史文松 胡玉綴 王 慧 常國濤 鄭慧禹 楊玉倫 李向楠 趙曉剛

肺原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多基因參與、多步驟漸進(jìn)的過程,由于細(xì)支氣管肺泡干細(xì)胞位于細(xì)支氣管和肺泡交界處,有修復(fù)細(xì)支氣管和肺泡損傷、自我更新和分化的能力,可傳代分化出Ⅰ型和Ⅱ型肺泡細(xì)胞與細(xì)支氣管細(xì)胞,細(xì)支氣管肺泡干細(xì)胞在細(xì)支氣管和肺泡損傷修復(fù)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用,在外環(huán)境誘導(dǎo)及某些特定基因突變的內(nèi)外因素作用下,易發(fā)生轉(zhuǎn)化、擴(kuò)增或增殖成為腫瘤干細(xì)胞,進(jìn)而發(fā)展成不典型腺瘤樣增生、肺原位癌和腺癌[1]104。而肺AIS通常影像學(xué)表現(xiàn)為肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass pulmonary nodules,GGN)。GGN是一種基于密度改變的影像學(xué)表現(xiàn),只要是引起肺泡腔充氣程度的任何改變,都可以在CT影像上形成GGN:肺窗(窗寬1 450HU～1 500HU,窗位-500HU～-450HU)圖像表現(xiàn)為局限性密度增高而不掩蓋經(jīng)過其的支氣管血管束的肺部異常密度影,表現(xiàn)為類似磨砂玻璃,呈現(xiàn)云霧狀的圓形、類圓形病灶(3cm以內(nèi))。也就是說,GGN只是影像學(xué)上一種客觀的描述,因此炎癥感染、腫瘤都可以表現(xiàn)為這樣的影像。腫瘤引起的GGN,病理性質(zhì)分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、AIS、微小浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)、浸潤腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)四種。其中AAH屬于癌前病變,被認(rèn)為是腫瘤的良性階段,建議定期隨訪觀察;MIA、IAC被認(rèn)為是腫瘤的惡性階段,建議手術(shù)切除。

AIS的分類在業(yè)內(nèi)存在很久的爭議,在之前,被世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)劃分為肺癌的超早期,盡管很多專家對此持否定態(tài)度。在2021年4月發(fā)布的《WHO胸部腫瘤分類(第5版)》中的肺腫瘤分類目錄相較2015年5月發(fā)布的《WHO胸部腫瘤分類(第4版)》做出了重新的分類和排版,把AIS和AAH從腺癌目錄中移出,另歸類到腺體前驅(qū)病變,而MIA依然歸類為腺癌。自此,國內(nèi)各類醫(yī)生對此展開熱烈討論,觀點(diǎn)不一,從而更加引起患者的困惑不解。肺AIS 的胸部 CT 通常表現(xiàn)為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground glass pulmonary nodules, pGGN),本文對肺AIS的爭議進(jìn)行辯證分析,期待能夠使相關(guān)?？漆t(yī)師及患者更加深入了解相關(guān)信息,擁有自己的判斷。

1 AIS的歷史定義及惰性生物學(xué)行為

早在 2011 年,國際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)、美國胸外科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society,ATS)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)(European Respiratory Society,ERS)聯(lián)合提議棄用細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC),并提出了肺腺癌的新分類:AIS、MIA、IAC和IAC變異型[2]。2015年《WHO胸部腫瘤分類(第4版)》采納了該提議,AIS 被明確定義為局限的、大小不超過3cm,沿著肺泡貼壁生長的,無間質(zhì)、血管或者胸膜侵犯的腺癌。AIS 的診斷基于排除間質(zhì)、血管或者胸膜侵犯,屬于浸潤前病變?！禬HO胸部腫瘤分類(第5版)》作者在 2020 年世界肺癌大會(huì)的匯報(bào)中提到,第5版的分類結(jié)構(gòu)把生物學(xué)行為(包括良性、癌前病變、癌)相近的腫瘤或者病變歸類在一起,以求獲得更清晰的分類。因此,將 AAH 和 AIS 從腺癌的目錄移出,另歸類到腺體前驅(qū)病變。

