任若琳 張哲 王亞杰 杜敢琴

患者 女，53歲。因“雙足趾屈曲痙攣1年半，行走不穩(wěn)1年，加重伴雙下肢痙攣疼痛3個(gè)月”于2020年2月25日就診河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；颊呷朐?年半前跳廣場(chǎng)舞時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)腳趾屈曲痙攣，背伸困難，伴疼痛不適，右足趾為重，拇趾外翻，持續(xù)數(shù)十秒緩解，呈發(fā)作性，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診后予補(bǔ)鈣等治療，效果欠佳?；颊咦杂X(jué)長(zhǎng)久站立出現(xiàn)雙膝以下酸困不適，行走不穩(wěn)，似有人推其前行，止步困難，休息后好轉(zhuǎn)，伴夜間睡眠時(shí)雙下肢不自主抖動(dòng)，持續(xù)3～5 s可緩解。

患者入本院前曾多處就醫(yī)，外院查顱腦MRI（平掃、增強(qiáng)）、全脊髓MRI（2018年9月10號(hào)）均未見(jiàn)明顯異常。甲狀腺功能及甲狀腺抗體檢查（2018年9月11號(hào)）：游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素正常，促甲狀腺激素7.325 μU/ml（正常值0.55～4.78 μU/ml），甲狀腺球蛋白抗體500 U/ml（正常值0～60 U/ml），甲狀腺過(guò)氧化酶抗體1 300 U/ml（正常值0～60 U/ml）。抗核抗體譜檢查（2018年9月11號(hào)）：胞質(zhì)顆粒型，抗核抗體弱陽(yáng)性（1∶100）。類風(fēng)濕因子檢查（2018年9月12號(hào)）：類風(fēng)濕因子22.8 U/ml（正常0～20 U/ml），抗鏈球菌溶血素O18.1U/m（l正常0～200U/ml）。多次查雙下肢肌電圖未見(jiàn)異常（非發(fā)作期）。腫瘤標(biāo)志物檢查（2018年11月6日）：甲胎蛋白0.93 ng/m（l正常值0～7 ng/ml），糖類抗原72 426.60 U/m（l0～30 U/ml）。先后給予中藥、針灸及鹽酸硫必利片等治療，癥狀逐漸加重，足掌根部疼痛伴持續(xù)性足趾屈曲痙攣，右拇趾疼痛較劇，行走困難。9個(gè)月前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院骨科行“趾外翻矯正術(shù)”，半年前行走不穩(wěn)加重，需人攙扶，3個(gè)月前出現(xiàn)發(fā)作性雙下肢痙攣伴肌肉發(fā)緊疼痛感，持續(xù)3～5 s，1個(gè)月前癥狀頻繁，每日晨起均出現(xiàn)，持續(xù)2～3 s，或7～8 s，情緒緊張可誘發(fā)，晨重暮輕，不發(fā)作時(shí)站立不穩(wěn)，漸進(jìn)性加重，表現(xiàn)為發(fā)作次數(shù)較前增多，痙攣持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)等，發(fā)作間期肢體無(wú)不適感。

患者入本院當(dāng)日凌晨（2020年2月25日）雙下肢頻繁發(fā)作性痙攣，雙下肢伸直樣強(qiáng)直，足趾屈曲，精神緊張、外界刺激（視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、體感刺激）等可誘發(fā)痙攣增強(qiáng)、軀干僵直，坐起困難，大汗，外院給予電針等治療無(wú)效，后轉(zhuǎn)入本院急診重癥醫(yī)學(xué)科，給予咪達(dá)唑侖靜脈注射治療4 d，軀干癥狀緩解，無(wú)大汗，仍間斷出現(xiàn)雙下肢不自主抽動(dòng)，2020年2月29日轉(zhuǎn)入本院神經(jīng)內(nèi)科?；颊咦园l(fā)病來(lái)體重下降近5 kg。既往診斷“亞臨床甲狀腺功能減退，自身免疫性甲狀腺炎”，口服左甲狀腺素鈉片，后自行停藥，曾發(fā)現(xiàn)血糖偏高。

轉(zhuǎn)入院查體：閉目難立征，睜/閉眼（+），不能直線行走，寬基底步態(tài)，余未見(jiàn)陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等正常；糖耐量試驗(yàn)提示糖耐量異常；梅毒螺旋體特異抗體（-），HIV抗體（-）；腫瘤標(biāo)志物篩查（包括癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原15-3、糖類抗原19-9、糖類抗原242等）正常。血清自身抗體（包括Yo抗體、Tr抗體、促代謝型谷氨酸受體1抗體、Ri抗體、Hu抗體、anti-gluten抗體等）均陰性?？购丝贵w定量：10 AU/ml（正常值0～40 AU/ml）。腦電圖、眼底檢查正常。胸段脊髓MRI檢查未見(jiàn)異常。腰椎穿刺檢查：壓力及腦脊液常規(guī)、生化正常，淋巴細(xì)胞比例升高（88%），寡克隆帶（OCB）陰性。（血清）抗GAD-65抗體IgG：63AU（陽(yáng)性），（腦脊液）抗GAD-65抗體IgG：6 AU（灰區(qū)）。肌電圖檢查：右下肢廢用性萎縮。診斷：抗GAD-65抗體相關(guān)小腦性共濟(jì)失調(diào)合并僵人綜合征。

