羅紫丹，邢萬紅

卵圓孔是胎兒血液循環(huán)的一部分，一般情況下在嬰幼兒出生后不久自行閉合。然而，一些情況下，原發(fā)和繼發(fā)房間隔閉合不完全，形成右房和左房間的連續(xù)交通，尤其在咳嗽、打噴嚏或用力等胸廓內(nèi)壓突然上升和下降的情況下保持開放。卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)的發(fā)病率為25%～30%[1]。腦卒中是導致死亡和長期嚴重殘疾的主要原因[2]，其中大約25%為隱源性腦卒中(cryptogenic stroke，CS)，青年人中可達到50%[3]。流行病學數(shù)據(jù)顯示，在年輕人和老年人群中，PFO與CS之間有明顯的相關性[4-5]。PFO病人在常規(guī)藥物治療下4年內(nèi)腦卒中的再發(fā)生率約為25%[6]。多項 Meta分析研究表明，與常規(guī)藥物治療相比，PFO介入封堵治療是一項安全的治療措施，腦卒中的再發(fā)生率較低[7-8]。因此，越來越多的醫(yī)生建議CS病人，尤其是年輕病人，將PFO介入封堵作為二級預防措施。然而，幾項隨機對照研究并沒有顯示出PFO介入封堵較常規(guī)藥物治療的優(yōu)越性[9-10]。本研究將從PFO特征及影響因素、自身機體對隱源性腦卒中治療的影響以及介入封堵治療PFO合并CS等方面的臨床研究進展進行綜述。

1 PFO的特征及其對CS的影響

1.1 PFO的形態(tài)學 卵圓孔是胎兒心血管系統(tǒng)的組成部分，出生后約75%自然閉合，但是約25%的嬰兒沒有閉合，形成PFO[11]。當右心房壓力超過左心房壓力時卵圓孔仍保持開放，呈狹縫或隧道樣通道，并形成一個片狀瓣膜[12]。

1.2 PFO的檢測方法 一般情況下，CS病人的PFO經(jīng)胸心臟彩超發(fā)泡實驗發(fā)現(xiàn)。經(jīng)顱多普勒(Transcranial Doppler，TCD)是用于檢測腦血流量的床旁無創(chuàng)操作檢查，可作為一種潛在的檢測心房右向左分流的影像工具[13]。一項前瞻性Meta分析結果表明，與傳統(tǒng)經(jīng)胸心臟彩超相比，TCD檢測具有較高的敏感性和診斷精確性，但特異性較低[14]。目前，經(jīng)食道心臟彩超(transesophageal echocardiography，TEE)發(fā)泡實驗被認為是診斷PFO的金標準[15]。手術和/或右心導管檢查證實，TEE發(fā)泡實驗敏感度為89%，特異性為91%，但是由于技術的局限性、病人對探頭的耐受性、在鎮(zhèn)靜時不足的瓦氏動作和操作者經(jīng)驗等因素的影響，其檢測結果可出現(xiàn)假陰性和假陽性結果[16-17]。

1.3 PFO的大小 一般應用心臟彩超測量左心房面原發(fā)隔和繼發(fā)隔之間開口的最大寬度來評價PFO的大小，成年人PFO的寬度為1～19 mm(平均4.9 mm)，PFO依據(jù)大小可以分為3種類型：≥4 mm為大型， 2～<4 mm為中型，<2 mm為小型[18]。

1.4 PFO對CS的影響 CS病人常見的原因之一是來源于體靜脈系統(tǒng)的心源性血栓(反常血栓)，這種反常血栓通過PFO致病[19]。研究表明，房間隔移動性的增加可機械性地引導血流從下腔靜脈到PFO，增加了反常血栓的風險[20]。與僅有PFO的病人相比，PFO合并房間隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)的病人發(fā)生復發(fā)性腦卒中的風險更大[21-22]。另有研究表明，未閉的卵圓孔越大，其致病性越高，因此，未閉的卵圓孔大小可作為腦卒中復發(fā)和進行PFO介入封堵治療是否獲益的預測指標[23]。然而，一項關于PFO大小與缺血性腦卒中相關性的研究表明，PFO大小不是缺血性腦卒中顯著的預測因子[24]。另有研究表明，永存歐氏瓣或PFO較長洞穴樣通道與PFO腦卒中的發(fā)生相關[25]。