值得注意的是,第5版胸部腫瘤分類并沒有更改AIS的ICD-O-3編碼,AIS 編碼依舊為 8250/2和8253/2,ICD-O-3的第5位編碼“/2”代表AIS依舊定性為非浸潤性,無侵犯周圍間質(zhì)、血管和胸膜的原位腺癌。因此,國內(nèi)外病理科醫(yī)生也未將此改變作為更新要點(diǎn)重點(diǎn)推出,但是此次WHO分類的改進(jìn)有助于凸顯AIS的惰性生物學(xué)行為。也就是說,對于AIS,它的病理學(xué)編碼及定義都沒有改變，AIS仍然是局限在上皮內(nèi)的癌細(xì)胞,但對于周邊組織、間質(zhì)、血管、胸膜都沒有侵犯,與良性階段的AAH具備相同的特點(diǎn),可以被認(rèn)為是腫瘤的良性階段,又稱為0期肺癌,理論上講AIS的術(shù)后復(fù)發(fā)率為0。

2 肺AIS的影像病理特征

肺AIS的病理特征為:腫瘤細(xì)胞嚴(yán)格地沿著以前存在的肺泡結(jié)構(gòu)生長(貼壁狀生長),缺乏間質(zhì)、血管和胸膜侵犯。與AAH不同點(diǎn)在于細(xì)胞密度增加,細(xì)胞之間缺乏間隙,與周圍正常肺組織界限非常清楚。分為非黏液型和黏液型兩型,非黏液型最常見,直徑≤3cm。鄭向鵬等[1]111-112認(rèn)為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的GGN(即偶發(fā)性GGN),如果經(jīng)抗炎治療或較長時(shí)期的觀察不消失(即持續(xù)性GGN),應(yīng)高度警惕,如果同時(shí)存在“腫瘤微血管CT成像征”時(shí),需警惕AIS可能。所謂腫瘤微血管CT成像征為在增強(qiáng)薄層CT上觀察到異常增生的血管移動(dòng)進(jìn)入腫瘤內(nèi)且與瘤體內(nèi)部的微血管互相聯(lián)通的現(xiàn)象(血管移動(dòng)+聯(lián)通現(xiàn)象)。簡單描述為肺AIS=持續(xù)性GGN+腫瘤微血管CT成像征。

3 肺AIS隨訪或手術(shù)的辯證分析

有人認(rèn)為既然肺AIS與癌前病變并列,不再屬于惡性腫瘤,而是腫瘤的良性階段,那么理所應(yīng)當(dāng)它并不需要手術(shù)切除,對這樣的GGN進(jìn)行手術(shù)操作屬于過度治療。也有人認(rèn)為肺AIS手術(shù)治愈率100%,而當(dāng)其轉(zhuǎn)換為MIA時(shí)治愈率理論上就達(dá)不到100%了,另術(shù)前無法精準(zhǔn)判斷出到底是肺AIS還是MIA,需要完整切除后的常規(guī)病理標(biāo)本方可區(qū)分,且二者之間的界限并不十分明確,臨床考慮AIS時(shí)手術(shù)效果應(yīng)該最好。下面對肺AIS的特征、手術(shù)或隨訪爭議進(jìn)行辯證分析。

3.1 肺AIS如何確診

只有完整切除的腫瘤才能診斷為 AIS,活檢的腫瘤樣本因?yàn)闊o法排除未被活檢的其他部位沒有間質(zhì)、血管或者胸膜侵犯,而無法明確診斷為 AIS。目前也不建議術(shù)前對GGN進(jìn)行診斷性穿刺活檢,存在一定的假陰性、氣胸、血胸、針道播散等風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)之前給出的肺AIS診斷意見,都是醫(yī)生根據(jù)該結(jié)節(jié)影像學(xué)的大小、形態(tài)、密度等參數(shù)做出的經(jīng)驗(yàn)性判斷,并非百分百準(zhǔn)確,甚至手術(shù)中的冰凍病理也無法精確判斷。因此,無論是影像學(xué)還是術(shù)中冰凍病理學(xué)都無法精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)AIS 的診斷,不存在 AIS 無需手術(shù)切除的說法,因?yàn)?AIS 都是手術(shù)切除之后的石蠟病理才能明確的[2]。

