王一佳 于雪

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院；100730 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的主要病生理基礎是冠狀動脈不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊破裂或內(nèi)皮侵蝕導致的急性血栓形成，血小板激活在其中發(fā)揮重要作用。國內(nèi)外指南一致推薦，ACS患者無論是否行介入治療均應采用雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)至少12個月[1-2]。全球急性冠狀動脈綜合征注冊研究(GRACE)顯示，ACS患者合并大出血的發(fā)生率為2.3%～4.8%，其中消化道出血(gastrointestinal bleeding，GIB)占31.5%[3]。GIB顯著增加ACS患者短期隨訪發(fā)生出血的風險[4]，且大出血是ACS患者30 d內(nèi)死亡的獨立危險因素[5]。因此，對于使用抗血小板藥物的ACS患者，需權衡心血管獲益和GIB風險。2020年歐洲心臟病學會非持續(xù)性ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征管理指南建議，GIB高風險患者在長期DAPT治療期間聯(lián)合應用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)(Ⅰ，A類推薦)[6]。目前，關于不同PPI對DAPT中氯吡格雷抗血小板作用的影響仍存爭議，PPI對臨床心血管事件的影響尚無定論。因此，我們從PPI應用與心血管事件的關系、影響PPI應用結局的可能因素及PPI在ACS患者中的合理使用等方面進行綜述，旨在使PPI的應用更加規(guī)范。

1 抗血小板藥物致消化道損傷及PPI的保護機制

阿司匹林通過局部和全身作用引起胃腸道黏膜損傷。它屬于酸性藥物，在胃內(nèi)酸性環(huán)境中呈非解離狀態(tài)，對黏膜上皮有直接的侵害作用。此外，它還抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)1和2，COX-1產(chǎn)生的前列腺素對黏膜起保護作用，阿司匹林削弱了COX-1的黏膜保護作用，導致消化道損傷。氯吡格雷雖不直接損傷胃腸道黏膜，但非競爭性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體，抑制血小板釋放血管內(nèi)皮生長因子，減少新生血管生成，阻礙消化道黏膜修復，也可能促進GIB。替格瑞洛競爭性抑制ADP受體，也可通過上述機制促進GIB。替羅非班等糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑阻斷血小板聚集的終末途徑，通過強效抑制血小板聚集而加重GIB[7]。NCDR Cath-PCI注冊研究(National Cardiovascular Data Registry Cath-PCI Registry)顯示，在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后患者中，穿刺及操作相關的出血占42.1%，非穿刺部位出血占57.9%(其中GIB占16.6%)[8]。

為降低GIB風險，臨床上常預防性應用PPI降低抗血小板藥物相關的胃黏膜損傷。2010年的一項薈萃分析認為，PPI可使接受抗血小板藥物治療患者的GIB風險降低大約一半[9]。2015年發(fā)表在The BMJ上的一項觀察性研究顯示，PPI與抗栓藥物和非甾體類抗炎藥聯(lián)合應用可顯著降低GIB風險(HR=0.72，95%CI：0.54～0.95)[10]。PPI與壁細胞分泌小管和囊泡內(nèi)的質(zhì)子泵不可逆結合，抑制H+-K+-ATP酶，從而強力而持久地抑制胃酸分泌。目前，國內(nèi)臨床上常用的PPI有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑等。PPI抑制胃酸分泌，除可顯著降低胃酸對胃黏膜的損傷，還可促進止血，可能是因為PPI抑制胃酸分泌，顯著提高胃內(nèi)pH值，胃蛋白酶原不能被激活形成胃蛋白酶，防止胃蛋白酶降解血凝塊和血栓，從而達到止血作用。此外，PPI還是根治幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，HP)的用藥之一。研究表明，HP感染是ACS患者GIB的獨立危險因素[11]，PPI可能通過抑制胃酸分泌增加胃腔內(nèi)pH值，增加抗生素對HP的殺菌作用從而降低HP所致的GIB風險。

