李佳，魏孝禮，白玉賢

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科一病房，哈爾濱 150081)

據(jù)統(tǒng)計，2019年結(jié)直腸癌的發(fā)病率居我國惡性腫瘤的第3位，病死率居第5位[1]。隨著醫(yī)療水平的提高以及腫瘤患者生存期的延長，異時性多原發(fā)結(jié)直腸癌(metachronous multiple primary colorectal cancer,MCC)的發(fā)病率也逐年升高。1977年Moertel[2]首次提出MCC的概念，即在結(jié)直腸黏膜上存在的彼此沒有關(guān)聯(lián)的2個或2個以上原發(fā)癌灶且發(fā)生時間間隔6個月以上。MCC的發(fā)病率因納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、入組患者數(shù)量、區(qū)域醫(yī)療水平以及種族等在不同的研究中有所差異。Takahashi等[3]的研究顯示，MCC的發(fā)生率為每年2.1%～15.8%，首發(fā)癌多位于直腸和乙狀結(jié)腸，再發(fā)癌多位于右半結(jié)腸區(qū)域[4]；Lin等[5]的研究表明，右半結(jié)腸MCC的生長速度慢于左半結(jié)腸和直腸MCC。在結(jié)直腸癌發(fā)病日趨年輕化的環(huán)境下，MCC的發(fā)病率可能更高[6]。我國一項針對42例MCC患者臨床病理特征分析顯示，低分化黏液腺癌患者應(yīng)進(jìn)行密切隨訪并行結(jié)腸鏡檢查[7]。國外一項大樣本研究探討了影響MCC發(fā)生的危險因素(性別、年齡、腫瘤部位、遺傳等)，指出年齡對MCC的影響最大，但并未明確指出其他危險因素(如吸煙、飲酒、術(shù)前癌胚抗原水平、腫瘤指數(shù)、腺瘤息肉、基因變異)對MCC發(fā)生發(fā)展的影響及其指導(dǎo)治療的意義[8]?，F(xiàn)就MCC發(fā)生發(fā)展過程中的危險因素以及治療現(xiàn)狀予以綜述，以期為MCC的預(yù)防和治療提供參考。

1 危險因素

結(jié)直腸癌是一種由生活方式、遺傳以及環(huán)境等多因素引起的疾病。MCC的發(fā)生可能與多種因素有關(guān)，充分了解影響MCC發(fā)生的危險因素將有助于指導(dǎo)MCC的預(yù)防及治療。

1.1不良生活習(xí)慣 我國人民對結(jié)直腸癌的病因預(yù)防意識不足，且不良的生活習(xí)慣和繁忙的工作節(jié)奏導(dǎo)致的運(yùn)動相對缺乏也增加了MCC的發(fā)生風(fēng)險。國外的一項研究顯示，70%及以上的結(jié)直腸癌可通過改變不良生活習(xí)慣和增加體育鍛煉預(yù)防[9]，66%的結(jié)腸癌和75%的直腸癌可通過健康生活方式避免[10]。不良生活習(xí)慣(如飲酒、吸煙、食用腌制食品和高溫烹調(diào)食品)可能造成結(jié)直腸損傷以及結(jié)直腸炎癥，加之內(nèi)外環(huán)境的長期作用可能導(dǎo)致MCC的發(fā)生[11]。

1.1.1高脂飲食 Jin和Zhang[12]的研究顯示，炎癥狀態(tài)與微生物群落失衡的微環(huán)境有利于腫瘤細(xì)胞生長。Tanaka等[13]從形態(tài)學(xué)、生理學(xué)和免疫學(xué)等方面對高脂飲食小鼠的腸道進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠的結(jié)腸和小腸縮短、回腸變薄，組織學(xué)上表現(xiàn)為免疫細(xì)胞減少，由此導(dǎo)致小腸潰瘍的易感性增加，而高脂飲食產(chǎn)生的非酯化脂肪酸增加了結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險。Karunanithi等[14]通過動物實驗證實，高脂飲食可增加實驗動物跨膜蛋白的水平，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及級聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞生長。在基因、轉(zhuǎn)錄及代謝水平，高脂飲食均可促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生，因此限制高脂飲食可能對預(yù)防結(jié)直腸癌有一定作用。

1.1.2低膳食纖維飲食 高膳食纖維的攝入可稀釋致癌物，減少結(jié)直腸黏膜與糞便中致癌物的接觸，同時縮短糞便通過腸道的時間[15]，是日常飲食中天然存在的防癌成分。高膳食纖維飲食可降低毛螺菌等細(xì)菌的豐度，降解的膳食纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可抑制致病菌繁殖，維持益生菌代謝，保持菌群穩(wěn)定[16]。因此，主張高膳食纖維飲食對預(yù)防腸癌十分重要。

