李晶卉 連騰宏 郭鵬 張巍

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年人群最常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病和認(rèn)知障礙類型之一。目前，在中國(guó)60歲及以上人群中，AD患病率為3.9%，患者約1000萬(wàn)人[1]，此病給患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的疾病負(fù)擔(dān)，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。AD的主要病理特征包括分別以β淀粉樣蛋白(β amyloid，Aβ)和過(guò)度磷酸化tau(phosphorylated tau，P-tau)蛋白為主要成分的神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、精神行為異常和日常功能受損。至今尚無(wú)治愈AD的方法，因此積極尋找AD相關(guān)的危險(xiǎn)因素及其發(fā)病機(jī)制對(duì)未來(lái)治療研發(fā)具有重要意義。

牙周炎是由多種病原體感染引發(fā)的口腔慢性炎癥性疾病，常以菌斑生物膜的形式存在，導(dǎo)致牙周支持組織受到破壞，是老年人群牙齒缺失的首要原因，在老年人群中的患病率高達(dá)80%～90%，成為口腔健康的頭號(hào)“殺手”！越來(lái)越多的研究表明，牙周炎與AD密切相關(guān)。牙周炎患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)牙周炎人群的3倍；與非AD患者相比，AD患者的口腔衛(wèi)生狀況更差，而且隨著牙周炎的加重，AD患者認(rèn)知障礙更加明顯[2]。

本文就牙周炎與AD的關(guān)系進(jìn)行綜述，包括與AD相關(guān)的牙周炎的病原體、牙周炎的臨床癥狀、牙周炎與AD相關(guān)的研究及其機(jī)制、AD伴發(fā)牙周炎的綜合干預(yù)。

1 牙周炎概述

1.1 牙周炎的病原體

1.1.1細(xì)菌：(1)牙齦卟啉單胞菌：牙齦卟啉單胞菌是重要的牙周炎致病菌，屬于非酵解糖的革蘭陰性厭氧球桿菌，產(chǎn)生致病性毒力因子包括牙齦蛋白酶和細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖，前者致病作用更重要，其與賴氨酸、精氨酸發(fā)生特異性結(jié)合導(dǎo)致牙周持續(xù)感染和牙齦出血。牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的毒力因子及炎性因子進(jìn)入腦內(nèi)，通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生促炎環(huán)境，對(duì)AD的發(fā)生及進(jìn)展發(fā)揮重要作用[3]。

(2)具核梭桿菌：具核梭桿菌是AD患者伴有活動(dòng)性牙周炎時(shí)口腔中最常見(jiàn)的致病菌之一，其定植在上頜磨牙表面，產(chǎn)生的細(xì)菌毒素隨著炎癥過(guò)程轉(zhuǎn)移到鄰近與早期AD相關(guān)腦區(qū)，如海馬及內(nèi)嗅皮層等，誘發(fā)或加重AD病理變化[4]。

(3)幽門螺旋桿菌：幽門螺旋桿菌是螺旋形革蘭陰性菌，除與胃炎、胃潰瘍和胃癌密切相關(guān)外，也可導(dǎo)致牙周炎等口腔感染性疾病。研究顯示幽門螺旋桿菌感染是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[5]。

(4)其他細(xì)菌：在AD患者的口腔中還檢出了高滴度的福賽坦菌、中間普菌、伴放線聚生桿菌及內(nèi)氏放線菌等[4]。

1.1.2病毒：?jiǎn)渭儼捳畈《劲裥褪鞘壬窠?jīng)病毒，經(jīng)口腔侵入人體后潛伏在腦神經(jīng)或嗅束中，在急性應(yīng)激、持續(xù)壓力及免疫功能受到抑制時(shí)被再次激活而進(jìn)入腦中。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血清中抗單純皰疹病毒Ⅰ型的IgG滴度明顯升高[6]，提示其可能與AD存在關(guān)聯(lián)。巨細(xì)胞病毒及EB病毒等在機(jī)體免疫力明顯下降時(shí)也可被重新激活，引發(fā)牙周炎等口腔感染性疾病。AD患者血中巨細(xì)胞病毒的IgG滴度及腦組織中EB病毒的DNA陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組[7]，表明上述病毒可能與AD相關(guān)。

