薛顏玫，楊娜敏，喬 逸，王婧雯（1.陜西省渭南市富平縣第二人民醫(yī)院藥劑科，陜西 渭南 711700；.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7100；.陜西省興平市人民醫(yī)院藥劑科，陜西 興平 71100）

諾卡菌屬是棒狀桿菌目中的絲狀放線菌，是一種需氧革蘭陽性菌，為機(jī)會(huì)性致病菌，廣泛存在于土壤和腐爛的植物中[1-3]。1888年Edmond Nocard首次從牛皮疽中分離到皮疽諾卡菌，隨后Trevisan于1889年第一次提出了諾卡菌屬的概念[4]，臨床常見星型諾卡菌、巴西諾卡菌、皮疽諾卡菌、豚鼠耳炎諾卡菌，且不同菌種對抗菌藥物的敏感性不同[5-6]。諾卡菌病最常見于免疫功能低下的患者，也可能發(fā)生在免疫功能正常人群中，研究[7]指出諾卡菌感染者中免疫功能正常的人占18% ～ 45%。諾卡菌通過吸入或經(jīng)破損皮膚侵入人體引起感染，通常表現(xiàn)為肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮下組織感染，也可呈播散性擴(kuò)散并感染其他部位。然而，諾卡菌感染導(dǎo)致肝膿腫非常罕見，國內(nèi)外報(bào)道較少。本文將從臨床藥師參與1例諾卡菌感染的肝膿腫的治療過程，探究諾卡菌病的治療方案以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)，旨為臨床藥師參與此類患者的藥物治療提供參考。

1 病例概況

患者，女性，53歲，身高156 cm，體質(zhì)量55 kg，BMI 20.5 kg·m-2。患者于2021年10月28日無明顯誘因出現(xiàn)納差、乏力、嗜睡、口干、食欲不振、厭油膩，不伴高熱、黃疸、腹痛，于當(dāng)?shù)卦\所自行購買服用蓮花清瘟膠囊（4?！ご?1，tid），上述癥狀未緩解，且進(jìn)一步加重，2021年11月6日在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院查血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；腹部彩超提示：肝右葉混合回聲。為進(jìn)一步明確診斷于2021年11月8日就診于我院門診部。

11月8日腹部彩超示：肝大小正常，肝內(nèi)混合性包塊，不除外膿腫；脾略厚；余未見異常。11月9日CT提示：肝右葉異常強(qiáng)化灶，多考慮感染性病變，肝膿腫可能。11月11日超聲造影提示：肝內(nèi)混合回聲病灶造影灌注特征。當(dāng)日在我院介入科超聲引導(dǎo)下行穿刺引流術(shù)，抽出黃綠色膿液20 mL。為進(jìn)一步治療，門診以“肝膿腫”收入消化內(nèi)科，自發(fā)病以來，患者精神狀況一般，夜休差，食欲差，大小便正常。自述入院后第2天測體溫升高，最高為40 ℃。

入院后查血常規(guī)示：WBC 9.07×109·L-1、NEUT 7.46×109·L-1、N% 82.3%、PLT 306×109·L-1、Hb 105 g·L-1；尿常規(guī)示：尿白細(xì)胞（3+）、尿白細(xì)胞定量174.10個(gè)·μL-1；內(nèi)皮生長因子34.68 pg·mL-1；肝功能示：ALT 59 U·L-1、AST 36 U·L-1、ALP 298 U·L-1、GGT 188 U·L-1，TBil 27.3 μmol·L-1、DBil 16.6 μmol·L-1；PCT 0.311 ng·mL-1、IL-6 96.45 pg·mL-1。

