邢 婷 錢海華

江蘇省中醫(yī)院 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇省南京市 210029

功能性胃腸病(FGIDs)是以腹瀉、腹痛等為主要臨床表現(xiàn)，包括功能性便秘、腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良等疾病在內(nèi)的一組臨床綜合征。有一項納入北美洲、拉丁美洲、歐洲等地區(qū)文章的系統(tǒng)綜述顯示[1]，4～18歲學生人群FGIDs的整體發(fā)病率為9.9%～29%。羅馬Ⅳ診斷標準下，東亞和東南亞國家的功能性消化不良患病率的中位百分比在3.3%～20%，IBS患病率的中位數(shù)百分比在1.6%～12.3%[2]。功能性胃腸病患者常伴隨抑郁焦慮狀態(tài)，利用功能性核磁共振技術，有研究觀察到與健康人群相比，功能性胃腸病患者腦區(qū)中負責情感、認知功能的前扣帶皮層、杏仁核區(qū)域激活更明顯[3]。經(jīng)顱磁刺激(TMS)的技術誕生于1985年的英國，是一項無創(chuàng)、非侵入性的調(diào)控大腦神經(jīng)元活動的物理手段，原理是利用快速改變的磁場產(chǎn)生的電流，引發(fā)神經(jīng)元去極化，大腦皮層產(chǎn)生興奮或抑制的變化，改變大腦可塑性特征[4]。重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)則是持續(xù)規(guī)律的TMS模式，自磁刺激技術問世以來，已在卒中后運動功能障礙、難治性抑郁、成癮性疾病等領域得到廣泛運用。

腦腸軸是腦與腸道的雙向調(diào)節(jié)軸，因此利用誘發(fā)電位刺激相應腦區(qū)，胃腸道疾病可以得到一定程度的改善。本文將從治療機制、治療適應證方面探討經(jīng)顱磁刺激在功能性胃腸病中的應用。

1 TMS治療功能性胃腸病的機制

1.1 腦腸軸 19世紀80年代起，神經(jīng)胃腸病學開始逐步建立，腦腸軸的概念由此提出。腦腸軸不是單一的解剖概念，而是包含了腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦—垂體—腎上腺系統(tǒng)在內(nèi)的具有雙向調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)—內(nèi)分泌網(wǎng)絡[5]。自主神經(jīng)系統(tǒng)通過交感及副交感神經(jīng)將情緒喚起、中樞自主腦回路系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來，腸神經(jīng)系統(tǒng)通過支配平滑肌等組織影響腸道動力、感覺、分泌等功能，這是自上而下傳導的通路。脊髓、迷走等傳入神經(jīng)將胃腸道信號傳至腦干及大腦感覺運動回路，調(diào)控情緒、感知等，這是自下而上傳導的通路[6]。因此由大腦接受的刺激信號經(jīng)過多個環(huán)節(jié)整合后會影響腸道，而胃腸道疾病亦可以觸發(fā)腦區(qū)興奮的變化。腦腸軸涉及復雜的整合通路，有許多機制尚待研究，如被較多提及的腦腸肽、腸道微生物群等。腦腸肽同時存在于腸道及中樞，具有激素與神經(jīng)遞質(zhì)的雙重功能，是腦腸軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中的重要一環(huán)。如與胃腸動力相關的腦腸肽5-羥色胺(5-HT)，有研究顯示，伴有輕中度抑郁時，血漿及胃黏膜的5-HT含量增高[7]。近年來，腸道微生物群調(diào)控情緒、感知的作用被逐漸挖掘，腸道微生物群通過衍生的短鏈脂肪酸、色胺酸代謝物向大腦傳遞信號，有些甚至能穿透血腦屏障直接作用于大腦[8]。基于腦腸軸理論，陳婷等[9]用平胃散與戊己丸合方調(diào)節(jié)腦腸肽水平，減輕潰瘍性結(jié)腸炎患者的炎癥反應。胡聰[10]用參苓白術散加減方治療老年功能性腹瀉，結(jié)果顯示，胃泌素、胃動素、膽縮素等促進胃腸動力的上調(diào)，5-HT、生長激素釋放肽下降。不論是從生理解剖還是臨床治療反饋的角度，腦腸軸都將大腦與腸道緊密聯(lián)系，這是腦腸交互作用的基礎，為腸病腦治提供了可行的作用通道。

