張培培，劉 宇，張澤宇，張艷艷，畢穎斐

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)具有強(qiáng)傳染性及人群普遍易感性，可通過(guò)呼吸道、接觸、氣溶膠等傳播途徑傳播，導(dǎo)致新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全世界范圍內(nèi)迅速蔓延，危及人類(lèi)生命健康[1-2]。研究表明，SARS-CoV-2易感人群多為既往合并心血管疾病(CVD)及代謝綜合征的中老年人[3]，SARS-CoV-2感染后可誘發(fā)相關(guān)的心血管損傷，加重基礎(chǔ)性疾病[4]。我國(guó)疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù)顯示，COVID-19病人合并心血管疾病、糖尿病和高血壓的總死亡率分別為 10.5%、7.3%和6.0%[5]。既往存在基礎(chǔ)合并癥的人群，尤其是心血管疾病，在SARS-CoV-2感染期間的死亡和預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更大[6]。本研究對(duì)SARS-CoV-2導(dǎo)致心血管損傷的可能機(jī)制及臨床表現(xiàn)進(jìn)行歸納、總結(jié)，并提出了相關(guān)康復(fù)策略，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 SARS-CoV-2感染導(dǎo)致心血管損傷的機(jī)制

目前研究認(rèn)為，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的心血管損傷的可能機(jī)制包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)介導(dǎo)的心肌損傷、細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫反應(yīng)、心肌供氧失衡、心理壓力等。

1.1 ACE2受體介導(dǎo)的心肌損傷 ACE2是一種膜結(jié)合的氨肽酶，在肺和心臟(心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)中高表達(dá)，是冠狀病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2的靶受體，需跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)和組織蛋白酶L介導(dǎo)促進(jìn)病毒表面的S刺突蛋白與ACE2受體結(jié)合，感染宿主細(xì)胞[7-9]。在心臟解剖樣本中檢測(cè)到SARS-CoV病毒RNA，進(jìn)一步證實(shí)了SARS-CoV通過(guò)與ACE2結(jié)合直接侵襲心肌細(xì)胞[10]。SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組序列同源性高達(dá)79.6%，表明其之間有很多相同的生物學(xué)特性，因而引起心肌損傷的機(jī)制與SARS-CoV病毒類(lèi)似[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2表面S刺突蛋白與ACE2受體的親和力更高，病毒傳播強(qiáng)于SARS-CoV[11-12]。

此外，ACE2可通過(guò)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)直接轉(zhuǎn)成為Ang1-7，水解產(chǎn)物Ang1-7與Mas受體結(jié)合發(fā)揮腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，保護(hù)心血管系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染心肌細(xì)胞后，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸與RAS系統(tǒng)之間的拮抗失去平衡可下調(diào)ACE2表達(dá)水平，造成心肌損傷[13]。

1.2 細(xì)胞炎性因子風(fēng)暴和免疫反應(yīng)失衡 細(xì)胞炎性因子風(fēng)暴和免疫反應(yīng)失調(diào)是SARS-CoV-2感染的嚴(yán)重程度的特征性表現(xiàn)[14]。SARS-CoV-2侵入機(jī)體后持續(xù)性激活免疫系統(tǒng)，釋放大量細(xì)胞因子和趨化因子，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。研究報(bào)道，病毒感染后致使病人血清中干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-1B、干擾素誘導(dǎo)蛋白 10(IP-10)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等促炎細(xì)胞因子水平明顯升高，這可能進(jìn)一步激活1型T輔助型1(Th1)細(xì)胞[15]。另一項(xiàng)研究表明，COVID-19病人中由2型T輔助型(Th2)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4和IL-10水平也同樣升高[16]。綜上所述，這些細(xì)胞因子可能導(dǎo)致Th1/Th2反應(yīng)失衡，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷。此外，重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)病人的粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1-a(MIP1-a)、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IP-10 、MCP-1水平明顯升高，提示細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。最后，SARS-CoV-2在機(jī)體內(nèi)引起的細(xì)胞因子炎性風(fēng)暴也會(huì)導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷及功能障礙、高凝狀態(tài)、心肌炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致心肌損傷[17]。