2 PPI與ACS患者心血管事件的關系

2.1 PPI增加ACS患者心血管事件風險的證據(jù)

既往研究表明，大出血是ACS患者30 d死亡的獨立危險因素[5]，理論上PPI降低GIB，可降低ACS患者死亡率。但自2008年起，接連多項大型回顧性研究報道了PPI降低氯吡格雷抗血小板作用，進而增加ACS患者不良心血管事件。2008年發(fā)表的OCLA研究首次發(fā)現(xiàn)PPI(奧美拉唑)降低氯吡格雷抗血小板作用，124例接受DAPT的患者隨機進入奧美拉唑組和安慰劑組，通過觀察血小板血管擴張刺激磷酸蛋白的磷酸化程度檢測氯吡格雷療效(前者越高血栓形成風險越高)。結果發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑顯著降低氯吡格雷的抗血小板作用[12]。2009年Ho等[13]發(fā)現(xiàn)，ACS患者同時服用氯吡格雷與PPI會增加ACS患者再住院風險；同時發(fā)現(xiàn)，PPI暴露時間與ACS死亡或再住院風險呈正相關(AHR=1.27，95%CI：1.10～1.46)，而出院后未服用氯吡格雷的6 450例患者中，服用PPI與ACS死亡或再住院無關(AOR=0.98，95%CI：0.85～1.13)。同年Juurlink等[14]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死后接受氯吡格雷治療的患者，同時使用PPI(除泮托拉唑外)和氯吡格雷與再梗死的風險增加有關。鑒于多項研究表明PPI可能影響氯吡格雷的抗血小板作用，美國食品藥品監(jiān)督管理局在2009年1月至2010年10月期間先后發(fā)布了3份安全公告，建議避免在應用氯吡格雷的同時聯(lián)用奧美拉唑或艾司奧美拉唑。2015年Melloni等[15]發(fā)表的薈萃分析結果顯示，與未使用PPI相比，接受PPI治療的患者1年內(nèi)各種臨床結局(復合缺血終點、全因死亡率、非致死性心肌梗死、卒中、血運重建和支架血栓)的事件發(fā)生率較高。由此推測，使用PPI可能減弱了ACS患者服用氯吡格雷的抗血小板作用，進而增加了再梗死、死亡及再住院風險。

2.2 PPI不增加ACS患者心血管事件風險的證據(jù)

雖然有較多研究顯示PPI削弱氯吡格雷的抗血小板作用，但其對臨床心血管事件的影響仍然結論不一。TRITON-TIMI38研究對接受PCI治療的13 608例ACS患者隨機給予普拉格雷(6 813例)或氯吡格雷(6 795例)治療，其中4 529例患者服用PPI。氯吡格雷組(AHR=0.94，95%CI：0.80～1.11，P=0.46)或普拉格雷組(AHR=1.00，95%CI：0.84～1.20，P=0.97)均未發(fā)現(xiàn)聯(lián)用PPI與心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中事件存在明確關聯(lián)性[16]。Hsiao等[17]對9 753例ACS患者分析發(fā)現(xiàn)，接受DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)的同時使用PPI與ACS再住院風險無關(AHR=1.12，95%CI：0.72～1.73，P>0.05)，與PPI種類也無關。COGENT研究納入3 627例PCI術后接受DAPT的ACS患者，隨機分配至奧美拉唑組或安慰劑組，中位隨訪106 d發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑組復合胃腸道事件(包括胃腸道出血、有癥狀的潰瘍、梗阻或穿孔等)發(fā)生率顯著降低，且兩組心血管事件的發(fā)生率未見統(tǒng)計學差異[18]。2016年Vaduganathan等[19]對COGENT試驗進行二次分析后發(fā)現(xiàn)，PPI治療在降低GIB風險的同時不會顯著增加高危人群的主要心血管事件。馮斯婷等[20]回顧性分析了國際多中心研究中9 429例ACS患者PCI術后隨訪1年的數(shù)據(jù)，未觀察到PPI使用與臨床終點(全因死亡/再梗死)之間的關聯(lián)(HR=1.00，95%CI：0.86～1.18)。同時發(fā)現(xiàn)，使用氯吡格雷+PPI的患者與使用替格瑞洛+PPI患者的臨床終點沒有差異。一項多中心隊列研究對接受PCI治療或因ACS住院的18 565例患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，PPI組(3 996例)和非PPI組(14 569例)主要終點[心肌梗死或死亡(RR=1.22，95%CI：0.99～1.51，P>0.05)，死亡(RR=1.20，95%CI：0.84～1.70，P>0.05)，血運重建(RR=0.97，95%CI：0.79～1.21，P>0.05)]均無統(tǒng)計學差異[21]。Hoedemaker等[22]回顧性分析4 595例ACS患者的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與未使用PPI者相比，接受PPI治療的ACS患者出院后30 d死亡、心肌梗死或卒中的復合終點事件減少，而胃腸道出血事件沒有統(tǒng)計學差異。

由此可見，ACS患者中應用PPI可降低GIB事件，不增加甚至減少臨床心血管事件。雖然某些PPI可能與氯吡格雷存在藥物間相互作用而削弱了氯吡格雷的抗血小板作用，但PPI降低GIB的風險可能同時增加了ACS患者服用氯吡格雷的依從性，進而可能產(chǎn)生心血管獲益。

