吳靜涵, 董愷奕, 郭立哲, 王 鍔

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科，湖南省長沙市 410008；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南省長沙市 410013)

睡眠障礙是指睡眠時間病理性延長或縮短，睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，睡眠中出現(xiàn)異常行為等病理性睡眠狀態(tài)。中國老年人群(世界衛(wèi)生組織規(guī)定≥65歲)睡眠障礙患病率大幅上升[1]。與普通人群相比，老年人群睡眠障礙呈現(xiàn)出睡眠碎片化、淺睡眠增加、睡眠效率降低、睡眠質(zhì)量下降等特點(diǎn)[2]。老年睡眠障礙患者的病理性特點(diǎn)會增加急性心血管不良事件的風(fēng)險，也會影響慢性心血管疾病的演變進(jìn)程[3-5]?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2019版》首次將睡眠障礙列為心血管病的危險因素之一[6]，心血管疾病也會使老年患者產(chǎn)生繼發(fā)性睡眠障礙問題[3,7]。本文對老年人群睡眠障礙與心血管健康關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 老年人群失眠對心血管健康的影響

人體睡眠周期根據(jù)腦電活動可分為非快眼動睡眠期(non-rapid eye movement sleep，NREM)與快眼動睡眠期(rapid eye movement sleep，REM)。其中NREM期分為N1～N3期，NI、N2期為淺睡眠階段，N3期為慢波睡眠屬于深度睡眠階段；REM期又稱為異向睡眠，此階段表現(xiàn)為腦電活動與清醒狀態(tài)時相似，但機(jī)體各項生理感覺將進(jìn)一步減退、交感神經(jīng)活動降低、睡眠深度進(jìn)一步加深[8-9]。研究顯示，老年失眠患者N3期與REM期在睡眠周期的占比可分別降至10%與18%左右，淺睡眠階段則相應(yīng)增加[10]。老年患者失眠可引發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致多系統(tǒng)的病理生理功能變化，從而對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生不利影響。老年人群失眠通過影響神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝、免疫等系統(tǒng)的生理活動，共同促進(jìn)慢性心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂

自主神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定是維持心血管健康的重要因素。Javaheri等[11]發(fā)現(xiàn)老年患者慢性失眠后其自主神經(jīng)系統(tǒng)活動異常，血漿和尿中去甲腎上腺素水平升高，引發(fā)心律失常、病理性心率變異性改變等現(xiàn)象，破壞心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定性。老年失眠患者N3期與REM期占比下降，使其副交感神經(jīng)張力降低，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)亢進(jìn)，兒茶酚胺水平升高，引起心率增快、血壓升高等應(yīng)激反應(yīng)，加重循環(huán)系統(tǒng)負(fù)擔(dān)[10，12]。老年患者慢性失眠導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)長期激活，對病理性心肌重塑有重要影響，在高血壓、冠心病、心衰等發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。

1.2 內(nèi)分泌系統(tǒng)異常調(diào)節(jié)

老年失眠患者覺醒期病理性延長、睡眠碎片化導(dǎo)致機(jī)體晝夜節(jié)律紊亂，可引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常調(diào)節(jié)。一項睡眠剝奪試驗顯示，睡眠剝奪后人體下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA軸)過度激活[13]。HPA軸失調(diào)將引起血漿中抗利尿激素、皮質(zhì)醇水平異常，破壞體循環(huán)穩(wěn)定，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。失眠還會引起患者瘦素、胃饑餓素等食欲調(diào)節(jié)激素分泌異常，導(dǎo)致攝食失衡，引發(fā)超重甚至肥胖，成為心血管疾病的危險因素之一[14]。

1.3 代謝紊亂

研究顯示，老年失眠患者患代謝綜合征的風(fēng)險比一般人群更大[15]。Broussard等[16]發(fā)現(xiàn)失眠會引起胰島素敏感性降低、葡萄糖耐受量下降，引起糖代謝紊亂，增加糖尿病患病風(fēng)險；還會引發(fā)脂代謝紊亂，使體內(nèi)總膽固醇和低密度脂蛋白水平顯著升高。糖、脂、蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，破壞心血管健康。