1.1.3過量攝入肉類與肉類加工品 紅肉在營養(yǎng)學(xué)上是指在烹飪前呈現(xiàn)紅色的肉，如豬肉、牛肉、羊肉等，其在熱加工過程中產(chǎn)生的致癌物質(zhì)為雜環(huán)芳香胺以及多環(huán)芳烴等N-亞硝基化合物、亞硝胺等。紅肉可通過降低miR-17-92靶基因的轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)結(jié)直腸黏膜中致癌miRNA的表達(dá)以及細(xì)胞增殖[17]。Martínez Góngora等[18]的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，紅肉和加工肉的攝入量與癌癥高發(fā)風(fēng)險呈正相關(guān)。我國紅肉烹調(diào)加工文化歷史悠久，紅肉中含有大量致癌物質(zhì)，長時間大量食用可增加腸癌發(fā)生風(fēng)險。

1.1.4吸煙 吸煙的危害眾所周知，研究提示，結(jié)直腸癌發(fā)病與吸煙年限和總量有一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系，且女性風(fēng)險較高[19-20]。香煙中的主要致癌物質(zhì)苯并芘可提高活性氧類的水平以及磷脂酶A2的活性，誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞增殖[21]。煙草中尼古丁可促進(jìn)腸癌細(xì)胞增殖[22]，同時增強(qiáng)腸癌細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物的抗性[23]。另外，吸煙還與微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1因突變、K-ras基因突變的結(jié)直腸癌相關(guān)[24]。

1.1.5飲酒 酒精性飲料可增加結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險[25]，乙醇在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物乙醛可使DNA發(fā)生鏈間交聯(lián)，產(chǎn)生較強(qiáng)的致癌作用；乙醇不僅可與膜磷脂發(fā)生化學(xué)偶聯(lián)，導(dǎo)致參與癌細(xì)胞增殖、侵襲的β聯(lián)蛋白和閉鎖小帶-1相關(guān)核酸結(jié)合蛋白基因移位，還可誘導(dǎo)細(xì)胞色素p4502E1表達(dá)，抑制抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)酶的表達(dá)，直接損傷DNA，同時參與炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移[26]。此外，長期酗酒還可導(dǎo)致體內(nèi)葉酸缺乏，DNA甲基化異常[26]。

1.1.6排便習(xí)慣 現(xiàn)代城市居民由于飲食習(xí)慣改變，高蛋白、高脂肪、低膳食纖維的飲食模式以及運(yùn)動量的減少均導(dǎo)致腸道蠕動減慢，出現(xiàn)慢性便秘。糞便在腸道中停留過久，腸黏膜與糞便中毒性物質(zhì)接觸時間增加，不利于腸道健康。第77屆美國胃腸病學(xué)科學(xué)年會上公布的慢性便秘患者和無慢性便秘者良惡性結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率顯示，慢性便秘患者結(jié)直腸癌和良性結(jié)直腸腫瘤的患病率顯著高于無慢性便秘者，且該風(fēng)險隨著慢性便秘嚴(yán)重程度的增加而升高[27]。

1.1.7其他 超重與結(jié)直腸癌的發(fā)病密切相關(guān)[28]，增加體力活動可以控制體重、避免肥胖。通過運(yùn)動干預(yù)可提高結(jié)直腸癌患者的免疫水平，中小強(qiáng)度運(yùn)動可維持腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)，抵御病原微生物入侵。我國傳統(tǒng)的體療運(yùn)動(如太極拳、五禽戲)動作舒緩，適合結(jié)直腸癌患者練習(xí)[29]。養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，不吸煙、不酗酒，積極參加鍛煉，控制體重以及合理膳食等有利于預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生，目前大部分群眾已經(jīng)認(rèn)識到不良生活習(xí)慣的危害，并有意識地減少此類活動的發(fā)生。