1.2 調(diào)節(jié)大腦可塑性 顱腦功能性磁共振的普及應用為大腦功能區(qū)特征可視化提供了很大便捷，推動了腦腸交互研究中神經(jīng)網(wǎng)絡的影像學研究。功能性胃腸病患者的疼痛、內(nèi)臟感知、情感認知相關腦區(qū)存在不同程度的激活。有項研究通過顱腦靜息態(tài)功能磁共振發(fā)現(xiàn)與溫度、痛覺相關的中央后皮質(zhì)(POCC)區(qū)域在IBS患者中表現(xiàn)出內(nèi)臟疼痛刺激的相關性，且與健康人相比，其變化差異大于腦島中心區(qū)域[11]。李潔等[12]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者左側(cè)后扣帶回、楔前葉、右側(cè)頂下小葉、左側(cè)中央后回、左側(cè)顳上回腦局部一致性(ReHo)增高，且伴有抑郁狀態(tài)的IBS患者的右側(cè)尾狀核ReHo增高。這項研究提示，抑郁狀態(tài)下，痛覺感知相關腦區(qū)域會發(fā)生變化。功能性便秘患者中女性居多，發(fā)病率高于男性，性別差異引起的大腦可塑性差異亦有表現(xiàn)。一項關于低頻振蕩振幅(ALFF)的靜息態(tài)磁共振研究[13]發(fā)現(xiàn)患有功能性便秘的17名男性與34名女性在腦區(qū)部位的激活存在差異，女性腹痛腹脹感與抑郁狀態(tài)相關，男性則與是否完全排空相關。在中央前回、島葉、眶額皮質(zhì)等區(qū)域女性ALFF值低于男性，且島葉與外側(cè)眶額皮質(zhì)的連接性弱于男性。有研究顯示[14]，在卒中后認知障礙患者的左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(LDPFC)進行5Hz的高頻rTMS治療，20min/次，5次/周，共持續(xù)3周，結(jié)果顳上回、額上回、海馬旁回的低頻振蕩振幅比率(fALFF)值升高，LDPFC與作為默認功能網(wǎng)絡模式核心的楔前葉的關聯(lián)性增加，rTMS技術可以改變與認知相關的腦區(qū)域的神經(jīng)活動性與連接性。與健康人群相比，功能性胃腸病患者本身即存在大腦可塑性變化，TMS通過磁場變化產(chǎn)生的電流引發(fā)大腦興奮或抑制，誘導大腦可塑性特征改變，繼而影響腸道功能。

1.3 調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏性 功能性胃腸病患者的內(nèi)臟敏感性較健康人不同，內(nèi)臟感知與大腦神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系存在異常[15]。有國外學者的研究顯示，功能性便秘患者感覺閾值較健康受試者升高，表明存在直腸感覺受損，應對直腸膨脹反應時，功能性便秘患者的大腦活動區(qū)域與健康受試者也顯著不同，前扣帶回、雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層，右頂下小葉顯著激活[16]。除此之外，該項研究還觀察到健康受試者的海馬、杏仁核、島后皮質(zhì)、丘腦、楔前葉、初級軀體感覺皮層、梭狀回區(qū)域失活。有研究發(fā)現(xiàn)以腸道為中心指導患者控制腸道的催眠療法可以改變前扣帶皮層區(qū)域?qū)?nèi)臟疼痛刺激的反應[17]。這表明基于腦腸軸理論，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的治療方法可以有效影響內(nèi)臟敏感性。有研究顯示，不伴有便秘的IBS患者交感迷走神經(jīng)平衡曲線變鈍，基礎副交感張力未與直腸膨脹閾值顯著負相關[15]。另外，直腸與肛門對于相同頻率的rTMS的感知存在差異性。若分別使用1Hz及10Hz的頻率，健康受試者的直腸感覺閾值未發(fā)生變化，但腸易激綜合征患者在接受10Hz rTMS 60min時感覺閾值增加[18]。FGIDs患者存在不同程度的內(nèi)臟高敏性，TMS可能調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性，使之趨于正常。

1.4 功能網(wǎng)絡模式 局部磁刺激的反應不局限在磁刺激部位，而是會通過大腦區(qū)域的功能網(wǎng)絡的廣泛連接性對刺激部位以外的區(qū)域形成影響。TMS在淺表皮層誘發(fā)電位，通過遠端腦區(qū)與淺表皮層的功能連接發(fā)揮作用。刺激近端皮質(zhì)區(qū)域，遠端腦區(qū)可以觀察到更強的血流信號[19]，這一機制有人闡述為解剖連接，有人解釋為功能連接區(qū)域之間的神經(jīng)同步增強，而且遠端功能連接并不完全遵循低頻抑制高頻促進的頻率依賴模式，也就是說功能連接并不完全遵循低頻抑制、高頻興奮的規(guī)律。Merideth A Addicott等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在右側(cè)中央后回區(qū)域使用1Hz與10Hz的rTMS，得到的與島葉靜息態(tài)功能連接的效應是相似的，結(jié)果顯示均有增加，而不是預想的低高頻之間會有差異。在功能核磁的神經(jīng)成像技術下可以觀察到特定條件下的腦功能連接的特點，近端皮質(zhì)區(qū)域的刺激與遠端腦區(qū)的興奮性改變并不一致，解剖連接不是介導功能連接的必要因素，且功能連接是動態(tài)而非靜態(tài)的，其影響因素可能與不同形式的腦處理模式、TMS的頻率等相關，其具體對應關系尚待進一步研究，這對未來TMS的機制探究及精準治療有一定意義。

