朱孔彩，劉 煒，陳 喆（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00069；.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 000）

1 臨床資料

病例1：患者，女性，71歲，在確診賁門癌后使用培唑帕尼片（400 mg，qd）治療1個(gè)月余，后因頸部包塊逐漸增大更改抗腫瘤方案為注射用順鉑（110 mg，q 3 w，ivgtt）聯(lián)合卡培他濱片（1.5 g，bid，d1 – d14，3周為1周期）。經(jīng)過3個(gè)周期的治療后，患者未進(jìn)行影像學(xué)評(píng)效，檢查癌胚抗原為13.3 ng·mL-1。此時(shí)患者腫瘤免疫藥物基因檢測回報(bào)為TMB-H（22.58 mut·Mb-1），遂于第4周期將抗腫瘤方案更改為上述化療聯(lián)合注射用卡瑞利珠單抗（200 mg，q 3 w，ivgtt）。第5周期免疫治療后患者行PET-CT檢查提示癌灶較前縮小，活動(dòng)性減低，癌胚抗原降低（5.36 ng·mL-1），提示治療有效。該患者在第1周期免疫治療后約20 d出現(xiàn)肺部感染伴發(fā)熱，痰培養(yǎng)結(jié)果提示耐藥肺炎克雷伯菌，給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（5 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合鹽酸莫西沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染治療一周后效果不佳，更換為注射用美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染2周后好轉(zhuǎn)。在患者進(jìn)行抗腫瘤治療期間，其肺部炎癥一直未治愈，但在逐漸好轉(zhuǎn)。在第5周期免疫治療后，患者因肺炎一直存在且出現(xiàn)胸膜炎癥狀，未再繼續(xù)進(jìn)行抗腫瘤治療。該患者結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性、新型隱球菌、巨細(xì)胞病毒、真菌檢測均為陰性。胸部CT表現(xiàn)為右肺上葉尖段不規(guī)則實(shí)變影、雙肺胸膜下散在斑片及實(shí)變影。該患者在治療期間發(fā)生了Ⅲ度骨髓抑制（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.55×109·L-1），給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（0.3 mg，qd，ih）治療2 d后恢復(fù)正常。患者在診斷賁門癌前確證人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽性8年，當(dāng)前口服多替拉韋鈉片（50 mg，qd）+富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（300 mg，qd）+拉米夫定片（0.3 g，qd）抗病毒治療。此次免疫治療前未檢測到HIV病毒載量，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)508個(gè)·μL-1，患者進(jìn)行免疫治療1周期后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為261個(gè)·μL-1，5周期后為294個(gè)·μL-1，最大降低幅度為48.6%。

病例2：患者，男性，57歲，確診直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移后給予注射用奧沙利鉑（230 mg，q 3 w，ivgtt）聯(lián)合卡培他濱片（2 g，bid，d1 – d14）（XELOX方案），3周為1周期。治療4周期，后全麻下行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)+B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝癌射頻消融術(shù)+開腹肝癌切除術(shù)。術(shù)后繼續(xù)XELOX方案治療4周期。最后一次治療后3個(gè)月患者復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，遂開始使用卡培他濱片（用法用量同前）聯(lián)合注射用卡瑞利珠單抗（200 mg，q 2 w，ivgtt）進(jìn)行抗腫瘤治療。免疫治療4周期后影像學(xué)復(fù)查顯示肝臟轉(zhuǎn)移瘤較前增多增大（88 mm →100 mm），癌胚抗原升高（350 ng·mL-1→ ＞1000 ng·mL-1），提示疾病進(jìn)展。該患者在第2周期免疫治療后于胸背部、上腹、雙上肢出現(xiàn)散在大小不一的血管瘤，部分成簇。未給予治療，后自然消退。該患者診斷癌癥的同時(shí)確診HIV陽性，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)301個(gè)·μL-1，HIV病毒載量10 321拷貝·mL-1，并開始口服恩曲他濱替諾福韋片（1片，qd）聯(lián)合多替拉韋鈉片（50 mg，qd）抗病毒治療。開始免疫治療前未檢測到HIV病毒載量，治療后HIV病毒載量為50拷貝·mL-1。免疫治療前CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為601個(gè)·μL-1，治療后為709個(gè)·μL-1，增加了18.0%。