1.2年齡和性別 一項包含577例MCC患者的研究顯示，在結(jié)直腸癌患者中，MCC的發(fā)生率隨年齡的增長而增加，在50～<65歲年齡組中，MCC的發(fā)生率比值最高，均>6，而在65～90歲年齡組中發(fā)生率比值均<2；男性和女性中MCC的發(fā)生率比值分別為3.49和3.92，MCC的絕對風(fēng)險估計范圍為0.8%～22.2%，并與年齡呈負(fù)相關(guān)；此外，腫瘤在腸內(nèi)的位置對MCC的發(fā)生風(fēng)險有較大影響，以直腸作為參考，原發(fā)性結(jié)直腸癌除發(fā)生于橫結(jié)腸外，其他結(jié)腸段的發(fā)生率比值均較直腸升高1.5～2.5倍[30]。綜上，MCC的發(fā)病風(fēng)險與年齡、性別、腫瘤位置均有關(guān)，但年齡更易導(dǎo)致MCC發(fā)生，因而年齡≥50歲的中老年人每年例行體檢，尤其是行消化內(nèi)鏡檢查可在一定程度上預(yù)防首發(fā)或再發(fā)結(jié)直腸癌。Tian等[31]的研究顯示，術(shù)前癌胚抗原水平高、腫瘤指數(shù)大的原發(fā)性結(jié)腸癌患者發(fā)生MCC的風(fēng)險高于直腸癌患者。Jayasekara等[11]、Kato等[32]以及Pozza等[33]的研究同樣提示首發(fā)結(jié)直腸癌后影響MCC發(fā)生的危險因素與上述研究吻合。

1.3結(jié)直腸癌手術(shù) 研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌手術(shù)后10年近1/4的患者出現(xiàn)了MCC，術(shù)后20年近1/2的患者在出現(xiàn)了MCC，術(shù)后30年>2/3的患者出現(xiàn)了MCC；臨床病理分期較高或首發(fā)為同時性多發(fā)結(jié)直腸癌的患者M(jìn)CC發(fā)生風(fēng)險升高，且風(fēng)險與腫瘤大小或組織學(xué)類型無關(guān)[31]。選擇行次全結(jié)直腸切除術(shù)還是全結(jié)直腸切除術(shù)受原發(fā)癌位置限制，盡管與全結(jié)直腸切除術(shù)相比，次全結(jié)直腸切除術(shù)后患者的生活質(zhì)量更高，特別是腸道功能更佳，但如果患者年輕、身體素質(zhì)好、括約肌功能良好，考慮到患者的生存時間，患MCC的風(fēng)險較高，因而仍支持全結(jié)直腸切除術(shù)作為全直腸結(jié)腸癌的首選手術(shù)方式。一項包含74例MCC的研究顯示，行節(jié)段性切除的結(jié)直腸癌患者M(jìn)CC發(fā)生率高于接受廣泛手術(shù)的患者[34]。結(jié)腸切除術(shù)后MCC 10年累積風(fēng)險為16%(95%CI10%～25%)，20年累積風(fēng)險為41%(95%CI30%～52%)，30年累積風(fēng)險為62%(95%CI50%～77%)[34]。每多切除10 cm，MCC發(fā)生風(fēng)險降低31%(95%CI12%～46%)；與接受非廣泛切除術(shù)(次全結(jié)直腸切除術(shù)、左右半結(jié)腸切除術(shù)、乙狀結(jié)腸切除術(shù)、節(jié)段性結(jié)腸切除術(shù)、息肉切除術(shù)等)的患者相比，首次接受更廣泛結(jié)直腸切除術(shù)(全結(jié)直腸切除術(shù)、全結(jié)腸切除術(shù))的患者M(jìn)CC的發(fā)生風(fēng)險較低[34]。這一發(fā)現(xiàn)提示結(jié)直腸癌手術(shù)切除的范圍尤為重要。

2 內(nèi)鏡檢查

內(nèi)鏡檢查在腸道疾病的診斷、治療中有重要作用，是早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防MCC的標(biāo)準(zhǔn)工具，但內(nèi)鏡檢查也存在不足，患者行結(jié)腸鏡檢查前腸道內(nèi)容物排空不徹底可能會導(dǎo)致腸道黏膜顯示不清，因此檢查前要盡量排空腸道內(nèi)容物。此外，內(nèi)鏡醫(yī)師的技術(shù)水平和經(jīng)驗以及醫(yī)療器械的先進(jìn)程度也會影響內(nèi)鏡的檢查結(jié)果。部分結(jié)直腸癌起源于結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)的腫瘤和(或)不完全切除的良性病變[35]，即第2次監(jiān)視結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的MCC可能是第1次監(jiān)視結(jié)腸鏡檢查時漏檢或不完全切除的腫瘤。理想的結(jié)腸癌術(shù)后監(jiān)測時間表能夠及時發(fā)現(xiàn)MCC，從而降低結(jié)腸癌死亡風(fēng)險，同時最大限度地減少結(jié)腸鏡檢查的潛在危害[21]。Frazzoni等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌術(shù)后3年MCC的發(fā)生率顯著降低，對低?；颊哌M(jìn)行密集監(jiān)測不必要，可能會增加結(jié)腸鏡檢查的相關(guān)風(fēng)險，包括可能發(fā)生的創(chuàng)傷、所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和家庭負(fù)擔(dān)等，盡可能延長低風(fēng)險患者的監(jiān)測間隔時間對于減少結(jié)腸鏡檢查的過度利用和潛在危害以及降低總的醫(yī)療費用非常重要。