1.1.3螺旋體：研究表明，口腔密螺旋體與AD密切相關(guān)[8]?？谇幻苈菪w也是牙周感染的重要致病菌，其沿著感染的牙髓神經(jīng)通過(guò)腦神經(jīng)進(jìn)入腦中，進(jìn)而損傷神經(jīng)元；通過(guò)引起持續(xù)感染促進(jìn)炎癥進(jìn)程，加重神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[8]。

1.2 牙周炎的臨床表現(xiàn)牙周炎是牙周支持組織的慢性炎癥，由牙齦向深層擴(kuò)散到牙周膜、牙槽骨和牙骨質(zhì)。早期癥狀通常不明顯，患者常表現(xiàn)為牙齦出血和口腔異味，與牙齦炎的癥狀相似。隨著炎癥進(jìn)展，患者出現(xiàn)牙周袋、牙周溢膿或牙周膿腫等癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)牙齒松動(dòng)，牙周支持組織因炎癥而喪失是牙周炎的主要特征。

2 牙周炎與AD相關(guān)的研究證據(jù)

2.1 神經(jīng)解剖基礎(chǔ)

2.1.1血液途徑：牙周炎導(dǎo)致的口腔感染造成局部和全身炎癥，其產(chǎn)生的細(xì)菌毒素、炎癥因子進(jìn)入血液中，通過(guò)退變的血腦屏障進(jìn)入腦中，參與AD的發(fā)生及進(jìn)展。

2.1.2腦神經(jīng)途徑：牙周炎的病原體可通過(guò)腦神經(jīng)，包括嗅神經(jīng)、三叉神經(jīng)等進(jìn)入腦中[9]。研究發(fā)現(xiàn)，人體三叉神經(jīng)節(jié)中存在螺旋體抗原，提示螺旋體可能通過(guò)三叉神經(jīng)進(jìn)入腦中；螺旋體還可沿著嗅束與嗅絲傳播[10]，通過(guò)嗅覺(jué)通道進(jìn)入腦中。

2.1.3口腔-鼻腔-顱底骨途徑：顱底存在骨性孔道或裂隙，使腦組織與外界相通，是顱內(nèi)外血管和神經(jīng)進(jìn)出的通路，然而，顱底骨缺乏硬腦膜及血腦屏障的保護(hù)作用?？谇煌ㄟ^(guò)鼻咽管與鼻腔相通，而鼻腔與顱腔相連，口腔中牙周炎的病原體及其產(chǎn)生的致炎物質(zhì)可通過(guò)鼻腔進(jìn)入顱底，進(jìn)而進(jìn)入腦中，通過(guò)相關(guān)機(jī)制引發(fā)AD。

2.1.4口腔-腸-腦軸途徑：腸道細(xì)菌分泌的信號(hào)分子可通過(guò)腸-腦軸影響認(rèn)知功能。牙周炎的病原體，如定植在口腔中的牙齦卟啉單胞菌可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，影響腸道炎癥反應(yīng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，與牙周健康者相比，牙周炎患者腸道微生物的多樣性降低[12]，豐度也發(fā)生明顯變化，表現(xiàn)為促炎菌群(大腸埃希菌、志賀氏菌等)豐度增加，而抗炎菌群(如直腸真桿菌等)豐度減少，最終引發(fā)神經(jīng)免疫炎癥，導(dǎo)致Aβ和P-tau形成[13]。

2.2 流行病學(xué)大量流行病學(xué)研究表明牙周炎與AD密切相關(guān)。韓國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人群[14]。日本一項(xiàng)5年隊(duì)列研究表明，老年人患重度牙周炎與發(fā)生認(rèn)知障礙有關(guān)[15]。印度的研究顯示，AD患者的牙周炎隨認(rèn)知障礙的加重而惡化。瑞士的研究提示，與正常人相比，AD患者口腔健康狀況更差，牙槽骨丟失得更多。意大利的病患照護(hù)研究顯示，牙周炎與缺牙明顯降低AD患者的生活質(zhì)量，牙周炎癥狀越重，認(rèn)知水平越低[16]。

2.3 神經(jīng)病理一項(xiàng)尸檢研究納入AD患者和對(duì)照者，僅在AD患者的腦組織中檢測(cè)到牙齦卟啉單胞菌[13]；另一項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織中螺旋體的種類明顯多于對(duì)照者[8]。