3 影響PPI在ACS患者中應用結局的可能因素

PPI與氯吡格雷的藥物相互作用涉及藥物代謝動力學、個體基因型等機制。

氯吡格雷是一種前藥，只有通過細胞色素P-450系統(tǒng)的CYP2C19代謝轉化為活性硫醇代謝物，才能發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。PPI也通過細胞色素P-450系統(tǒng)代謝，CYP2C19和CYP3A4是其在肝內(nèi)的主要代謝途徑。在藥代動力學上，PPI與氯吡格雷兩者存在競爭性抑制的關系。奧美拉唑、艾司奧美拉唑和蘭索拉唑分別約80%、50%和50%經(jīng)CYP2C19途徑代謝，泮托拉唑雖然也主要經(jīng)CYP2C19代謝，但對其親和力較低，其特有的肝微粒體的Ⅱ相代謝降低了對CYP2C19的依賴性[23]。雷貝拉唑的80%通過非酶途徑代謝，基本不依賴CYP2C19途徑[24]。蘭索拉唑經(jīng)CYP2C19代謝途徑競爭抑制氯吡格雷的效應僅在對氯吡格雷反應最好的患者中才顯著[25]。因此，奧美拉唑和艾司奧美拉唑削弱氯吡格雷抗血小板作用的程度最強，泮托拉唑中等，蘭索拉唑和雷貝拉唑最弱[25]。

此外，CYP2C19的基因多態(tài)性對PPI和氯吡格雷的代謝也有影響。CYP2C19按基因表型分為超強代謝型(CYP2C19*17突變純合子)、強代謝型(CYP2C19*1純合子)、中間代謝型(CYP2C19*1/n突變雜合子)和慢代謝型(CYP2C19*2、CYP2C19*3等突變純合子)，其中強代謝型基因編碼的酶具有正常的代謝活性[26]。慢代謝型患者的CYP2C19活性低，對奧美拉唑、蘭索拉唑或泮托拉唑的清除慢，故血漿中PPI的藥物濃度較高。同時，慢代謝型患者氯吡格雷活化受阻，削弱了抗血小板的作用；相反，強代謝型患者酶活性增強，氯吡格雷抗血小板作用增強。Depta等[27]發(fā)現(xiàn)，在接受氯吡格雷治療的心肌梗死患者中，攜帶CYP2C19*17突變基因的PPI使用者心臟病再住院率顯著升高(HR=2.05，95%CI：1.26～3.33，P=0.003)，CYP2C19*2突變基因攜帶者1年心臟病再住院率有增加的趨勢，但無統(tǒng)計學差異(HR=1.69，95%CI：0.95～2.99，P=0.07)，而CYP2C19*1純合子再住院率亦無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。這可能解釋為超強代謝型(CYP2C19*17)血小板抑制率最高，PPI清除快，導致出血事件增多，進而增加了再住院的風險。慢代謝型(CYP2C19*2)血小板抑制較少，不良心臟事件發(fā)生率增加。韓國一項研究根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性對人群進行分層，評估泮托拉唑對氯吡格雷抗血小板作用的影響，結果顯示經(jīng)CYP2C19基因多態(tài)性校正后，泮托拉唑的使用對抗血小板作用無影響，不會增加雙聯(lián)抗血小板治療患者的血小板聚集率[28]。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于ACS患者根據(jù)基因型采用PPI個體化治療。

上述研究表明PPI在ACS患者中的應用可能是一把雙刃劍，部分PPI通過細胞色素CYP2C19競爭抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但對臨床心血管事件的影響尚無定論。臨床醫(yī)師應盡量選擇沒有爭議的PPI，如泮托拉唑、雷貝拉唑以降低GIB風險，避免使用奧美拉唑、艾司奧美拉唑。

4 PPI在ACS患者中合理應用的必要性

PPI是美國處方量排名第三的常用藥[29]。國內(nèi)研究顯示，目前PPI在我國已成為應用最為廣泛的藥物之一，接受DAPT的ACS患者PPI的實際使用率明顯高于按照《共識》[30]標準評估的使用率。然而長期應用PPI可能會造成維生素B12缺乏、鐵缺乏、低鎂血癥、腸道感染、骨質(zhì)疏松等不良反應。有研究顯示，PPI是心血管疾病高風險人群發(fā)生心肌梗死的獨立危險因素[31]。PPI使心血管疾病、慢性腎病和上消化道癌癥相關死亡風險增加，在沒有PPI使用適應證的患者中也觀察到了這種趨勢，因此有必要對使用PPI提高警惕性[32]。

綜上所述，目前認為接受抗血小板治療的ACS患者應用PPI可有效預防GIB，盡管某些PPI有抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但對心血管事件的影響尚無定論。臨床醫(yī)生應盡可能選擇泮托拉唑、雷貝拉唑等影響較小的PPI與氯吡格雷聯(lián)用。尚未發(fā)現(xiàn)PPI與阿司匹林或替格瑞洛有相互作用，可用于胃腸道出血高風險的ACS患者。鑒于長期使用PPI增加諸多不良反應和可能的心肌梗死風險，臨床醫(yī)生應根據(jù)《共識》[30]合理規(guī)范地處方PPI，避免濫用及長期不必要的應用。

利益沖突：無