3 MCC的分子機(jī)制

Dashti等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，乙醇在結(jié)直腸中的高濃度代謝產(chǎn)物乙醛可影響腸上皮細(xì)胞中遺傳物質(zhì)的合成與修復(fù)，改變抗氧化物質(zhì)包括谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)和功能，使大腸黏膜非正常增生，同時乙醇還可能通過抑制DNA甲基化與維甲酸代謝刺激癌變。

林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)是結(jié)直腸常見的常染色體顯性遺傳疾病，LS患者終身發(fā)生MCC的風(fēng)險是一般人群的5～6倍，長期風(fēng)險高達(dá)40%，70歲時發(fā)生風(fēng)險為15%～70%[33]。LS是由錯配修復(fù)基因的胚系突變導(dǎo)致，致使DNA復(fù)制過程中無法糾正錯誤[38]。MCC是一種與高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性相關(guān)的獨特疾病，而啟動子高甲基化的錯配修復(fù)蛋白MutL同源蛋白1(MutL homologous protein 1,MLH1)表達(dá)丟失是微衛(wèi)星不穩(wěn)定的常見機(jī)制。一項針對MCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，MCC與高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)相關(guān)[38]。特定錯配修復(fù)基因中的可能致病性/致病性(likely pathogenic/pathogenic，LP/P)變異與大量實體癌的發(fā)生風(fēng)險顯著增加相關(guān)，其中以結(jié)直腸癌最為常見[39]。隨著結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險指數(shù)的升高，MCC的發(fā)生風(fēng)險也增加，10年、20年和30年的風(fēng)險分別為16%、41%和62%[40]，這種風(fēng)險的累積增加了患者的死亡風(fēng)險和病死率。Quezada-Diaz等[41]的研究表明，與MLH1或MutS同源蛋白(MutS homologous protein,MSH)2攜帶者相比，攜帶MSH6或減數(shù)分裂后分離蛋白2(postmeiotic segregation increased 2,PMS2) LP/P變異的LS患者在結(jié)直腸癌分段切除術(shù)后發(fā)生MCC的可能性更小，支持對具有MSH6或PMS2 LP/P變異的LS患者進(jìn)行節(jié)段性切除和長期結(jié)腸鏡檢查。有研究顯示，MLH1和MSH2 LP/P變異代表更強(qiáng)的突變表型，在PMS2 LP/P變異患者中，首發(fā)癌和再發(fā)癌之間的時間間隔較長[42-44]。Ahadova等[45]的研究證明，LS相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生并不遵循單一通路，相關(guān)結(jié)直腸癌的形成可能途徑為繼發(fā)性錯配修復(fù)失活導(dǎo)致的非依賴性錯配修復(fù)缺陷相關(guān)腺瘤形成，但最常見的腫瘤形成是由錯配修復(fù)缺陷引起，這既可以導(dǎo)致錯配修復(fù)缺陷腺瘤形成，也可以導(dǎo)致完全非息肉性病變發(fā)展為浸潤性腫瘤。未來的研究必須評估這些途徑對伴有LS的結(jié)直腸癌起到的相對作用，篩查每種腫瘤發(fā)生類型的有效性以及發(fā)病機(jī)制對患者結(jié)局和生存的影響。

目前部分關(guān)于MCC的風(fēng)險因素和發(fā)生機(jī)制的研究缺乏實際數(shù)據(jù)支持。不同癌灶可能是由相同遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致，不同時期的癌灶可能由不同的環(huán)境因素或分子物質(zhì)改變造成并相互獨立發(fā)展而來，因此明確不同癌灶之間的異質(zhì)性，對不同時期發(fā)生的腫瘤進(jìn)行基因、轉(zhuǎn)錄、翻譯水平分析，選擇最優(yōu)治療策略(包括選擇最合適的靶向或化療藥物、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等)，將對患者的遠(yuǎn)期生存起到?jīng)Q定性作用。目前關(guān)于MCC不同癌灶之間的對比研究較少，未來應(yīng)進(jìn)行深入研究，從而為MCC的發(fā)生、發(fā)展提供預(yù)測、監(jiān)測參數(shù)，以期指導(dǎo)藥物靶向治療及化療，改善患者預(yù)后。