1.3 內(nèi)皮功能障礙與血栓形成 健康的血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)維持血管穩(wěn)態(tài)、抑制血小板聚集及凝血系統(tǒng)至關(guān)重要，但內(nèi)皮功能障礙可破壞血管平衡，導(dǎo)致血管收縮、炎癥和血栓形成[18]。ACE2廣泛表達(dá)于人心臟的周細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，SARS-CoV-2 病毒通過(guò)ACE2侵入心肌周細(xì)胞后引起血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙，進(jìn)而導(dǎo)致微血管循環(huán)紊亂[19]。研究表明，在無(wú)心臟癥狀的COVID-19康復(fù)病人中有78%檢測(cè)到心血管受累和心肌炎癥的發(fā)生，但在心臟磁共振成像上并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的左心室損傷跡象，這種類(lèi)型的心臟損傷可能由內(nèi)皮功能障礙和冠狀動(dòng)脈微血管血栓形成引起[20]。

1.4 心肌供氧關(guān)系失衡 一項(xiàng)31例COVID-19死亡病人臨床研究發(fā)現(xiàn)，病人死亡前最后一次氧分壓與入院首次氧分壓比較明顯下降，提示嚴(yán)重的COVID-19病人可進(jìn)展成急性呼吸窘迫綜合征，引起嚴(yán)重的氣體交換障礙，造成頑固性低氧血癥[21]。此外，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致心臟的氧供需求增加，一方面加重低氧血癥，另一方面誘導(dǎo)心肌內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生一系列氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)酸中毒等代謝變化，最終導(dǎo)致心肌損傷[22]。

1.5 心理壓力 SARS-CoV-2肺炎疫情期間，無(wú)論是健康的人群還是SARS-CoV-2肺炎感染的人群，都會(huì)表現(xiàn)出一定程度的緊張和焦慮情緒，尤其是SARS-CoV-2病毒重癥感染者，致使已感染病毒的機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于應(yīng)激狀態(tài)，加上恐懼及焦慮等一系列心理反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)兒茶酚胺大量釋放，直接誘導(dǎo)心肌毒性。例如，應(yīng)激性心肌病關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制是腎上腺素和去甲腎上腺素釋放過(guò)量?jī)翰璺影?，誘發(fā)廣泛微血管痙攣及功能障礙，導(dǎo)致心肌損害[23-24]。

2 COVID-19的心血管損傷表現(xiàn)

SARS-CoV-2感染致潛在的相關(guān)心血管系統(tǒng)表現(xiàn)包括心肌損傷、心律失常、心力衰竭、靜脈血栓事件。

2.1 心肌損傷 心肌損傷的定義為心臟生物標(biāo)志物和N端B型利鈉肽原(NT-proBNP)升高至第99個(gè)百分位的參考上限，或者出現(xiàn)新的心電圖變化或超聲心動(dòng)異常[25-26]。對(duì)韓國(guó)38例COVID-19病人的臨床研究表明：57.9%的病人有心肌損傷，存在心血管宿疾的老年男性的風(fēng)險(xiǎn)更高[27]。心肌肌鈣蛋白是檢測(cè)心肌損傷的敏感和特異性指標(biāo)，也是衡量心血管風(fēng)險(xiǎn)的可

靠指標(biāo)。研究數(shù)據(jù)表明，心臟損傷標(biāo)志物水平升高與心肌損傷、COVID-19疾病嚴(yán)重程度和疾病不良預(yù)后有關(guān)[28]。潛在心血管疾病合并肌鈣蛋白水平升高的病人死亡風(fēng)險(xiǎn)更高；高敏肌鈣蛋白T(hs-TNI)濃度水平與疾病的嚴(yán)重程度及高死亡率呈正相關(guān)；肌鈣蛋白T(TnT)升高的COVID-19病人不僅容易發(fā)生急性心肌損傷，也更易發(fā)生惡性心律失常事件[29-33]。

