孫娜，孫平平，朱海英，齊丹丹，馬華剛

(濰坊市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，濰坊 261000)

一、病例資料

患者，女，30歲，G0P0。因“婚后2年，未避孕未孕1年半”于我院生殖醫(yī)學(xué)中心就診。

平素月經(jīng)規(guī)律，6 d/30 d，量正常，無(wú)痛經(jīng)；性生活2次/周。曾行子宮輸卵管造影提示雙側(cè)輸卵管通而不暢。男方精液檢查提示：精子濃度63.21×106/ml，前向運(yùn)動(dòng)精子比例22.51%，正常形態(tài)率4%?？紤]男方“弱精子癥”，行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)助孕2個(gè)周期，未妊娠。

患者于2021年3月行IVF助孕治療，采取拮抗劑方案，獲卵5枚，其中成熟卵4枚，正常受精2枚，形成優(yōu)質(zhì)胚胎1枚(卵裂期胚胎)。胚胎移植后14 d激素檢測(cè)結(jié)果示雌二醇(E2)203.6 pmol/L、孕酮(P)30.66 nmol/L、β-HCG 3.92 U/L，建議停用黃體支持藥物?；颊咄Ｋ? d，訴月經(jīng)來(lái)潮，月經(jīng)量較前減少，經(jīng)期持續(xù)5 d血止。月經(jīng)干凈2 d(胚胎移植后24 d)，患者有1次性生活，月經(jīng)干凈3天再次出現(xiàn)少量陰道流血，伴下腹隱痛不適，結(jié)合婦科查體不除外盆腔炎可能，給予抗炎治療7 d。其間患者曾行3次激素檢測(cè)，胚胎移植后31 d時(shí)E2454 pmol/L、P 1.67 nmol/L；移植后35 d時(shí)E2415.2 pmol/L、P 10.48 nmol/L；移植后38 d時(shí)E2516.8 pmol/L、P 11.24 nmol/L。

胚胎移植后45 d，患者持續(xù)少量陰道流血伴下腹疼痛不緩解。經(jīng)陰道子宮附件彩超提示：子宮內(nèi)膜厚度0.9 cm，雙側(cè)卵巢輪廓顯示清晰，右側(cè)卵巢內(nèi)后方探及1.6 cm×1.8 cm混合回聲，內(nèi)見(jiàn)0.4 cm×0.2 cm無(wú)回聲，直腸窩液性暗區(qū)2.2 cm，異位妊娠待排除。激素檢測(cè)示E2718 pmol/L、P 25.17 nmol/L、β-HCG 1 747 U/L。急診行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)盆腹腔積血約100 ml，部分腸管與右側(cè)輸卵管及卵巢粘連，分離粘連后見(jiàn)右側(cè)輸卵管壺腹部膨大增粗，范圍約4 cm×2 cm，傘端見(jiàn)血塊阻塞；完整切除右側(cè)輸卵管，經(jīng)漂洗后見(jiàn)不典型絨毛組織。術(shù)后病理示：右側(cè)輸卵管凝血塊及輸卵管腔內(nèi)少許絨毛及滋養(yǎng)上皮，部分絨毛水腫，符合異位妊娠。術(shù)后11 d復(fù)查β-HCG 4.72 U/L，2周后再次復(fù)查β-HCG<0.1 U/L。

間隔4個(gè)月后，患者行第2周期IVF助孕，采取卵泡期長(zhǎng)方案，獲卵10枚，其中成熟卵9枚，正常受精9枚，形成優(yōu)質(zhì)胚胎5枚；新鮮周期移植1枚囊胚，宮內(nèi)妊娠，現(xiàn)持續(xù)妊娠中。另凍存2枚卵裂期胚胎、3枚囊胚。

二、討論

HCG是由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，包括α亞單位和β亞單位[1]，與LH結(jié)構(gòu)相似，其特異性在于β亞單位。早期β-HCG對(duì)妊娠結(jié)局有很好的預(yù)測(cè)作用，一般受精后6 d滋養(yǎng)層細(xì)胞開(kāi)始分泌少量HCG，受精后10 d(胚胎移植后7 d)可以在血清中檢測(cè)到β-HCG的上升[2]。由于IVF新鮮周期扳機(jī)藥物HCG有較長(zhǎng)的半衰期[3]，過(guò)早的HCG檢測(cè)不能除外藥物殘留，因此臨床上較常應(yīng)用胚胎移植后12～14 d的血清β-HCG水平判斷早期妊娠。