2 主要治療經(jīng)過

2021年11月12日，臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢孟多酯（2 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合左奧硝唑（500 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染。治療3 d患者仍有腹痛、發(fā)熱，最高體溫40 ℃。11月15日肝穿刺活檢細(xì)菌培養(yǎng)示諾卡菌，請臨床藥師會(huì)診，臨床藥師結(jié)合患者病情以及病原體特點(diǎn)分析，患者持續(xù)高熱，建議停用當(dāng)前抗感染方案，調(diào)整為復(fù)方磺胺甲唑（磺胺甲唑0.8 g，甲氧芐啶0.16 g，q 12 h，po）聯(lián)合頭孢曲松（2 g，qd，ivgtt），監(jiān)測患者體溫、血常規(guī)、肝腎功能、PCT。臨床采納建議，調(diào)整用藥，11月16日16∶00開始經(jīng)皮穿刺引流。退熱后未再出現(xiàn)高熱癥狀。11月17日藥學(xué)查房：患者訴自退熱后再無發(fā)熱，無過敏反應(yīng)，無關(guān)節(jié)疼痛，無惡心嘔吐、尿痛等癥狀。11月18日復(fù)查血常規(guī)：WBC 3.81×109·L-1、NEUT 2.63×109·L-1、N% 68.9%，PLT 263×109·L-1，Hb 98 g·L-1；復(fù)查肝功：ALT 41 U·L-1、AST 35 U·L-1、ALP 230 U·L-1、GGT 163 U·L-1，TBil 15.7 μmol·L-1、DBil 12.5 μmol·L-1?；颊咴V偶有氣短，無心慌心悸，夜休差，飲食正常，大小便正常，無關(guān)節(jié)疼痛、惡心嘔吐、尿痛等癥狀。11月20日、22日，血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)無細(xì)菌生長。11月23日，患者訴病情好轉(zhuǎn)，飲食可，夜休可，大小便正常，氣短減輕，無皮疹、惡心、嘔吐、尿痛等癥狀。11月25日，患者訴無其他不適癥狀。繼續(xù)以上治療方案。11月29日患者出院。 出院1個(gè)月后隨訪，患者無發(fā)熱等癥狀，出院后口服復(fù)方磺胺甲唑（磺胺甲唑0.8 g，甲氧芐啶0.16 g）12 d，累計(jì)服藥26 d。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 諾卡菌感染致肝膿腫的特點(diǎn)

諾卡菌主要致病力是其抗吞噬作用，該菌生長緩慢，至少需48 ～ 72 h才能看到菌落，故臨床應(yīng)延長培養(yǎng)時(shí)間至少2周[8-10]。諾卡菌感染常累及人體各個(gè)部位，包括肝臟、肺、皮膚等，其標(biāo)志是膿腫形成和慢性進(jìn)展，臨床癥狀不典型，且與結(jié)核病、真菌感染類似，極易引起漏診、誤診，影像學(xué)也無特異性，需要結(jié)合基礎(chǔ)疾病及感染部位的特異性進(jìn)行診斷。病原學(xué)檢查是確診諾卡菌病的重要依據(jù)，對臨床可疑諾卡菌病的患者應(yīng)多次、多部位采集標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查[11]。諾卡菌感染所致肝膿腫的主要臨床表現(xiàn)是發(fā)熱，其次是腹痛、惡心嘔吐、黃疸等，CT、超聲、磁共振等影像學(xué)檢查都可以明確診斷，并且病灶區(qū)表現(xiàn)出邊緣增強(qiáng)或周圍包膜樣改變[12]，姚娜等[13]研究報(bào)道，在肝膿腫的影像學(xué)檢查中，膿腫以右葉為主（62.0%），常為單發(fā)（67.9%），氣腔形成（10.8%），＞ 5 cm膿腫多見（58.0%）。肝膿腫多伴有基礎(chǔ)疾病，以糖尿病為主，并伴有并發(fā)癥，如肺炎、胸腔積液等。因此，臨床在治療諾卡菌感染所致肝膿腫過程中需要考慮基礎(chǔ)疾病和并發(fā)癥。

3.2 治療方案的選擇

本例患者腎功能正常，無其他基礎(chǔ)疾病。根據(jù)肝膿腫治療經(jīng)驗(yàn)以及諾卡菌感染治療指南[13]推薦，應(yīng)給予患者膿腫引流、培養(yǎng)病原體、聯(lián)合抗菌藥物治療。國內(nèi)外研究指出肝膿腫最主要的治療原則是足量足療程，治療策略是早期抗菌藥物治療、抗菌藥物聯(lián)合經(jīng)皮穿刺引流、抗菌藥物聯(lián)合外科手術(shù)治療[7]。抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療可選擇三代頭孢、β-內(nèi)酰胺類或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合甲硝唑，盡快檢測病原體并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，待藥敏結(jié)果回報(bào)后選擇窄譜抗菌藥物針對性治療。藥物治療首選靜脈給藥，平均療程10 d，待體溫正常、白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常后序貫口服治療，平均療程15 d[13]。