患者轉(zhuǎn)入后口服氯硝西泮2 mg（早晚各1片，14 d后改為每晚半片，1次/d），雙下肢痙攣未再發(fā)作，自訴癥狀好轉(zhuǎn)，可獨(dú)立下地行走，3 d后雙足趾屈曲痙攣完全消失。給予甲基強(qiáng)的松龍500 mg沖擊治療（療程5 d），沖擊治療結(jié)束后改為口服潑尼松片80 mg（每3天減5 mg，45 d后停藥）?；颊?020年3月24日出院，出院時(shí)查體：直線行走不穩(wěn)，閉目難立征（-），余正常?；颊呓?jīng)治療，癥狀好轉(zhuǎn)，院外繼續(xù)口服潑尼松片，逐漸減停。

出院后半年，患者由于精神緊張、外界刺激僵直癥狀再發(fā)加重，表現(xiàn)為雙下肢持續(xù)痙攣伴肌張力增高，呈一過(guò)性，發(fā)作時(shí)足背屈，可出現(xiàn)疼痛、大汗、氣促、心動(dòng)過(guò)速等發(fā)作性自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，持續(xù)約數(shù)分鐘至十余分鐘可自行緩解，應(yīng)激刺激后癥狀加重，睡眠后消失?；颊哂?020年10月26日再次至本院神經(jīng)內(nèi)科就診，復(fù)查腰椎穿刺：壓力及腦脊液常規(guī)、生化正常，淋巴細(xì)胞比例升高（95%），血清及腦脊液抗GAD-65抗體IgG均轉(zhuǎn)陰。再次給予潑尼松片60 mg（半個(gè)月減5 mg，1年后減停），經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，2020年11月9日出院，可獨(dú)立跑步，上、下樓梯，查體無(wú)異常?；颊叱鲈?年隨訪，基本痊愈，日常生活不受影響，停用潑尼松片。

討論 本例患者為中老年女性，起病突然，以足趾遠(yuǎn)端屈曲痙攣發(fā)作為特征，漸發(fā)展呈持續(xù)性屈曲，伸直困難，伴行走不穩(wěn)，后累及雙下肢，表現(xiàn)為發(fā)作性痙攣伴疼痛，繼而累及軀干部，頻繁發(fā)作，坐、立困難，伴大汗，對(duì)外界刺激敏感。患者甲狀腺球蛋白和甲狀腺過(guò)氧化酶抗體陽(yáng)性，提示可能存在自身免疫性甲狀腺疾病，伴神經(jīng)系統(tǒng)受累，考慮免疫介導(dǎo)的橋本腦病。6%橋本氏腦病只表現(xiàn)小腦癥狀[1]，多隱匿起病類似神經(jīng)系統(tǒng)變性病，對(duì)潑尼松片治療反應(yīng)良好。本例患者要考慮橋本腦病，但該病是排他性診斷，血清抗GAD-65抗體陽(yáng)性可排除，參考抗GAD-65抗體相關(guān)性疾病譜的臨床特點(diǎn)，最終診斷為抗GAD-65抗體相關(guān)小腦性共濟(jì)失調(diào)合并僵人綜合征。

抗GAD-65抗體相關(guān)性小腦性共濟(jì)失調(diào)臨床罕見(jiàn)，亞急性或慢性發(fā)病，多見(jiàn)于中老年女性，平均發(fā)病年齡58歲，表現(xiàn)為伴有抗GAD-65抗體陽(yáng)性的進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)[2-6]。朱麗平等[7]報(bào)道1例抗GAD-65抗體相關(guān)性小腦共濟(jì)失調(diào)患者，先后累及小腦和腦干，以步態(tài)不穩(wěn)起病，逐漸出現(xiàn)構(gòu)音不清及復(fù)視，顱腦MRI檢查示小腦萎縮，全身PET-CT檢查未見(jiàn)異常。也有以發(fā)作性眩暈起病，漸出現(xiàn)雙眼垂直眼震及復(fù)視，繼而出現(xiàn)不對(duì)稱性右側(cè)肢體共濟(jì)失調(diào)和行走不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)在頭暈發(fā)作時(shí)加重，顱腦MRI檢查示右側(cè)小腦蚓部和半球萎縮，腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性，腦脊液和血清抗GAD-65抗體強(qiáng)陽(yáng)性，激素治療后癥狀部分好轉(zhuǎn)[8]。本例患者以行走不穩(wěn)為主要表現(xiàn)，甚至需要攙扶，雙上肢未受累，且無(wú)腦干受累癥狀，病程較短，顱腦MRI未見(jiàn)明顯小腦萎縮可能與病程較短有關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道不同。本例患者病程1年半，年齡53歲，無(wú)小腦萎縮，治療后癥狀明顯緩解。