2.2 心律失常 研究表明，心律失?？赡苁荂OVID-19病人中較為常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，其中竇性心動(dòng)過(guò)速和心房顫動(dòng)是COVID-19感染病人中較易觀察到的心律失常類(lèi)型，并與COVID-19疾病嚴(yán)重程度及不良預(yù)后有關(guān)[34-35]。一項(xiàng)臨床分析顯示，26例COVID-19病人的心電圖檢查中，竇性心動(dòng)過(guò)速者占76.9%[21]，導(dǎo)致這種心電圖變化的原因可能與感染發(fā)熱、焦慮、疼痛密切相關(guān)[36]。另外，心房顫動(dòng)原因及機(jī)制較為復(fù)雜，可概括為與全身炎癥反應(yīng)、低氧血癥、交感神經(jīng)過(guò)度激活等因素有關(guān)[37]。

2.3 心力衰竭 心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，心力衰竭病人感染SARS-CoV-2可能會(huì)直接加重原有慢性心力衰竭或者誘發(fā)急性心力衰竭，可能與心力衰竭病人本身機(jī)體免疫力低下以及病毒強(qiáng)的侵襲力和傳播力有關(guān)。此外，嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病如急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性肺損傷也可能會(huì)誘發(fā)右心功能不全[38]。23%～49%的COVID-19病人同時(shí)合并有心力衰竭，且住院后該類(lèi)型病人死亡率為未合并心力衰竭病人的5倍，提示COVID-19合并心力衰竭疾病的預(yù)后較差[39-40]。另有研究發(fā)現(xiàn)，24%的COVID-19病人合并心力衰竭，且與死亡率呈正相關(guān)[41]，而既往合并慢性心力衰竭的病人更易進(jìn)展為急性心力衰竭[42]。綜上所述，COVID-19患病人群同時(shí)合并心力衰竭可作為死亡風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.4 靜脈血栓事件 SARS-CoV-2感染可引起的機(jī)體細(xì)胞炎癥反應(yīng)、低氧血癥、內(nèi)皮功能障礙及凝血系統(tǒng)被激活，加上COVID-19老年病人行動(dòng)不便或臥床時(shí)間較長(zhǎng)等潛在危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率明顯增加[39]。研究表明，重癥SARS-CoV-2肺炎病人血清D-二聚體水平較輕癥明顯增高，COVID-19病人經(jīng)超聲確診的深靜脈血栓(VTE)的發(fā)生率達(dá)22.7%[43]，且盡管ICU的病人預(yù)防應(yīng)用抗凝藥物后，靜脈血栓栓塞事件發(fā)病率仍普遍高于非ICU病人[44]。因此，靜脈血栓栓塞癥(VTE)是COVID-19住院和危重病人需要考慮的重要因素[45]。

3 心血管康復(fù)策略

心臟康復(fù)(CR)是評(píng)估和管理心血管風(fēng)險(xiǎn)的多學(xué)科干預(yù)手段，越來(lái)越多的研究證實(shí)，心臟康復(fù)有效改善病人各器官的功能、緩解負(fù)面情緒、提高活動(dòng)耐量，進(jìn)而提升病人生活質(zhì)量[46-47]。合并心血管疾病的COVID-19病人除了藥物治療和輔助支持治療外，根據(jù)SARS-CoV-2 感染引起的心肌損傷機(jī)制及心血管表現(xiàn)，嘗試提出適合的心臟康復(fù)策略亦非常關(guān)鍵。