2.4 臨床表現(xiàn)認(rèn)知障礙和生活能力減退導(dǎo)致AD患者不能有效地管理口腔衛(wèi)生，造成口腔衛(wèi)生指數(shù)升高[17]，導(dǎo)致菌斑堆積，繼而出現(xiàn)牙周炎?；仡櫺匝芯勘砻鳎c認(rèn)知正常者相比，平均探診深度、臨床附著喪失、牙菌斑指數(shù)和出血指數(shù)等指標(biāo)提示AD患者的牙周狀況普遍較差[18]。

3 牙周炎與AD相關(guān)的機(jī)制

3.1 血腦屏障退變牙周炎和AD均好發(fā)于老年人群，隨著老化及衰弱，血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生退變，導(dǎo)致通透性增加。牙周炎的病原體及其產(chǎn)生的毒力因子及炎癥因子可經(jīng)過(guò)退變的血腦屏障進(jìn)入腦中，通過(guò)相關(guān)機(jī)制參與AD發(fā)生及進(jìn)展。

3.2 促進(jìn)免疫炎癥牙齦卟啉單胞菌等牙周炎病原體的重要特征之一是具有較強(qiáng)的免疫力，可逃避宿主的免疫監(jiān)視并抵抗免疫殺傷，因而得以長(zhǎng)期存活，產(chǎn)生具有毒性的炎癥環(huán)境，導(dǎo)致牙周炎，并維持慢性感染的狀態(tài)[19]。

牙齦卟啉單胞菌釋放的毒力因子牙齦蛋白酶和細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖可與腦中小膠質(zhì)細(xì)胞表面的Toll樣受體結(jié)合，啟動(dòng)內(nèi)源性免疫信號(hào)通路，引發(fā)神經(jīng)免疫炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量神經(jīng)免疫炎性因子，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β等，進(jìn)而損傷神經(jīng)元。牙周炎還可通過(guò)激活NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體而增加炎性因子的表達(dá)，促進(jìn)腦內(nèi)Aβ和P-tau生成，加重AD病理進(jìn)展。

3.3 加重AD病理牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖可上調(diào)腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白的表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生大量Aβ[20]；敲除牙齦蛋白酶可使感染牙齦卟啉單胞菌的動(dòng)物腦內(nèi)Aβ明顯減少，表明牙齦卟啉單胞菌與Aβ生成密切相關(guān)[21]。此外，組織蛋白酶B參與淀粉樣前體蛋白的加工與形成，而牙齦卟啉單胞菌通過(guò)激活此酶而產(chǎn)生更多的Aβ[22]，促進(jìn)AD病理進(jìn)展。

3.4 損傷腦血管牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖可促使炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)并損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血小板聚集及血栓形成；而聚集的血小板促進(jìn)淀粉樣前體蛋白形成，進(jìn)而生成大量Aβ，也促進(jìn)P-tau形成，導(dǎo)致AD病理進(jìn)展[23]。

3.5 損害神經(jīng)元研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠腦中小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞核內(nèi)及核周存在牙齦卟啉單胞菌，海馬γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元明顯受損、數(shù)量明顯減少，進(jìn)而影響認(rèn)知功能[24]。

3.6 抑制免疫功能牙齦卟啉單胞菌能阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦，在腦中誘導(dǎo)免疫抑制；其毒力因子牙齦蛋白酶能夠幫助細(xì)菌在體內(nèi)定植，抑制宿主免疫系統(tǒng)的功能，破壞腦組織的穩(wěn)定性，參與AD進(jìn)展[25]。

4 AD伴發(fā)牙周炎的綜合干預(yù)

4.1 宣教及培訓(xùn)神經(jīng)內(nèi)科、老年病科等應(yīng)與口腔科醫(yī)生共同向老年人群、AD患者及其照料者進(jìn)行口腔健康知識(shí)宣教和技能培訓(xùn)，定期為其評(píng)價(jià)口腔狀況及認(rèn)知狀況。當(dāng)AD患者不能獨(dú)立管理口腔衛(wèi)生時(shí)，照料者應(yīng)為患者提供幫助。