3.2 AIS是否可長期隨訪觀察

AAH、AIS、MIA、IAC四種分類被認(rèn)為是腫瘤性GGN發(fā)展的不同階段,前二者屬于良性階段,后二者屬于惡性階段。它們被認(rèn)為是一種連續(xù)性的、風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高的、漸進(jìn)式的生長過程。它們之間的細(xì)節(jié)差異只有在切除后的病理石蠟切片才可以精準(zhǔn)區(qū)分。它們彼此階段之間的時(shí)間間隔與轉(zhuǎn)化時(shí)機(jī)、轉(zhuǎn)化表現(xiàn),目前尚不明了,并不能做到從影像學(xué)上精準(zhǔn)預(yù)判;只能知道大多數(shù)肺AIS屬于惰性生長:往往3年～5年增長1mm～2mm,有些更慢,但也有少數(shù)快速生長、密度增高、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高,其中的原因并不清楚。因此,即便是AIS處于良性階段,仍然無法得出它永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)展變化的結(jié)論,也無法杜絕它向MIA轉(zhuǎn)化的可能,更無法遏制它向惡性階段發(fā)展的趨勢。如GGN位于AIS和MIA階段采用局限性肺切除(肺楔形切除和肺段切除)即可達(dá)到較好治療效果,但隨訪期間常無法精準(zhǔn)判斷時(shí)機(jī),當(dāng)轉(zhuǎn)化為IAC階段需行肺葉切除方能達(dá)到根治目的,會(huì)損失更多的健康肺組織。

3.3 既然懷疑癌,為何醫(yī)生還建議隨訪復(fù)查

肺位于胸腔內(nèi),縱隔兩側(cè),右肺被斜裂和水平裂分為上、中、下三葉,左肺被斜裂分為上、下兩葉,屬于不可再生器官。肺表面為臟胸膜被覆,光滑, 幼兒肺的顏色呈淡紅色,隨年齡增長,空氣中的塵埃吸入肺內(nèi),逐漸變成灰色至黑紫色。雖然目前肺結(jié)節(jié)患者多采取微創(chuàng)手術(shù)即可達(dá)到治療效果,但與肺手術(shù)直接相關(guān)的并發(fā)癥有出血、微創(chuàng)手術(shù)中轉(zhuǎn)開胸、呼吸衰竭、乳糜胸、肺水腫、胸腔感染、胸腔積液、余肺扭轉(zhuǎn)、支氣管胸膜瘺、神經(jīng)損傷、食管損傷、皮下氣腫、胸悶氣短、手術(shù)切口愈合不良及慢性疼痛等,與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥有麻醉意外、下肢靜脈血栓形成、肺栓塞、心腦血管意外、其他臟器短期內(nèi)功能下降等。手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的存在仍是選擇手術(shù)患者需要考慮的。而肺AIS大多屬惰性病變,多數(shù)經(jīng)長期隨訪復(fù)查可穩(wěn)定存在,待其出現(xiàn)“四增”(直徑增大、CT值增密、腫瘤血管增粗、做增強(qiáng)CT掃描時(shí)有明顯增強(qiáng))后及時(shí)處理多數(shù)不影響療效,所以專科醫(yī)師會(huì)經(jīng)常采取隨訪復(fù)查的治療策略。臨床也會(huì)遇見有一部分影像學(xué)高度可疑惡性結(jié)節(jié)的GGN經(jīng)一段時(shí)間的隨訪復(fù)查或經(jīng)藥物治療可減小、消失,對這一部分肺結(jié)節(jié)患者,一定時(shí)間的隨訪復(fù)查尤為重要。另外，肺不可再生,對于肺功能差的患者手術(shù)后肺功能更差,需額外慎重;對于不同肺葉、不同側(cè)的多發(fā)肺結(jié)節(jié)患者而言,在了解其肺結(jié)節(jié)長期變化趨勢后采取最適宜處理策略更為穩(wěn)妥。

因此,筆者認(rèn)為,對臨床考慮AIS的患者,建議權(quán)衡手術(shù)和隨訪風(fēng)險(xiǎn)的利弊后確定治療方案,多數(shù)經(jīng)隨訪復(fù)查不影響其治療效果。如沒有拿到一定時(shí)間隨訪復(fù)查觀察其動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律,懷疑癌就切除,是否獲益尚值得商榷。