2 CS的影響因素

CS最常見的原因是PFO引起的反常血栓。無論是藥物治療還是PFO介入封堵治療，CS都有復發(fā)的風險，這是因為CS的病因較多，PFO只是其中的一個影響因素。約50%的 CS病人合并PFO，但在一般人群中基于PFO的發(fā)生率，大約20% CS病人來自PFO不相關原因。因此，應用藥物治療、PFO介入封堵或者兩種方法的聯(lián)合治療在預防腦卒中，或伴有解剖和臨床危險因素的復發(fā)性CS的治療，哪種治療方法更有效迄今仍無定論[26]。Falanga等[27]研究表明，PFO與神經(jīng)學事件之間的病理生理學聯(lián)系尚不明確，一些病人通過PFO介入封堵治療可能獲益，但是缺乏足夠的證據(jù)證明廣泛實施PFO介入封堵的合理性，必須仔細地檢查復發(fā)神經(jīng)學事件的臨床和解剖學危險因素；然而，在缺乏明確證據(jù)的情況下，具有較大未閉卵圓孔的年輕病人和復發(fā)性腦卒中和/或存在深靜脈血栓的高危病人通過PFO介入封堵治療的效果較好；因此，雖然PFO合并CS的病人較常見，但只有部分病人通過PFO介入封堵治療的效果較好。因此，合理的診斷檢查，排除機體其他腦卒中的原因至關重要。

2.1 心房顫動 心房顫動形成的心源性血栓可導致腦卒中。研究發(fā)現(xiàn)，隨訪3年的腦卒中病人中，約30%合并CS的病人發(fā)生了陣發(fā)性心房顫動[28]。然而，心房顫動主要是一種老年性疾病，一項植入環(huán)記錄儀CRYSTAL心房顫動試驗(CS和潛在心房顫動)表明，<54歲的CS病人心房顫動的發(fā)生率為3%；54～61歲的CS病人心房顫動發(fā)生率為4%[29]。

2.2 動脈粥樣硬化 研究表明，動脈僵硬度的增加，主動脈粥樣硬化和內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復合物的減少與CS密切相關[30]。伴有輕度顱內(nèi)動脈狹窄或沒有狹窄的高危顱內(nèi)斑塊與缺血性腦卒中和不良預后相關[31]。

2.3 小血管疾病 腦卒中腦小血管疾病(small vessel disease，SVD)約占25%，與其他缺血性腦卒中類型相比，SVD病人癥狀較輕，預后較好，其發(fā)病機制復雜，SVD復發(fā)腦卒中的新干預措施減少，可能與其腦出血風險增加有關[32]。

3 PFO介入封堵治療CS

研究表明，與傳統(tǒng)藥物治療相比，PFO介入封堵是一項安全的手術措施，有著較低的腦卒中復發(fā)率，但近年來的臨床隨機對照研究表明，介入封堵治療PFO合并CS病人的優(yōu)越性尚待進一步探討[9-10]。2013年的RESPECT試驗的初期研究結果表明，PFO介入封堵治療后，腦卒中復發(fā)率在低危險性方面并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是證實了介入封堵的優(yōu)越性，證明了PFO介入封堵是安全的，在兩個治療組之間具有相似的負性事件發(fā)生率，手術相關或器械相關的嚴重負性事件發(fā)生率介入組為4.2%，但是心房顫動或器械血栓形成的發(fā)生率沒有明顯增加，介入封堵治療可以為腦卒中病人提供益處[33]。

2015年Kent等[34]對包括2 303例病人的Meta分析研究結果表明，盡管在未經(jīng)調(diào)整的分析中，獲益與主要復合結局沒有顯著關聯(lián)，但在協(xié)變量調(diào)整后，獲益變得略微顯著；病人的選擇問題和非隱源性腦卒中病人的納入是大多數(shù)中性結果的原因；更重要的是，在未經(jīng)調(diào)整和調(diào)整的分析中，PFO介入封堵與腦卒中復發(fā)風險的降低顯著相關，而當只包括應用盤裝封堵器的2個試驗時，腦卒中復發(fā)風險的降低更為明顯；研究結果也表明，缺血性腦卒中的年發(fā)病率，如果進行藥物治療約為1%，介入封堵將這一比率降低了約50%；在整體分析中，心房顫動發(fā)生率隨著介入封堵而增加，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，值得注意的是，盡管達到了統(tǒng)計學意義，這些結果也可以被認為與臨床相關性較弱。

與上述結果相比，最近3個隨機對照試驗都支持CS病人隨機化PFO介入封堵能減少復發(fā)性腦卒中。雖然2013年RESPECT試驗報道的比較中性的初級結果，從延長隨訪期(中位數(shù)6年)的研究結果也表明了PFO介入封堵的益處，關于PFO介入封堵或藥物治療的缺血性腦卒中/早期死亡的主要終點，顯示了介入封堵組風險降低(HR=0.55，P=0.046)。PFO介入封堵組有10例病人復發(fā)了CS，而藥物治療組有23例病人復發(fā)了CS。研究結果也表明，藥物治療組接受的抗血栓治療強度大于介入封堵組，包括更常用的抗凝藥物的使用(病人隨訪中使用抗凝藥物的百分比為21.6%與3.3%)。亞組分析結果進一步表明，PFO介入封堵在房間隔瘤和右向左分流的病人更能獲益[35]。