僵人綜合征患病率為（1～2）/100萬(wàn)，多20～50歲發(fā)病，女性∶男性=2∶1或3∶1，兒童少見(jiàn)[9]。僵人綜合征的發(fā)病率極低，常被誤診，約60%病例得以診斷是因?yàn)檠褐写嬖诳笹AD-65抗體[10]。本例患者以足趾屈曲痙攣為首發(fā)癥狀，后逐漸累及雙下肢、軀干中軸部位，符合僵人綜合征陣發(fā)性痛性肌肉痙攣之特點(diǎn)，口服氯硝西泮后癥狀明顯緩解，才得以診斷。文獻(xiàn)報(bào)道約70%～80%的僵人綜合征患者血清抗GAD抗體陽(yáng)性，部分患者腦脊液中抗GAD抗體陽(yáng)性[11-12]。抗GAD抗體與軀干、腹部和四肢肌肉受累有關(guān)，自主神經(jīng)受累多見(jiàn)，甚至導(dǎo)致死亡，腦脊液檢查細(xì)胞數(shù)和蛋白多正常，鞘內(nèi)蛋白合成率增高，寡克隆區(qū)帶和腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。本例患者血清抗GAD-65抗體滴度明顯增高，腦脊液滴度低，寡克隆區(qū)帶陰性，與文獻(xiàn)報(bào)道相似，但是多次肌電圖檢查時(shí)無(wú)癥狀發(fā)作，因此未見(jiàn)異常，也是導(dǎo)致其長(zhǎng)期誤診的原因之一。

Kono等[13]報(bào)道1例患者，以右上肢共濟(jì)失調(diào)起病，逐漸出現(xiàn)構(gòu)音障礙，顱腦MRI檢查示小腦輕度萎縮，10年后逐漸出現(xiàn)軀干部、腰腹部僵硬，伴肌肉痛性痙攣發(fā)作，無(wú)肢體受累。后因多尿、口干篩查后診斷為糖尿病，血清抗GAD抗體顯著升高，腦脊液抗GAD抗體滴度396 U/L（高于正常值）。肌電圖檢查休息時(shí)可見(jiàn)持續(xù)的運(yùn)動(dòng)單位活動(dòng)，地西泮治療后癥狀好轉(zhuǎn)。本例患者以足趾遠(yuǎn)端痙攣起病，后逐漸發(fā)展至雙下肢及軀干部，病程較短，血清抗GAD-65抗體陽(yáng)性，無(wú)明顯小腦萎縮，肌電圖無(wú)異常，與文獻(xiàn)報(bào)道不同。

本病電生理特征表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下肌電圖可檢測(cè)出持續(xù)的正常運(yùn)動(dòng)電位活動(dòng)。僵人綜合征具有驚嚇?lè)瓷?，外界刺激（如觸覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)）等因素可誘發(fā)癥狀再發(fā)加重，本例患者于睡眠時(shí)緩解，也有文獻(xiàn)報(bào)道其他的緩解因素如麻醉、周圍神經(jīng)阻滯等[14]。僵人綜合征肌電圖特征表現(xiàn)為主動(dòng)肌和拮抗肌同時(shí)收縮，本例患者多次行肌電圖檢查均正常，本研究受條件所限未能同步檢測(cè)主動(dòng)肌和拮抗肌。分析原因可能為未能檢測(cè)受累肌肉，應(yīng)增加檢測(cè)部位，必要時(shí)可采用誘因誘發(fā)強(qiáng)直痙攣，可避免誤診，提高檢出陽(yáng)性率。

免疫治療對(duì)抗GAD-65抗體（細(xì)胞內(nèi)抗體）陽(yáng)性患者的療效與其他抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗原所致的小腦共濟(jì)失調(diào)療效相近。有研究顯示，抗GAD陽(yáng)性的患者對(duì)免疫球蛋白、地西泮（37 mg/d）和氯硝西泮（4 mg/d）的治療應(yīng)答較好，免疫治療可緩解僵人綜合征的臨床癥狀[15]。本例患者對(duì)潑尼松片治療反應(yīng)好，短時(shí)間內(nèi)癥狀明顯緩解，而后癥狀復(fù)發(fā)，再次應(yīng)用潑尼松片治療有效，證實(shí)疾病是由免疫介導(dǎo)所致。

總之，抗GAD-65抗體相關(guān)性小腦性共濟(jì)失調(diào)合并僵人綜合征病例臨床罕見(jiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)及免疫治療策略目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。早期癥狀的識(shí)別、完善相關(guān)的免疫學(xué)檢查、自身抗體譜篩查及肌電圖等檢測(cè)結(jié)果有助于臨床診斷。