病例3：患者，男性，63歲，確診右半結(jié)腸癌，病理免疫組化提示為錯(cuò)配修復(fù)功能缺失（mismatch repair-deficient，dMMR），遂制定注射用奧沙利鉑（225 mg，q 3 w，ivgtt）卡培他濱片（1.5 g，bid，d1 – d14，3周為1周期）聯(lián)合注射用卡瑞利珠單抗（200 mg，q 3 w，ivgtt）的抗腫瘤方案，共治療4個(gè)周期。2周期后影像學(xué)復(fù)查顯示，腸壁增厚較前減輕（15 mm →9 mm），淋巴結(jié)影較前縮?。?1 mm → 9 mm）。癌胚抗原降低（20.3 ng·mL-1→ ＜ 0.3 ng·mL-1）。提示達(dá)到部分緩解。4周期后影像學(xué)表現(xiàn)較2周期后變化不大。外科評(píng)估后給予全麻下右半結(jié)腸切除術(shù)。術(shù)后病理：結(jié)腸黏膜層可見絨毛狀高分化腺癌結(jié)構(gòu)；黏膜下層慢性炎癥，未見活性癌組織；固有肌層及外膜可見黏液湖，未見活性癌組織；脈管內(nèi)未見癌浸潤；未見神經(jīng)侵犯；淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（腸周0/9），分期為ypTisN0cM0。術(shù)后1個(gè)月影像學(xué)復(fù)查未見明確復(fù)發(fā)及新發(fā)病灶。該患者治療期間未發(fā)生不良反應(yīng)?；颊咴\斷癌癥前確診HIV陽性10年，當(dāng)前使用比克恩丙諾片（1片，qd）抗病毒治療。免疫治療前未檢測到HIV病毒載量，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為807個(gè)·μL-1。治療后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為1105個(gè)·μL-1，增加了36.9%。

2 討論

2.1 流行病學(xué)

癌癥是HIV感染者的主要死亡原因之一，法國一項(xiàng)調(diào)查顯示[1]，2010年34% HIV感染者死于癌癥。隨著高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）的廣泛應(yīng)用，HIV感染者的預(yù)期壽命與普通人相似，其癌癥譜也發(fā)生了變化。美國的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示[2]，在過去的30年里，HIV相關(guān)腫瘤（主要為非霍奇金淋巴瘤和卡波西肉瘤）的患者人數(shù)逐漸減少并趨于穩(wěn)定，肺癌、肛門癌、肝細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤和口咽癌等非HIV定義性腫瘤的患者人數(shù)則逐漸增加。

2.2 ICIs在HIV陽性患者中的應(yīng)用

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可在一定程度上改變晚期惡性腫瘤患者的預(yù)后，實(shí)現(xiàn)癌癥的長期緩解，免疫治療目前已成為癌癥治療的基石[3]。研究[4]表明程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配體在HIV感染者中的表達(dá)與T細(xì)胞耗竭、病毒載量和疾病進(jìn)展直接相關(guān)，而與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)。因此，為防止感染惡化和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，ICIs的臨床試驗(yàn)通常將HIV感染者排除在外。HIV陽性的惡性腫瘤患者接受ICIs治療，目前只有較少基于病例報(bào)告的證據(jù)[5-8]。這些病例報(bào)告表明ICIs對(duì)HIV陽性的黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤患者具有抗腫瘤活性，安全性良好，且未對(duì)HIV感染產(chǎn)生不利影響。在2021版的CSCO指南[9]中，建議HIV攜帶者在某些情況下可考慮使用ICIs。2022年NCCN發(fā)布的針對(duì)HIV陽性的癌癥患者的指南[10]中建議，大部分HIV陽性患者的抗腫瘤治療應(yīng)與HIV陰性患者一致。