2 TMS治療功能性胃腸病的主要適應證

2.1 合并內(nèi)臟疼痛 TMS在疼痛領域已經(jīng)運用多年，主要范圍涉及神經(jīng)病理性疼痛、幻肢痛、纖維肌痛綜合征、內(nèi)臟痛等。慢性腹痛作為內(nèi)臟痛的一種形式，也是FGIDs的常見癥狀，作為主訴，多為患者困擾。許多研究表明，TMS作為非侵入性治療手段，對纖維肌痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛等慢性疼痛有一定鎮(zhèn)痛作用，有助于止痛藥物的減量，同時減輕甚至消除焦慮抑郁帶來的疼痛感。常用頻率為10Hz或20Hz的高頻模式，刺激靶區(qū)有運動皮層、背外側(cè)前額葉皮層、丘腦皮質(zhì)束等區(qū)域[21]，刺激疼痛區(qū)的皮層相鄰區(qū)的鎮(zhèn)痛效果更佳。Melchior C等人發(fā)現(xiàn)直腸顯著過敏(壓力疼痛閾值≤40mmHg，1mmHg=0.133kPa)的IBS患者經(jīng)rTMS后直腸最大耐受量增加，因為該研究療程較短，所以未得到rTMS減輕疼痛的陽性結(jié)果，但作者仍傾向于rTMS對IBS患者的腹痛能有顯著改善的觀點[22]。鎮(zhèn)痛的持續(xù)時間與刺激周期相關，每天rTMS相比單次TMS的止痛時間延長，但是遠期療效尚不明確。根據(jù)Jussi Nikkola等人研究，rTMS治療慢性前列腺炎后的第4周、第8周、第12周疼痛評分(NRS)先增高后降低的曲線變化，這提示TMS的治療周期與鎮(zhèn)痛效果相關[23]。Felipe Fregni等人對17名慢性內(nèi)臟疼痛患者進行為期10d的低頻rTMS治療，刺激部位在第二軀體感覺區(qū)，結(jié)果疼痛評分較假手術組明顯降低，停止治療后1周仍有療效，與此同時利用磁共振波譜分析測得谷氨酸與N-乙酰天冬氨酸兩種皮層活動相關的神經(jīng)代謝產(chǎn)物增加[24]。慢性腹痛的持續(xù)性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦可塑性變化相關，通過外周神經(jīng)系統(tǒng)無法發(fā)揮較好的鎮(zhèn)痛作用，未來治療應該考慮針對大腦皮層的方法。

2.2 合并焦慮抑郁狀態(tài) TMS技術目前廣泛運用精神疾病，有研究顯示聯(lián)合rTMS治療抑郁模型小鼠優(yōu)于單獨使用氟西汀的療效[25]，低頻TMS亦可降低青少年群眾的自殺傾向[26]。與健康人群相比，F(xiàn)GIDs患者更易患有精神障礙，尤其合并焦慮抑郁狀態(tài)的患者占比較高。江斌等人用帕羅西汀配合左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)的低頻磁刺激治療合并有功能性胃腸病的抑郁癥患者，結(jié)果試驗組焦慮抑郁評分的降低較對照組有顯著差異，低頻磁刺激可以加強抗抑郁的作用。左側(cè)背外側(cè)前額葉皮(DLPFC)是TMS治療抑郁癥的一個常用靶點。默認模式網(wǎng)絡(DMN)與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(CEN)是大腦活動的兩大主要神經(jīng)元網(wǎng)絡模式，Liston C等人刺激左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在左DLPFC與CEN的功能連接在刺激前后都呈現(xiàn)普遍降低，而在DMN中開始呈顯著升高，隨治療進展呈下降趨勢，且亞屬前扣帶皮層(sgaCC)與CEN、DMN之間的高連接性的表達是臨床癥狀改善的獨立預測因素[27]。rTMS對抑郁焦慮的改善可能與誘導內(nèi)源性多巴胺釋放[28]及血清素等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌相關[29]。Jeannie S Huang等人研究發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，青少年IBS患者在疼痛預期方面顯著激活的腦區(qū)是右前腦島及前扣帶回，這是與感知和情緒調(diào)節(jié)相關的腦區(qū)[30]。從腦腸軸機制來說，腦腸軸能夠雙向調(diào)節(jié)胃腸道與腦之間的聯(lián)系，也就是說，情緒狀態(tài)的改變引起了腦部連接的改變，從而影響胃腸道癥狀的輕重變化。TMS是目前治療抑郁癥的非藥物干預的有效措施，而功能性胃腸病常合并有精神心理問題，這為TMS的治療靶點的選擇和研究提供了方向。

3 小結(jié)

TMS最早運用于神經(jīng)、心理等領域，因為無創(chuàng)、安全、療效矚目的特點被廣泛運用于臨床?；谀X腸軸理論，腸道疾病與大腦存在密切聯(lián)系，這為“腸病腦治”提供了新契機。TMS可以人為調(diào)控神經(jīng)元的興奮與抑制，對功能性胃腸病患者的內(nèi)臟疼痛及情緒狀態(tài)方面有一定治療作用，但目前鮮少有研究運用TMS治療功能性胃腸病，仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究支持，且治療標準亟待進一步規(guī)范，如磁刺激部位、磁刺激頻率、治療周期、單次治療時長等。隨著該技術在功能性胃腸病領域的開展研究，TMS必將發(fā)揮更重要的作用。