3.4 肺AIS隨訪觀察中手術(shù)時(shí)機(jī)如何把握

肺AIS 如果選擇隨訪觀察,是否會(huì)來不及手術(shù),發(fā)生轉(zhuǎn)移？是否在有了變化之后再去切除已經(jīng)晚了？是否隨訪變化后手術(shù)跟AIS階段手術(shù)的效果一樣？這些都是臨床上經(jīng)常碰到的疑惑問題。隨訪過程中可能會(huì)發(fā)生病理升級(jí),這是有可能的。隨著GGN的體積增大、密度增高,內(nèi)在的病理性質(zhì)也會(huì)隨之升級(jí)。術(shù)中冰凍病理提示AIS,術(shù)后常規(guī)病理升級(jí)為MIA,這是很常見的事情。然而Xi等[3]回顧性分析2012年～2017年接受手術(shù)的AIS/MIA 1 644名患者(422名AIS和1 222名MIA),5年無復(fù)發(fā)生存率為100%。日本東京國家癌癥中心胸外科Yotsukura等[4]回顧了1998年～2010年于該中心切除的207例AIS和317例MIA,在后續(xù)的10年隨訪中,兩者均未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)的病例。所以無論是AIS還是MIA,預(yù)后都是比較好的,可以說臨床考慮AIS時(shí)暫不處理,待其轉(zhuǎn)變?yōu)镸IA時(shí)干預(yù)并不影響預(yù)后。

那么是否隨訪等待增大再進(jìn)行手術(shù)就一定沒有問題？這里也有一些值得注意的地方:(1)AIS屬于病理診斷,對于那些影像上認(rèn)為是AIS,事實(shí)上是MIA的患者而言,繼續(xù)隨訪觀察就有可能成為IAC,理論上存在了轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。(2)隨訪到什么程度才可以正好卡在MIA的時(shí)機(jī)手術(shù),本身是沒有精準(zhǔn)參數(shù)的,大多數(shù)是憑借胸外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)來判斷。這種評(píng)估模式本身就存在誤差,從而對那些相對快速生長的少數(shù)GGN患者,弊大于利。(3)隨訪觀察存在測量誤差,每次CT測量誤差可以在1.7mm左右,只有增大2mm以上才可以認(rèn)為是增大,同理密度的測量也存在誤差。這些誤差造成的影響對于緩慢生長的GGN幾乎可以忽略,但對于生長相對快速的少數(shù)GGN則值得警惕。

因此,筆者認(rèn)為,GGN判斷為AIS的患者,定期隨訪觀察看動(dòng)態(tài)變化,是目前臨床上可行的一種方案。即便在AIS結(jié)節(jié)出現(xiàn)增大、密度增高的時(shí)候進(jìn)行手術(shù),從大概率事件而言,仍然是相對安全的,但并不代表小概率事件的極端案例不會(huì)發(fā)生。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的P<0.05代表著95%的結(jié)論成立,并不能完全代表被統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)之外無限的可能,對此統(tǒng)計(jì)學(xué)的泰斗們早已有了定論。

3.5 肺AIS患者用哪些檢查方法進(jìn)行隨訪

對于肺AIS患者的隨訪觀察,CT是唯一方案？CT隨訪定期動(dòng)態(tài)觀察看變化,出現(xiàn)“四增”則考慮手術(shù),是目前臨床上常用的GGN隨訪方案。但CT長期隨訪帶來輻射效應(yīng)的累積,也是值得患者注意的地方。McCunney等[5]評(píng)估了長期肺癌篩查計(jì)劃相關(guān)的放射線致肺癌的風(fēng)險(xiǎn),表明長期(20年～30年)的低劑量CT肺癌篩查可能會(huì)因累積輻射暴露而獨(dú)立增加除吸煙之外的肺癌風(fēng)險(xiǎn)。雖然所需時(shí)間較長且比率較低,但CT隨訪觀察人口基數(shù)大的話,也是不小的數(shù)字。因此對于肺部GGN考慮AIS惰性生長的腫瘤時(shí),一般建議拉長隨訪間隔,避免輻射效應(yīng)。

事實(shí)上,CT隨訪觀察并非評(píng)估GGN動(dòng)態(tài)變化的最佳工具。影像學(xué)改變具有滯后效應(yīng),GGN內(nèi)部的分子結(jié)構(gòu)及相應(yīng)信號(hào)通路分子變化是優(yōu)先于CT改變出現(xiàn)的。但結(jié)節(jié)的CT影像學(xué)改變與病理性質(zhì)并不總是相互印證的,相關(guān)性存在但并非絕對一致。科技的限制決定了目前臨床上只能廣泛采用CT來管理GGN,其實(shí)CT影像學(xué)改變的特點(diǎn)隸屬于宏觀角度、被動(dòng)發(fā)現(xiàn)、滯后效應(yīng)。