4 治 療

手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的主要手段。近年來隨著術(shù)前新輔助治療、輔助放化療以及靶向治療、免疫治療等內(nèi)科治療手段的研究應(yīng)用，結(jié)直腸癌的5年生存率已超過50%[46]。在外科治療中，關(guān)于MCC的術(shù)式選擇尚未達(dá)成共識，外科醫(yī)師的決策需要根據(jù)癌灶的位置、分布、大小、侵犯程度以及術(shù)前檢查的充分與否制訂。為了預(yù)防結(jié)直腸癌演變?yōu)镸CC，尤其是合并多發(fā)腸道息肉和腺瘤者，有學(xué)者主張行全結(jié)腸切除術(shù)治療[47]；對已發(fā)現(xiàn)的MCC要行根治術(shù)治療，對于同時合并多發(fā)息肉及腺瘤的MCC患者，同樣要行全結(jié)腸切除術(shù)或次全結(jié)腸切除術(shù)聯(lián)合回直腸吻合術(shù)治療。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌多節(jié)段切除術(shù)與結(jié)腸次全切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥和異時癌的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[48]，但保留腸段可顯著減少患者術(shù)后的排便次數(shù)，大大提高患者的生活質(zhì)量。劉瑩等[49]關(guān)于MCC術(shù)式的研究指出，術(shù)前詳盡的病史資料采集、體格檢查和實驗室檢查是必要的，由于中結(jié)腸動脈和左結(jié)腸動脈存在一定的解剖變異，術(shù)前行血管造影有助于充分了解各段結(jié)腸的血液供應(yīng)和血管變異情況，以避免因解剖變異引起的誤判和損傷。對于術(shù)前未行血管造影者，術(shù)中應(yīng)探查保留腸段的血供情況，以避免術(shù)后出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。此外，對于MCC還應(yīng)查閱原手術(shù)資料，結(jié)合術(shù)前及術(shù)中探查結(jié)果，明確剩余腸段的血液供應(yīng)情況，以保證手術(shù)的安全；避免因盲目的血管結(jié)扎離斷而導(dǎo)致術(shù)中剩余結(jié)腸缺血，而被迫行全結(jié)腸和次全結(jié)腸切除術(shù)，導(dǎo)致術(shù)后吻合口發(fā)生缺血性狹窄和瘺。目前很多MCC患者重視術(shù)后生活質(zhì)量的提高，而不單單是疾病的治療，因而臨床醫(yī)師在選擇術(shù)式時也需考慮患者術(shù)后的生活質(zhì)量。

目前尚無證據(jù)證實術(shù)后輔助治療的作用，但根據(jù)已有的臨床經(jīng)驗及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，給予Ⅱ～Ⅲ期MCC患者適當(dāng)?shù)妮o助治療可降低復(fù)發(fā)與再發(fā)的風(fēng)險[32]。錯配修復(fù)基因變異對于MCC患者，尤其是Ⅱ期MCC患者的輔助治療包括化療[50]、免疫治療[51-52]以及LS的篩查和診斷[53-54]有重要價值。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者預(yù)后良好的分子機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步研究。在實際臨床工作過程中，因MCC有隨年齡增長而高發(fā)的特點，對于年老體弱不耐受聯(lián)合化療者，可根據(jù)臨床經(jīng)驗給予氟尿嘧啶類藥物口服，但Mohammadpour等[55]的研究表明，錯配修復(fù)基因突變者可能無法從氟尿嘧啶類藥物治療中獲益，因此需要臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗選擇用藥。

5 小 結(jié)

近年來隨著多原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生率的升高，MCC的發(fā)生率也隨之升高，但目前關(guān)于MCC的發(fā)病風(fēng)險、發(fā)生機(jī)制以及治療等方面的研究仍十分缺乏，還有很多問題需要解決：①MCC發(fā)生的關(guān)鍵因素及具體、準(zhǔn)確的發(fā)病機(jī)制。②臨床上MCC的誤診率較高，尚缺乏可靠的標(biāo)準(zhǔn)以判斷再發(fā)癌、復(fù)發(fā)癌或轉(zhuǎn)移癌。③術(shù)后準(zhǔn)確的復(fù)查時間。準(zhǔn)確的復(fù)查時間會進(jìn)一步提高再發(fā)癌的發(fā)現(xiàn)率，從而改善患者的生活質(zhì)量。盡管存在諸多問題，但隨著對MCC患者的重視、分子生物學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展以及相關(guān)研究的不斷增多，MCC的診斷與治療將取得長足的進(jìn)步。