1.4 炎癥反應(yīng)激活

睡眠、年齡均可對免疫系統(tǒng)活動產(chǎn)生影響。當(dāng)老年人群出現(xiàn)睡眠不足時可激活免疫系統(tǒng)，上調(diào)炎癥介質(zhì)活性。Irwin等[17]發(fā)現(xiàn)，睡眠不足可刺激交感系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素、腎上腺素刺激白細(xì)胞腎上腺素能受體(如ADRB2)并激活核因子NF-κb介導(dǎo)的炎癥程序，刺激炎癥基因表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-11、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白、凝血因子等炎性因子的合成與釋放。炎癥反應(yīng)可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)展。與此同時，凝血因子水平升高導(dǎo)致凝血酶原過度激活、纖維蛋白原水平升高，血液高凝狀態(tài)不僅增加了動脈粥樣硬化風(fēng)險，也可直接引發(fā)急性心血管不良事件的發(fā)生。

2 老年人群睡眠相關(guān)呼吸障礙對心血管健康的影響

睡眠相關(guān)呼吸障礙分為中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠相關(guān)低通氣綜合征和其他睡眠相關(guān)呼吸障礙。在老年群體中以阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征最為常見[18]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是在夜間睡眠時發(fā)生上呼吸道部分或完全阻塞導(dǎo)致呼吸氣流減少甚至完全停止的睡眠呼吸障礙疾病。OSAS發(fā)病率隨著年齡增長而增高，老年OSAS患者睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂加劇，淺睡眠時間明顯延長，覺醒次數(shù)增多，其病理特點(diǎn)導(dǎo)致老年患者更易出現(xiàn)心腦血管疾病等并發(fā)癥[19]。

2.1 間斷缺氧

老年OSAS患者常表現(xiàn)為間歇性通氣中斷或減少，引發(fā)低氧血癥和高碳酸血癥。低氧血癥會激活自主神經(jīng)系統(tǒng)的異常調(diào)節(jié)，可加重循環(huán)系統(tǒng)負(fù)擔(dān)和心肌重塑。間斷缺氧導(dǎo)致心肌氧供水平下降，可引發(fā)患者夜間心絞痛和缺血性心電圖改變[20]。此外，慢性間歇性缺氧可誘導(dǎo)大量氧自由基產(chǎn)生，并引發(fā)炎癥反應(yīng)、刺激促紅細(xì)胞生成素分泌，使得紅細(xì)胞異常增多、全血黏度增高。長期慢性缺氧導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生各項應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化，導(dǎo)致缺血性心臟病等心血管疾病的發(fā)生，或加重已有心血管疾病病情、增加急性心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險[21]。

2.2 加重心室負(fù)荷

OSAS與咽部肌肉塌陷導(dǎo)致的上呼吸道狹窄有關(guān)，且隨年齡增加，老年患者咽部肌肉與支撐結(jié)構(gòu)的退化更加明顯。當(dāng)咽部肌肉塌陷緊閉時，胸部主動擴(kuò)張吸氣將產(chǎn)生負(fù)性胸內(nèi)壓，使靜脈回流增加，導(dǎo)致右心室前負(fù)荷增大；而低氧血癥又會引起肺血管收縮，增加右心室后負(fù)荷[22]。這對肺動脈高壓形成和右心室功能障礙有重要意義。此外，患者在夜間由于體位改變，外周體液會從下肢向上轉(zhuǎn)移，大量體液回心也將加重心室負(fù)擔(dān)，增加心血管疾病風(fēng)險。

研究顯示,正壓通氣通過改善阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的通氣模式，可顯著降低OSAS患者夜間的心率變異性，調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能，降低心律失常等心血管不良事件的發(fā)生[23]。這進(jìn)一步說明了OSAS對心血管健康的不良影響，對老年OSAS患者進(jìn)行有效治療后可促進(jìn)心血管健康。