液體活檢的技術(shù)正在發(fā)展中,包括肺癌七種抗體檢測、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell, CTC)、DNA甲基化測序等。如果能夠發(fā)現(xiàn)血液中某種特定標(biāo)志物,能夠早于影像學(xué)CT改變,及時(shí)識(shí)別GGN病理性質(zhì)的變化,那么手術(shù)與CT隨訪的爭議也就煙消云散了。根據(jù)理想的血液標(biāo)志物,在AIS剛剛轉(zhuǎn)變?yōu)镸IA的時(shí)候,也就是良性階段轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒噪A段的時(shí)候,予以手術(shù)處理。這樣既不需要考慮過度治療的詬病,也符合早診早治的腫瘤原則,兩全其美。

因此,筆者認(rèn)為,科技是在不斷進(jìn)步的,要以發(fā)展的眼光來看待AIS的問題;以哲學(xué)的態(tài)度來對待AIS手術(shù)與隨訪的爭議;以“有理、有利、有節(jié)”的思想來思考手術(shù)與隨訪的利弊,患者的利益才可以最大化的實(shí)現(xiàn)。

3.6 理性認(rèn)識(shí)AIS,制定個(gè)體化診治方案

理解AIS的惰性生長特征,重視肺AIS患者長期隨訪復(fù)查的重要性(大于5年,每年1次薄層CT)及原始DICOM格式(一種醫(yī)學(xué)圖像格式,Digital Imaging and Communications in Medicine)影像資料留存,如隨訪期間出現(xiàn)“四增”時(shí),及時(shí)的干預(yù)方不影響長期預(yù)后。Lee等[6]觀察性研究了208個(gè)觀察了5年且處于穩(wěn)定狀態(tài)的GGN,所有病灶均是在常規(guī)體檢過程中發(fā)現(xiàn)的,中位隨訪時(shí)間為136個(gè)月。95%的病灶初始直徑小于6mm,在8.5年的時(shí)間內(nèi)平均增長了約3.2mm,27個(gè)(13%)病灶在觀察過程中出現(xiàn)了生長現(xiàn)象,其中3例進(jìn)行了活檢,均提示為腺癌,8例患者出現(xiàn)新發(fā)實(shí)性成分。指出直徑小于6mm且穩(wěn)定5年以上的GGN也不能掉以輕心,仍然有惡變的可能,尤其出現(xiàn)新發(fā)實(shí)性成分,更應(yīng)該引起警惕。

同時(shí)，關(guān)注長期隨訪過程中患者的心理問題,臨床考慮AIS患者往往缺乏對疾病的了解,心理壓力過大,即便對此有了深入學(xué)習(xí),仍然對存在的諸多不確定性充滿困惑與糾結(jié),從而嚴(yán)重影響生理健康。心理的壓力與生理的健康相互影響、交相呼應(yīng),往往會(huì)成為工作生活中的心病。針對AIS的診療策略,應(yīng)該不僅僅著眼于客觀上疾病的發(fā)展規(guī)律,也應(yīng)該重視患者心理因素及主觀感受。綜合所有影響身心健康的因素,將醫(yī)患共同決策應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)診療過程中,將臨床指南與共識(shí)個(gè)體化應(yīng)用到患者身上[7-9],制定相應(yīng)的策略,才是最好的應(yīng)對方案。

綜上,筆者并不認(rèn)同對GGN的肺AIS患者進(jìn)行手術(shù)操作屬于過度治療。如果此過度治療成立,那么在無法百分百確定AIS的診斷時(shí),醫(yī)生的建議會(huì)更加保守，直至該病灶出現(xiàn)明顯進(jìn)展,出現(xiàn)IAC明顯征象時(shí)候才建議手術(shù),這并不符合肺癌早診早治的原則。筆者也不認(rèn)同AIS患者必須立即手術(shù),這又犯了“寧可錯(cuò)殺一千,也不放過一個(gè)”的激進(jìn)主義錯(cuò)誤。在AIS患者的診療策略里,需要辯證分析GGN的大小、形態(tài)、密度、所處位置、是否多發(fā)等細(xì)節(jié)，綜合判斷后給予患者合理的建議。早診早治與過度治療是一對辯證矛盾體,二者之間所謂度的衡量,也是為了考慮患者的切身利益。