The CLOSE 試驗只招募了推測為高危CS的病人，即具有大的分流或伴有房間隔瘤[36]。該試驗有3個治療組，未進行PFO介入封堵的病人隨機接受抗血小板或抗凝治療。這使得研究人員可以將PFO介入封堵加抗血小板治療與同質(zhì)藥物治療組(僅抗血小板或僅抗凝)進行比較。根據(jù)Kaplan-Meier概率估計，僅使用抗血小板組的5年腦卒中風險為4.9%，而PFO介入封堵組沒有腦卒中風險，提示每20例接受治療的病人每5年避免1次腦卒中[95%CI(17，25)]。PFO介入封堵組的病人心房顫動發(fā)生率為4.6%，大多發(fā)生在術后1個月內(nèi)，而僅使用抗血小板藥物組為0.9%(P=0.02)，但大多數(shù)病例不需要終身抗凝治療[36]。

Gore REDUCE 臨床試驗將664例患有CS的病人以2∶1隨機分為PFO介入封堵加抗血小板藥物治療組和單獨抗血小板治療組，隨訪中位數(shù)為3.2年。研究結果表明，缺血性腦卒中發(fā)生率在PFO介入封堵組為1.4%，在僅使用抗血小板藥物組為5.4%(風險比為0.23，P=0.002)。PFO介入封堵組發(fā)生心房顫動或心房撲動的病人明顯多于僅使用抗血小板藥物組(6.6%與0.4%，P<0.001)。說明與單純抗血小板藥物治療相比，CS伴有PFO的病人進行PFO封堵加抗血小板藥物治療具有較低的缺血性腦卒中的風險。然而，PFO介入封堵與較高的心房顫動發(fā)生率相關[37]。

DEFENSE-PFO試驗對患有CS的病人應用TEE檢測明確為高危PFO的病人[PFO伴有房間隔瘤，PFO運動幅度過大(時相運動時，間隔偏移到任何心房≥10 mm)，PFO較大(第一隔與第二隔的最大距離≥2 mm)]隨機分為PFO介入封堵組或藥物治療組。大多數(shù)病例最初是雙抗，然后是單抗抗血小板治療或華法林(占25%)。與The CLOSE試驗結果類似，PFO介入封堵的病人沒有復發(fā)腦卒中，提示通過增加TEE篩選標準所描述的PFO形態(tài)學特征的選擇標準，能夠提高經(jīng)皮PFO介入封堵的益處。具有高危PFO特征的病人實施介入封堵后降低了復發(fā)腦卒中的風險[38]。

2021年，Varotto等[39]通過3個數(shù)據(jù)庫(Medline，EMbase，CENTRAL/CCTR)搜集從2012年—2019年12月的6個隨機對照實驗，共納入CS伴有PFO的3 650例病人進行網(wǎng)絡薈萃分析(network meta-analysis，NMA)，研究與藥物治療(MT)相比經(jīng)導管PFO介入封堵在預防腦卒中病人神經(jīng)事件方面的安全性和有效性，并評估心房顫動的風險。該項NMA研究結果支持CS病人實施介入封堵，證實了介入封堵優(yōu)于藥物治療，但是增加了心房顫動發(fā)生的風險。另外，在減少心房顫動發(fā)作方面，不能認為一種封堵器械優(yōu)于其他封堵器械，因為比較并不具有統(tǒng)計學意義。鑒于嚴重心房顫動(真正危險的臨床狀態(tài))的病人，病人接受治療比不接受治療更有優(yōu)勢。

CS合并PFO的病人，反常栓塞風險量表(the Risk of Paradoxical Embolism，RoPE)已被建議作為一種評估病人PFO歸因分數(shù)特異性的方法，用以說明PFO是腦卒中相關原因的可能性，而不是單純一個偶然發(fā)現(xiàn)。研究結果表明，RoPE評分估計的歸因分數(shù)與介入封堵或藥物治療的相對風險降低(the relative risk reduction，RRR)值呈高度相關。RoPE評分可以識別出可能是致病性而不是偶然發(fā)生的PFO的隱源性腦卒中病人[40]。

4 小結與展望

介入封堵治療PFO是一安全的治療措施，與傳統(tǒng)藥物治療相比，病人腦卒中有著較低的復發(fā)率。但是，具體采用藥物治療還是介入封堵要基于PFO的形態(tài)特征，針對病人個體特征排除其他病因?qū)W的全面的檢查診斷和和RoPE評分等因素，選擇能從介入封堵術中獲得最大利益的病人十分重要，將來對于每個PFO合并CS的病人需擬定個體化的治療方案，從而給病人帶來最大獲利。