3.1 運(yùn)動(dòng)康復(fù) 運(yùn)動(dòng)康復(fù)是心臟康復(fù)的重要組成部分，對(duì)既往有心血管疾病的病人可行且安全有效[48]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以增加肌肉中線(xiàn)粒體含量，改善心肌的輸氧能力，減少乳酸堆積，以增加肌肉質(zhì)量，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)菌和病毒的免疫應(yīng)答，降低SARS-CoV-2肺炎的感染風(fēng)險(xiǎn)[49-50]。研究顯示，輕度或病情平穩(wěn)的中度COVID-19病人可進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒鹾妥杩褂?xùn)練等綜合訓(xùn)練[51]，并依據(jù)病毒感染人群當(dāng)前所處環(huán)境、條件及身體情況，制定相應(yīng)的運(yùn)動(dòng)方式、訓(xùn)練頻率、強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間。合并有心力衰竭的病人，有氧運(yùn)動(dòng)可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和心室重塑，從而提高心功能?？棺栌?xùn)練可增加病人的肌肉力量、耐力和血流量，有效控制各種危險(xiǎn)因素以預(yù)防疾病發(fā)生。研究顯示，心力衰竭組進(jìn)行心臟康復(fù)后，病人的住院時(shí)間縮短，住院總風(fēng)險(xiǎn)降低25%，急性心力衰竭發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低39%[52]。心房顫動(dòng)的常見(jiàn)表現(xiàn)為疲勞、呼吸短促，合并心房顫動(dòng)病人，運(yùn)動(dòng)康復(fù)可改善相應(yīng)癥狀、降低交感神經(jīng)興奮，降低心室率，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)激活[53]。在一項(xiàng)針對(duì)心房顫動(dòng)病人的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究中，觀察到運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后病人的24 h動(dòng)態(tài)心電圖，結(jié)果顯示平均心室率較前下降了12%[54]。此外，對(duì)合并靜脈血栓的病人而言，心臟康復(fù)可降低血小板活性，促進(jìn)血液循環(huán)，進(jìn)而減少靜脈血栓事件的發(fā)生[55]。

3.2 心理康復(fù) 研究表明，COVID-19恢復(fù)期病人大多有焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致呼吸困難和心率增快[56]。心理療法對(duì)于COVID-19恢復(fù)期病人至關(guān)重要，良好的心態(tài)可提高病人機(jī)體免疫力[57]。根據(jù)病人的不同情況，心理治療的方法亦不相同。一方面，醫(yī)務(wù)人員可采用音樂(lè)療法、暗示療法、正念減壓等來(lái)指導(dǎo)病人，減輕病人焦慮、抑郁情緒，改變病人認(rèn)知，縮短住院時(shí)間，一項(xiàng)國(guó)外研究顯示，音樂(lè)治療師記錄了干預(yù)前后病人的生命體征、疼痛評(píng)估和焦慮。據(jù)觀察，音樂(lè)治療后，病人呼吸頻率、心率及疼痛評(píng)分、焦慮水平較干預(yù)前均有明顯下降趨勢(shì)[58]。另一方面，病人家屬要確保與病人的交流、溝通，給病人帶來(lái)充分的安全感和歸屬感，緩解病人的負(fù)面情緒，幫助建立自信心，提高生存質(zhì)量。

4 中醫(yī)康復(fù)

中醫(yī)藥在此次疫情治療中發(fā)揮了重要作用，我國(guó)85%以上COVID-19病人采用了中醫(yī)藥治療[59]。中醫(yī)藥湯劑可有效地縮短病人康復(fù)時(shí)間，降低輕、中癥病人向危重癥發(fā)展的比例[60]，且在免疫調(diào)控方面發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，有效控制細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生以達(dá)到抗炎及器官保護(hù)的作用[61]。此外，具有中醫(yī)特色運(yùn)動(dòng)的康復(fù)方式在此次全球蔓延的SARS-CoV-2疫情中也發(fā)揮了重要作用。研究表明，八段錦、太極拳等中醫(yī)康復(fù)技術(shù)縮短了感染持續(xù)時(shí)間[62]。研究顯示，八段錦鍛煉次數(shù)越多，病人實(shí)際運(yùn)動(dòng)耐受力越強(qiáng)[63]，八段錦對(duì)SARS-CoV-2肺炎病人有一定的輔助作用，可改善COVID-19病人的預(yù)后[64]。

5 小 結(jié)

SARS-CoV-2引起心血管損傷的機(jī)制尚不完全清楚，需要進(jìn)一步深入探究。然而，根據(jù)心血管損傷出現(xiàn)的一系列表現(xiàn)并結(jié)合病人實(shí)際情況制定個(gè)性化的心臟康復(fù)計(jì)劃，尤其是具有中醫(yī)藥特色康復(fù)輔助治療，在COVID-19大流行期間至關(guān)重要，對(duì)改善SARS-CoV-2所致心血管損傷預(yù)后具有積極的臨床意義。