因此,恰如上海市肺科醫(yī)院胸外科對GGN的肺AIS診療策略的態(tài)度[10]:8mm以上,位置處于邊緣優(yōu)勢部位,手術(shù)創(chuàng)傷很小,心理壓力極大,主觀意愿開刀,滿足以上條件可以醫(yī)患共同決策,考慮微創(chuàng)手術(shù)治療。對于臨床考慮雙肺多發(fā)AIS的患者策略則不同,手術(shù)應(yīng)該慎重,一般建議隨訪觀察動(dòng)態(tài)變化,將來對那些有增長變化的結(jié)節(jié)作為主要病灶采取手術(shù)治療。

4 案例分析

案例1:26歲男性,6年前入學(xué)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)左肺上葉6mm的GGN,CT值約-530HU,可見一小血管穿行,與胸膜關(guān)系密切,臨床考慮 AIS,建議留存此次胸部CT原始DICOM格式光盤資料,每年復(fù)查了解其動(dòng)態(tài)變化,現(xiàn)隨訪6年未見明顯變化。

筆者團(tuán)隊(duì)建議對于年輕患者的臨床處理需慎重,不能治愈了一個(gè)肺癌,卻多了一個(gè)肺癌患者,多數(shù)人術(shù)后或多或少會(huì)被別人當(dāng)作患者,手術(shù)后雖然臨床治愈了,但他/她卻成了癌癥幸存者,生活軌跡是否因此而發(fā)生改變值得深思。

案例2:76歲男性,因頭暈就診于神經(jīng)內(nèi)科，進(jìn)一步檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)右肺中葉內(nèi)側(cè)段10mm GGN,邊界清晰,CT值約-550HU,請筆者所在胸外科會(huì)診,追問病史發(fā)現(xiàn)此結(jié)節(jié)2年余,經(jīng)對比最初資料未見明顯進(jìn)展,臨床考慮AIS,結(jié)合患者身體狀況及家屬意愿,建議半年隨訪觀察。

筆者團(tuán)隊(duì)建議對于老年患者的臨床處理需慎重,高齡患者基礎(chǔ)病多、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大,特別是考慮惰性病變時(shí),獲益程度值得考慮。

案例3:46歲女性,體檢發(fā)現(xiàn)左肺上葉13mm的GGN 1周,外院CT引導(dǎo)下穿刺活檢病理提示AIS,來診咨詢下一步處理策略,因臨床診斷AIS現(xiàn)多推薦觀察,但穿刺標(biāo)本無法代表切除病灶常規(guī)病理,觀察其CT值約-350HU,且有細(xì)血管穿行,考慮MIA可能性大,給予手術(shù)切除,術(shù)后常規(guī)病理提示MIA。

此案例提示需重視小標(biāo)本活檢對于AIS診斷的局限性。

案例4:55歲女性,體檢發(fā)現(xiàn)右肺上葉8mm的GGN 8年,每年復(fù)查胸部CT均留存有資料,此次復(fù)查對比最初發(fā)現(xiàn)時(shí)資料有增大,變?yōu)?1mm,考慮進(jìn)展為MIA可能性大,不考慮測量誤差,建議擇期手術(shù)為宜。后患者行胸腔鏡右肺上葉楔形切除術(shù),術(shù)后病理提示MIA,與術(shù)前判斷一致。

筆者建議給肺留個(gè)“底片”,特別是初次發(fā)現(xiàn)時(shí)的薄層DICOM格式原始圖像的留存尤為重要,對于需要長期隨訪的患者,均需對比首次影像了解其動(dòng)態(tài)變化。

案例5:51歲男性,體檢發(fā)現(xiàn)右肺上葉10mm的GGN 6年,其中有最初2年資料,未見明顯變化后3年未檢查,今年復(fù)查pGGN變?yōu)榛旌厦芏饶ゲＡЫY(jié)節(jié)(mix ground glass pulmonary nodules,mGGN),其中實(shí)性成分約60%,考慮IAC可能性大,溝通后限期胸腔鏡右肺上葉楔形切除術(shù),快速冰凍提示IAC,行右肺上葉癌根治術(shù)。如仍按照每年復(fù)查的頻率檢查或可盡早發(fā)現(xiàn)其變化之時(shí),盡早手術(shù)干預(yù)而不會(huì)導(dǎo)致整個(gè)右肺上葉的切除,不免令人惋惜。