2.3 3例患者使用卡瑞利珠單抗的有效性和安全性

本文報(bào)道的3例HIV陽性的消化系統(tǒng)腫瘤患者均使用了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的治療方案。病例1和病例3治療后病灶較前縮小且腫瘤標(biāo)志物下降，病例1存在TMB-H，因于外院行PET-CT檢查，資料缺失，無法評(píng)價(jià)緩解程度。病例3存在dMMR，免疫治療后經(jīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)療效為部分緩解。病例2未做基因檢測，經(jīng)治后疾病進(jìn)展。dMMR是ICIs治療結(jié)直腸癌用來判斷療效的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子，在一項(xiàng)相關(guān)研究中[11]，11例dMMR和21例錯(cuò)配修復(fù)功能完整（mismatch repair-proficient，pMMR）的腸癌患者二線治療使用帕博利珠單抗20周的客觀緩解率分別為40%和0。因此，對(duì)于結(jié)直腸癌患者應(yīng)根據(jù)錯(cuò)配修復(fù)蛋白或微衛(wèi)星檢測結(jié)果決定是否使用PD-1抑制劑。本文病例2和病例3的治療結(jié)局與該研究相似，顯示HIV陽性的癌癥患者使用PD-1抑制劑是否受益的預(yù)測因子與非HIV感染者一致[12]。

病例3治療期間未發(fā)生不良反應(yīng)。病例2治療期間皮膚出現(xiàn)血管瘤，未予處理自然消退，這是卡瑞利珠單抗的常見不良反應(yīng)[13]。病例1在治療期間發(fā)生了Ⅲ度骨髓抑制，不能排除是化療藥物所致，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液后恢復(fù)正常。此外，病例1在治療期間還發(fā)生了病因不明的肺炎，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)，但一直未治愈。經(jīng)諾氏評(píng)定法[14]評(píng)分為5分，該患者肺炎的發(fā)生很可能與使用卡瑞利珠單抗有關(guān)。綜上，HIV陽性的消化系統(tǒng)腫瘤患者使用PD-1抑制劑發(fā)生的不良反應(yīng)與HIV陰性患者一致。

2.4 卡瑞利珠單抗對(duì)HIV感染的影響

慢性病毒感染的持續(xù)性刺激可上調(diào)T淋巴細(xì)胞上PD-1的表達(dá)，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞衰竭，機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)減弱[15]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究[16]觀察到PD-1抑制劑可以增強(qiáng)HIV感染者的HIV-1特異性免疫。Abbar等[17]對(duì)此進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為ICIs對(duì)HIV感染者的影響有限。本文的3例患者在免疫治療前均接受了抗病毒治療，且HIV病毒載量均未檢測到，僅直腸癌患者在治療后再次檢測了HIV病毒載量，結(jié)果低于參考值。病例1的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少近50%，但由于在免疫治療結(jié)束后未及時(shí)檢測HIV病毒載量，因此無法獲取該患者當(dāng)時(shí)的HIV感染狀態(tài)。Chang等[18]的研究報(bào)道1例患者經(jīng)納武利尤單抗治療后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少了40%，但病毒載量也下降了1個(gè)log值。提示CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少不能代表HIV的控制程度，PD-1抑制劑對(duì)HIV感染的影響仍需要通過監(jiān)測HIV病毒載量進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過分析3例患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和治療結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞的初始值和變化情況與治療反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性，這可能與我們的病例樣本數(shù)較少有關(guān)。

綜上，通過對(duì)上述3例HIV感染患者使用卡瑞利珠單抗的治療過程進(jìn)行分析，顯示卡瑞利珠單抗在該類人群中的應(yīng)用是安全的，且對(duì)部分患者有效。還需要積累更多的數(shù)據(jù)對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與免疫治療反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行判斷。本文及其他研究所納入的患者均為HIV控制良好的患者，因此卡瑞利珠單抗在該類人群中的安全性和有效性需進(jìn)一步研究，特別是免疫治療前未接受過抗病毒治療的HIV患者。