3 其他睡眠障礙類型對心血管健康的影響

3.1 晝夜節(jié)律睡眠障礙

生物鐘存在于機(jī)體的所有組織，發(fā)揮對各組織、系統(tǒng)的晝夜調(diào)節(jié)作用。調(diào)控各組織分子鐘的“主時鐘”位于下丘腦視交叉上核。老年人群由于機(jī)能老化，視交叉上核逐漸萎縮、相關(guān)神經(jīng)元凋亡加劇、褪黑素分泌減少，導(dǎo)致機(jī)體晝夜節(jié)律失調(diào)。這將影響自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理活動，破壞心臟正常電生理，引發(fā)心律失常等心血管急性事件[24]。同時機(jī)體免疫系統(tǒng)節(jié)律也將發(fā)生相應(yīng)紊亂，導(dǎo)致機(jī)體炎性反應(yīng)異常激活，炎癥因子水平持續(xù)升高[25]，從而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，對心血管系統(tǒng)健康造成威脅。

3.2 睡眠相關(guān)運(yùn)動障礙

該類型睡眠障礙在老年人群中以不寧腿綜合征最為常見。不寧腿綜合征是一種常見的與睡眠相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)[26]。該病是患者中樞多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)所致，表現(xiàn)為夜間靜息狀態(tài)下突然出現(xiàn)的腿部嚴(yán)重不適感，必須通過肢體活動才可緩解。其影響心血管健康的機(jī)制一方面是使得患者睡眠反復(fù)中斷、睡眠質(zhì)量下降、睡眠時間縮短，進(jìn)而引發(fā)失眠相關(guān)的機(jī)體應(yīng)激變化；另一方面，該病患者的中樞多巴胺功能失調(diào)和脊髓功能異常[27]，將導(dǎo)致老年患者交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，引起心血管活動異常，增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。

4 老年人群心血管疾病對睡眠健康的影響

老年心血管疾病患者為睡眠障礙的高發(fā)人群，一項針對心肌梗死患者的調(diào)查顯示，70%的心?；颊卟⒋嫠哒系K問題[28]。老年患者本身睡眠障礙易感性增強(qiáng)，在心血管疾病的影響下，其睡眠穩(wěn)態(tài)更加脆弱。

4.1 原發(fā)心血管疾病所致睡眠障礙

老年心血管疾病患者夜間易出現(xiàn)呼吸困難、疼痛不適、無法平臥等癥狀，影響其睡眠質(zhì)量和睡眠效率。老年患者由于本身睡眠時長縮短、睡眠效率降低，睡眠障礙將更嚴(yán)重。

4.2 繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變所致睡眠障礙

研究發(fā)現(xiàn),既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史的患者中，其睡眠呼吸暫停的發(fā)生率明顯高于一般人群，72%的患者呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)>5，38%的患者AHI>20(AHI正常值<5)[29]。因此，當(dāng)老年心血管疾病患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變時，可繼發(fā)中樞性睡眠障礙。

4.3 心理因素所致睡眠障礙

研究顯示，老年人群焦慮敏感性與睡眠時間縮短呈正相關(guān)性[30]。老年心血管疾病患者長期處于慢性疾病狀態(tài)下，由于疼痛、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等易出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒，導(dǎo)致睡眠時間縮短、覺醒次數(shù)增多、睡眠質(zhì)量下降，進(jìn)而加劇焦慮，兩者形成惡性循環(huán)。

5 結(jié)語與展望

作為人口老齡化大國，中國老年心血管疾病患者數(shù)量在預(yù)期內(nèi)仍將繼續(xù)上升，心血管疾病的醫(yī)療負(fù)擔(dān)日益加重。老年睡眠障礙與心血管疾病相互加重，兩者間的關(guān)系為預(yù)防和控制老年慢性疾病帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本文綜述了近年來老年人群睡眠障礙與心血管健康關(guān)系的研究進(jìn)展，提醒醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中需高度關(guān)注老年患者睡眠與心血管健康情況。醫(yī)務(wù)人員還需針對睡眠障礙與心血管疾病的關(guān)鍵聯(lián)接環(huán)節(jié)，深入探究其分子機(jī)制，尋找有效的治療靶點(diǎn)，阻斷其惡性循環(huán)，更好地改善老年人群睡眠質(zhì)量，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，努力實現(xiàn)健康老齡化的目標(biāo)。