既往多項(xiàng)研究分析了胚胎移植后血清β-HCG與妊娠結(jié)局的相關(guān)性[4-6]，異位妊娠患者的β-HCG數(shù)值顯著低于宮內(nèi)妊娠，但仍可在血液中檢測(cè)到。原因可能是由于胚胎著床的不利條件，胚胎游走并最終定植于輸卵管或其他組織臟器，導(dǎo)致胚胎著床時(shí)間較宮內(nèi)妊娠延遲1.5 d左右[7]。本文所分析的這例非典型異位妊娠病例，患者胚胎移植后14 d的β-HCG水平呈不完全陰性，最終繼發(fā)異位妊娠行手術(shù)治療切除患側(cè)輸卵管。檢索異位妊娠患者合并β-HCG結(jié)果陰性的相關(guān)文獻(xiàn)資料，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究首次描述了胚胎移植后11 d血清β-HCG結(jié)果“陰性”后的隱匿妊娠率[8]。該研究對(duì)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的兩個(gè)隊(duì)列進(jìn)行分析，在β-HCG<5 U/L的人群中(主要隊(duì)列)，繼續(xù)隨訪發(fā)生妊娠的比例為1.2%，繼發(fā)妊娠的大部分人群其β-HCG范圍在1～5 U/L之間(占比91.7%)，異位妊娠占其中50%；而隨訪β-HCG范圍在1～5 U/L的人群時(shí)(二級(jí)隊(duì)列)，5.5%的人群發(fā)生妊娠。由于β-HCG陰性導(dǎo)致異常妊娠的診斷延誤可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，特別是異位妊娠破裂、失血性休克，嚴(yán)重者可危及生命，提示胚胎移植后血清β-HCG水平在1.0～5.0 U/L之間時(shí)，不能排除異常妊娠可能，需要進(jìn)行血清β-HCG水平的連續(xù)監(jiān)測(cè)。另有自然妊娠患者尿β-HCG陰性但合并異位妊娠的病例報(bào)告[9]，分析原因可能是滋養(yǎng)層細(xì)胞退化，HCG分泌減少或停止。但Maccato等[10]認(rèn)為如果異位妊娠能夠發(fā)生破裂，說(shuō)明滋養(yǎng)層細(xì)胞依然存在活性，正常狀態(tài)下血液中β-HCG應(yīng)該可以被檢測(cè)到，因此陰性結(jié)果原因不詳，可能是檢測(cè)時(shí)與HCG β亞基的不同抗原表位結(jié)合的抗體不同有關(guān)。Shah等[11]報(bào)道了1例行供精人工授精(AID)的患者，IUI后14 d血清β-HCG<5 U/L，患者其后出現(xiàn)少于月經(jīng)量的陰道流血，經(jīng)反復(fù)監(jiān)測(cè)β-HCG及B超，高度懷疑異位妊娠。在MTX治療失敗后，最終腹腔鏡手術(shù)確診輸卵管妊娠并行患側(cè)輸卵管切除。Irani等[12]則報(bào)道了1例體外受精-胚胎移植患者，囊胚移植后9 d血清β-HCG陰性，19 d后發(fā)生腹腔異位妊娠破裂，行腹腔鏡手術(shù)治療。隨著β-HCG檢測(cè)敏感性和特異性的不斷提高，通常情況下，妊娠4周或囊胚移植后9 d即可以從血清中檢測(cè)到β-HCG。對(duì)于上述患者陰性結(jié)果的解釋，兩位作者認(rèn)為可能是異位著床的胚胎其滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖活性下降，異位部位HCG吸收入血的速度低于子宮內(nèi)膜，最終導(dǎo)致血清β-HCG的濃度顯著下降[11-12]。在關(guān)注患者β-HCG水平的同時(shí)也要關(guān)注雌二醇及孕酮情況，若后兩者水平較高，提示持續(xù)的內(nèi)源性黃體活動(dòng)，應(yīng)適時(shí)增加β-HCG的檢測(cè)頻率，從而避免病理妊娠的漏診。

回顧本例患者的診療過(guò)程，胚胎移植后14 d血清β-HCG 3.92 U/L，臨床醫(yī)生按常規(guī)認(rèn)為是未妊娠狀態(tài)，停用黃體支持，等待月經(jīng)來(lái)潮。隨后，患者出現(xiàn)類似月經(jīng)的陰道流血，淋漓不盡，伴下腹部隱痛不適，現(xiàn)在分析均為異位妊娠相關(guān)癥狀。該患者的情況需與以下情況相鑒別：(1)自然妊娠：其間患者有1次性生活史，結(jié)合激素及B超結(jié)果，患者性生活時(shí)間并未有排卵征象，且與異位妊娠間隔時(shí)間過(guò)短，因此可以排除自然妊娠引起的異位妊娠；(2)盆腔炎：本例患者出現(xiàn)的癥狀，結(jié)合其取卵手術(shù)史，不能完全排除盆腔炎可能，在給予抗炎治療后仍無(wú)緩解表現(xiàn)，提示需要做進(jìn)一步診治。本中心數(shù)據(jù)顯示，鮮胚移植周期胚胎移植后β-HCG范圍在1～10 U/L的人群占β-HCG陰性結(jié)果人群(<10 U/L)的82.46%(本院β-HCG檢測(cè)參考范圍1～10 U/L)，僅此1例繼發(fā)病理妊娠。該病例的少見(jiàn)性在于胚胎移植后14 d血清β-HCG結(jié)果不完全陰性，因診斷延誤確診異位妊娠時(shí)間間隔較長(zhǎng)。綜合既往文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為該患者存在胚胎延遲著床同時(shí)合并絨毛膜活性下降的可能。由于子宮內(nèi)膜存在不利于胚胎著床的條件，胚胎在導(dǎo)入子宮時(shí)，通過(guò)游走定植于輸卵管內(nèi)膜，胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育速度下降，絨毛膜活性不足，導(dǎo)致血清β-HCG上升緩慢。由于缺少β-HCG的監(jiān)測(cè)，根據(jù)術(shù)中所見(jiàn)陳舊性血塊，術(shù)后病理僅見(jiàn)少許絨毛膜，推測(cè)該患者在更早時(shí)間可能出現(xiàn)異位著床部位的出血，而手術(shù)時(shí)絨毛膜已呈現(xiàn)萎縮趨勢(shì)。

雖然胚胎移植后β-HCG陰性繼發(fā)異位妊娠發(fā)生率極低，但該病例有重要提示作用：對(duì)于不完全陰性結(jié)果(HCG 1～5 U/L或1～10 U/L)或者患者出現(xiàn)難以解釋的癥狀、體征時(shí)，應(yīng)密切隨訪HCG水平，避免病理妊娠的延誤診斷。