案例6:37歲女性,職業(yè)為初中語文教師,體檢發(fā)現(xiàn)左肺下葉9mm的pGGN 3個(gè)月,CT值約-500HU,似見一小血管穿行,筆者考慮AIS,建議優(yōu)先選擇定期隨訪。但其比較焦慮,發(fā)現(xiàn)后到全國各地醫(yī)院看病,經(jīng)心理醫(yī)師輔導(dǎo)后仍無法恢復(fù)正常工作,在醫(yī)患共同決策前提下?lián)衿谟诜偶倨陂g行胸腔鏡左肺下葉楔形切除術(shù),術(shù)后病理提示AIS,與術(shù)前判斷一致。術(shù)后恢復(fù)良好后回歸正常工作生活。

案例7:49歲男性,因“糖尿病”就診于內(nèi)分泌科，入院檢查發(fā)現(xiàn)右肺尖8mm pGGN,邊緣清晰,似見血管從下方通過,追問病史之前從未檢查過肺部CT,系首次發(fā)現(xiàn)。請筆者所在胸外科會(huì)診后,影像學(xué)評(píng)估不除外AIS,穩(wěn)妥起見建議3個(gè)月后復(fù)查了解其動(dòng)態(tài)變化?；颊?個(gè)月后再次復(fù)查與前片對比原右肺尖結(jié)節(jié)消失,綜合考慮局限性肺炎,如不經(jīng)3個(gè)月后的復(fù)查直接手術(shù)切除,不免令人惋惜。

5 AIS應(yīng)對策略總結(jié)

《WHO胸部腫瘤分類(第5版)》將 AAH 和 AIS 從腺癌的目錄移出,另歸類到前驅(qū)腺體病變,MIA 依然歸類為腺癌。對此,筆者認(rèn)為并沒有改變 AIS 非浸潤,無間質(zhì)、血管、胸膜侵犯,完整切除后不復(fù)發(fā)的生物學(xué)行為的描述。

生物學(xué)考量:AIS是術(shù)后病理學(xué)診斷,處于腫瘤的良性階段,影像上多為肺部pGGN,手術(shù)前只能依靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)判斷,存在誤差。AIS大多數(shù)發(fā)展緩慢,惰性生物學(xué)行為,往往呈3年～5年增長1mm～2mm的“龜速”,甚至更慢。這就使得該疾病患者選擇手術(shù)的窗口期大為延長。AIS隨訪觀察動(dòng)態(tài)變化,在其出現(xiàn)適度增長及密度增高的時(shí)候進(jìn)行手術(shù)是可以選擇的一種方案,盡管有可能出現(xiàn)病理升級(jí)、變?yōu)閻盒噪A段,從大概率而言,屬于相對安全,但對于少數(shù)生長過快的患者并不安全。另CT隨訪存在輻射累積效應(yīng),適當(dāng)拉長隨訪間隔是必要的:半年、一年、一年半、兩年,在沒有變化的前提下適當(dāng)拉長,減少輻射傷害。手術(shù)的選擇最好個(gè)體化制定,位置邊緣、8mm以上、可單孔微創(chuàng)切除是手術(shù)的有利條件;患者高齡、基礎(chǔ)疾病眾多、肺功能差、位置中央、多發(fā)結(jié)節(jié)是隨訪觀察的有利因素。

社會(huì)心理學(xué)考量:醫(yī)生尊重患者意愿,遵循臨床指南,嚴(yán)格把握GGN手術(shù)切除的指征;在早診早治與過度治療的天平上慎重斟酌,以對患者最小的傷害代價(jià)來解決問題,實(shí)現(xiàn)患者利益最大化;患者理性對待AIS,既不能置之不理,也不必如坐針氈。隨訪需要定期,選擇需要果斷,相信大概率事件,理解小概率案例,另理解根據(jù)生活工作選擇合適時(shí)機(jī)干預(yù)的擇期手術(shù)與需盡早干預(yù)達(dá)到最好治療效果的限期外科手術(shù)的差異性,從容不迫去面對手術(shù)與隨訪的困惑爭議,在醫(yī)患共同決策的指導(dǎo)下,達(dá)到最佳的治療效果,盡早回歸社會(huì),恢復(fù)正常生活、工作。

總之,GGN如果臨床傾向AIS的診斷,由于其新劃分為腫瘤良性階段的特點(diǎn),那么手術(shù)與隨訪的爭議就會(huì)隨之而來。筆者認(rèn)為這是一個(gè)客觀與主觀相結(jié)合的哲學(xué)問題,并非簡單的開刀與隨訪的選擇。