的抗腫瘤作用包括抑制細(xì)胞遷移與血管生成，所通過的作用途徑有引發(fā)G1期阻滯，減少血管內(nèi)皮生長因子合成及其對腫瘤基質(zhì)成纖維細(xì)胞的影響作用[40]，而腫瘤基質(zhì)成纖維細(xì)胞的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）表達(dá)水平高的結(jié)直腸癌患者的總生存與無復(fù)發(fā)生存情況更為理想[41]。此外，酸性腫瘤微環(huán)境的改變與VDR的過量表達(dá)可遏制結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，而VDR表達(dá)水平低預(yù)示著對基于奧沙利鉑的化療方案存在耐受[42]。關(guān)于結(jié)腸癌類器官的研究結(jié)果顯示，骨化三醇在正常類器官中可調(diào)節(jié)干性相關(guān)基因及抑制細(xì)胞增殖，在腫瘤類器官中對干性相關(guān)基因的影響很小，但會誘導(dǎo)分化表型，也可抑制細(xì)胞增殖[43]。

在維生素D的應(yīng)用方面，基于年輕女性的研究結(jié)果顯示，每日維生素D高攝入量者相比低攝入量者可降低結(jié)直腸癌及其癌前病變的發(fā)生風(fēng)險[44]。1α,25-（OH）2D與VDR可上調(diào)母系表達(dá)基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）的表達(dá)，而MEG3對結(jié)直腸癌細(xì)胞的抑制作用可能與其調(diào)節(jié)聚集素（Clusterin）的活性有關(guān)，因此，有觀點認(rèn)為VDR/MEG3/Clusterin信號通路有可能成為結(jié)直腸癌的治療靶點和預(yù)后生物標(biāo)志物[45]。但是，關(guān)于維生素D在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用研究，除劑量問題外，還需要注意其他混雜因素的影響，比如肥胖、VDR基因型[40]。

4.5 氨基酸制劑

目前臨床常用的氨基酸制劑包括兩大類，即平衡型氨基酸與疾病適用型氨基酸，也已有氨基酸制劑在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用與研究報道。有研究納入151例接受結(jié)直腸癌根治術(shù)后的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示丙氨酰谷氨酰胺聯(lián)合ω-3多不飽和脂肪酸的腸外營養(yǎng)治療有助于改善患者營養(yǎng)狀況、免疫功能，縮短住院時間，減少不良反應(yīng)[46]。對于合并慢性阻塞性肺疾病的結(jié)直腸癌患者，在術(shù)后常規(guī)低氮低熱量腸外營養(yǎng)治療的基礎(chǔ)上添加丙氨酰谷氨酰胺還可以改善患者負(fù)氮狀態(tài)，降低肺部感染風(fēng)險[47]。另有研究報道，補充谷氨酰胺對于減少結(jié)直腸癌患者化療并發(fā)癥、促進(jìn)患者機體恢復(fù)也有益處[48]。此外，腸外營養(yǎng)治療中添加精氨酸對結(jié)直腸癌患者術(shù)后免疫功能有著積極的影響作用[49]。

5 小結(jié)

營養(yǎng)治療已經(jīng)成為結(jié)直腸癌患者臨床治療的重要組成部分之一，該治療有助于改善患者臨床結(jié)局。腸外營養(yǎng)治療與腸內(nèi)營養(yǎng)治療各有其適應(yīng)證，在臨床應(yīng)用中應(yīng)重視治療適應(yīng)證的把握，并注意預(yù)防及處理營養(yǎng)治療相關(guān)的并發(fā)癥；其中，對于部分患者而言，兩者聯(lián)合應(yīng)用的效果優(yōu)于單用其一治療方式[50]。隨著對不同的營養(yǎng)制劑組分的研究逐步深入，結(jié)直腸癌營養(yǎng)治療的研究也隨之得到一定的發(fā)展。但是，關(guān)于營養(yǎng)治療在結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用尚存在一些問題值得探討，比如個體化干預(yù)方案的制定、實施及免疫營養(yǎng)素的更進(jìn)一步研究。在未來，借助代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組學(xué)等方法進(jìn)行探索，并基于更多臨床研究的結(jié)果，可為營養(yǎng)治療及營養(yǎng)制劑在結(jié)直腸癌患者中的規(guī)范化臨床應(yīng)用與推廣提供更多參考依據(jù)。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。