Hamdi等[16]對2091株分離株進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示多數(shù)諾卡菌株對復(fù)方磺胺甲唑表現(xiàn)為易感，然而假巴西諾卡菌對其耐藥率達(dá)到了67%。2010年前后，有報(bào)道稱諾卡菌對復(fù)方磺胺甲唑的耐藥率達(dá)到40% ～ 60%。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，不同的諾卡菌菌種對抗菌藥物的敏感性不同，而同一菌種在不同地區(qū)，對抗菌藥物的耐藥率也會(huì)存在差異。有研究[17]表明98.8%的分離株對磺胺甲唑敏感，該藥仍然可以被認(rèn)為是中國諾卡菌病的首選一線治療藥物。有研究[7,11]認(rèn)為，在感染較輕的情況下，多藥治療方案可能會(huì)增加治療成本和藥物毒性，通常使用磺胺類藥物單藥足療程治療即可，如果存在播散性或重度疾病，至少使用2種抗菌藥物進(jìn)行初始治療。因諾卡菌感染較為隱匿，無特異性，初期入院無法判斷致病菌，長期應(yīng)用磺胺類藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或?qū)前奉愃幬镞^敏及耐藥者，需要及時(shí)調(diào)整抗生素種類。β-內(nèi)酰胺類能夠抑制細(xì)菌的生長和繁殖，并殺死靜止期的細(xì)菌，依照臨床標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)的規(guī)定，阿莫西林/克拉維酸、頭孢曲松、亞胺培南可作為治療諾卡菌感染的一線用藥，可與磺胺類藥物聯(lián)合使用治療諾卡菌感染[2]。

3.3 藥品不良反應(yīng)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

諾卡菌治療周期長，容易復(fù)發(fā)，需足療程治療，國內(nèi)外指南推薦療程為3個(gè)月～ 1年。本例患者出院后長期口服復(fù)方磺胺甲唑，用藥過程中，臨床藥師監(jiān)測患者癥狀、體溫、炎癥相關(guān)指標(biāo)及藥品不良反應(yīng)：①患者確診為諾卡菌感染性肝膿腫，膿腫引流后使用復(fù)方磺胺甲唑治療1 d后，患者體溫正常，未出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，感染相關(guān)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常；②復(fù)方磺胺甲唑的藥品不良反應(yīng)有：過敏反應(yīng)、腎臟損害、肝臟損害、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等；本例患者在治療過程中未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等未出現(xiàn)異常指標(biāo)?；颊咝栝L期用藥，藥師建議患者出院后定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，用藥期間應(yīng)多飲水，維持充分尿量，以防結(jié)晶尿的發(fā)生，必要時(shí)可服用堿化尿液的藥物。1個(gè)月后進(jìn)行電話隨訪，隨訪反饋，患者規(guī)律口服藥物26 d，期間無特殊不適，并定期復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、B超，各項(xiàng)指標(biāo)未見明顯異常。

4 討論

諾卡菌病是一種相對少見的感染性疾病，近年來發(fā)病率呈逐漸增長趨勢，相關(guān)報(bào)道也逐漸增多，該病發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易發(fā)生在患有基礎(chǔ)疾病及免疫功能低下的患者中。病原體監(jiān)測是確診該病的唯一方法，當(dāng)高度懷疑諾卡菌感染時(shí)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)延長培養(yǎng)時(shí)間，避免漏診。復(fù)方磺胺甲唑是治療諾卡菌感染的一線藥物，必要時(shí)可聯(lián)合亞胺培南、阿米卡星、頭孢曲松等藥物，改善預(yù)后。在本例患者的治療過程中，臨床藥師全程參與抗感染治療，提出合理的用藥建議，開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，最終患者感染得到有效控制且無不良反應(yīng)發(fā)生，發(fā)揮了臨床藥師在臨床藥物治療團(tuán)隊(duì)中的作用。