4.2 生活方式干預(yù)正確刷牙并選擇合適的牙膏可以保持良好的口腔衛(wèi)生。健康的飲食有助于維持口腔微生物種群的穩(wěn)態(tài)并預(yù)防AD，如經(jīng)常食用大蒜及橄欖油等具有抗菌作用的物質(zhì)可能降低AD風(fēng)險(xiǎn)[26]。

4.3 藥物治療及進(jìn)展

4.3.1抗生素：廣譜抗生素消滅口腔菌群將有助于牙周炎的病原體定植并占居優(yōu)勢(shì)，從而減少健康菌群的多樣性，導(dǎo)致口腔菌群失調(diào)[27]。窄譜抗生素是病因明確的牙周炎治療的一線藥物[27]，不僅減輕AD患者的牙周炎，還可改善認(rèn)知障礙，可能與其減輕炎癥從而減少神經(jīng)原纖維纏結(jié)有關(guān)[28]。

4.3.2牙齦蛋白酶抑制劑：COR38是一種可透過(guò)血腦屏障的小分子牙齦蛋白酶抑制劑，其可減少牙齦蛋白酶誘導(dǎo)的Aβ的生成和聚集，減輕神經(jīng)變性[21]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示COR388具有良好的安全性，Ⅰb期臨床試驗(yàn)顯示其降低AD患者腦脊液神經(jīng)免疫炎性因子和Aβ1-42的水平達(dá)30%，Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)——牙齦蛋白酶抑制劑治療AD(gingipain inhibitor for treatment of Alzheimer’s disease，GAIN)正在進(jìn)行中，研究結(jié)果拭目以待。

4.3.3非甾體抗炎藥：研究發(fā)現(xiàn)，非甾體消炎藥可明顯降低老年人群AD的發(fā)生率[29]、AD小鼠IL-1β水平、減少Aβ沉積[30]，也可通過(guò)抑制前列腺素的產(chǎn)生及免疫應(yīng)答反應(yīng)而控制牙周炎。因此，非甾體消炎藥可能用于治療AD患者及其伴有的牙周炎，對(duì)此尚需更多研究。

4.3.4TNF-α受體融合蛋白：TNF-α作為細(xì)胞因子可介導(dǎo)口腔炎癥和神經(jīng)免疫炎癥，在牙周炎和AD的發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。依那西普是人工合成的可溶性TNF-α受體融合蛋白，其可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷TNF-α與其在細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，從而抑制免疫反應(yīng)及炎癥過(guò)程[31]，可能用于治療AD及其患者伴有的牙周炎，對(duì)此可進(jìn)一步深入研究。

4.4 牙周治療牙周治療可消除局部炎癥，恢復(fù)牙周組織的功能及形態(tài)。在AD患者，牙周治療改善記憶力[32]，提高生活質(zhì)量。因此，患有牙周炎的人群應(yīng)及早進(jìn)行牙周治療，以延緩AD 的發(fā)生及進(jìn)展[33]。

綜上，牙周炎是由細(xì)菌、病毒及螺旋體等多種病原體引發(fā)的口腔慢性炎癥性疾病，牙周炎的病原體及其產(chǎn)生的毒力因子和炎性因子通過(guò)血液、周圍神經(jīng)、顱底骨及口腔-腸-腦軸等途徑進(jìn)入腦中。牙周炎的病原體可通過(guò)增加血腦屏障退變、促進(jìn)免疫炎癥、加重AD病理、損傷腦血管、損害神經(jīng)元及抑制免疫功能等影響或參與AD病理進(jìn)展及臨床進(jìn)程。多學(xué)科醫(yī)生應(yīng)共同重視口腔疾病與AD的關(guān)系，對(duì)老年人群、AD患者及照料者進(jìn)行認(rèn)知與口腔健康的知識(shí)宣教和技能培訓(xùn)，定期評(píng)價(jià)認(rèn)知功能與口腔狀況；保持良好的口腔衛(wèi)生，建立健康的飲食習(xí)慣，采用抗生素進(jìn)行藥物治療，及時(shí)進(jìn)行牙周治療。牙齦蛋白酶抑制劑、非甾體抗炎藥及TNF-α受體融合蛋白等新藥，可能具有良好的應(yīng)用前景，尚需進(jìn)行深入研究。