劉莉，鄭博陽，李娜，鄒國良，隋艷波，金娟,韓宇博

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院心血管病一科，哈爾濱 150040)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組多種物質(zhì)代謝異常的復雜癥候群，包括腹型肥胖、高血壓、血脂異常、糖代謝異常等，患者心腦血管疾病、糖尿病等的患病率和病死率顯著增加[1]。MS的發(fā)病機制尚不清楚，目前認為與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、神經(jīng)激素激活和慢性炎癥等相關[2]。靜息心率(resting heart rate，RHR)是人在清醒、安靜狀態(tài)下的心率，正常值為60～100次/min，RHR加快指平均心率長期≥80次/min[3]，是反映交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nerve system，SNS)過度激活、自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡和代謝改變的主要指標[4-5]，RHR加快是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)MS與RHR加快關系密切，RHR加快時，MS的發(fā)生風險升高，血壓和血糖水平隨之升高[7]。RHR與白細胞計數(shù)、血細胞比容聯(lián)合檢測可提高早期識別MS的準確率[8]。RHR加快與老年MS患者靶器官損害相關，RHR與頸動脈內(nèi)膜厚度、頸動脈內(nèi)徑、左心室重量指數(shù)及尿微量白蛋白均呈正相關，反映MS伴RHR加快對血管、心、腎臟的損害[9]。目前大量研究關注MS各組分與RHR的相關性，缺少系統(tǒng)全面綜述。現(xiàn)對MS伴RHR加快的發(fā)病機制及中西醫(yī)治療進展進行綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對MS伴RHR加快的認識

綜合征指機體因相互關聯(lián)的器官發(fā)生病變或功能異常而同時出現(xiàn)的一組癥狀，由幾種疾病或病因?qū)е拢l(fā)病機制復雜。MS患者因IR而出現(xiàn)糖、脂、蛋白等代謝紊亂，先后或同時出現(xiàn)糖尿病、高血壓、肥胖、心腦血管損害等的臨床表現(xiàn)，交感神經(jīng)過度興奮也貫穿本病始終，RHR加快是MS的臨床表現(xiàn)之一，RHR個體化規(guī)范管理對患者預后影響較大。MS伴RHR加快的治療以改善患者生活方式為基礎，首選β受體阻滯劑，需避免藥物影響糖脂代謝，針對不同合并癥及并發(fā)癥靈活用藥。

1.1MS伴RHR加快的病因

1.1.1心理因素 流行病學調(diào)查顯示，肥胖者常伴焦慮、抑郁狀態(tài)[10]。長期焦慮導致交感神經(jīng)對刺激的反應閾值下降，更易被激活，抑郁患者交感神經(jīng)興奮環(huán)路對外周交感神經(jīng)抑制作用減弱，迷走神經(jīng)功能受到抑制，繼而導致心率加快、血壓升高。焦慮抑郁患者應對不良情緒的方式常為暴食、飲酒、吸煙增加等，進一步加重MS并激活SNS。不良情緒還可影響2型糖尿病患者的糖代謝[11]。慢性失眠患者長期處于疲勞、緊張的應激狀態(tài)，導致兒茶酚胺合成增加，血瘦素和胃饑餓素水平升高，進食欲望增強，肥胖加重。與健康者相比，慢性代謝性疾病患者需更加重視不良情緒對身心健康的影響。

1.1.2不良生活習慣 吸煙是MS伴RHR加快的危險因素。尼古丁損害胰島β細胞，降低胰島素受體敏感性，并損傷血管內(nèi)皮細胞，升高低密度脂蛋白膽固醇、血壓及血糖水平，影響心臟交感神經(jīng)興奮性和心率變異性，加快心率[12]。電子煙中也仍含有尼古丁等有害物質(zhì)，國外薈萃分析顯示吸入電子煙可加快心率，刺激SNS，長期使用會影響血管內(nèi)皮功能、促進動脈硬化，目前無充足證據(jù)表明電子煙是心血管系統(tǒng)安全產(chǎn)品[13]。

飲酒與MS的關系尚存在爭議，有研究發(fā)現(xiàn)適度飲酒可使高密度脂蛋白膽固醇及脂聯(lián)素水平升高，有利于防治MS，但證據(jù)不足[14]。另有研究認為，飲酒的保護作用為多種因素共同作用的結(jié)果，綜合健康風險大于健康獲益，任何酒精量均可損害機體，導致代謝異常，并增加心血管疾病的發(fā)生風險[15]。飲酒可強力激活SNS，晚間過量飲酒還可減少快動眼睡眠，導致第2天晨起RHR加快，更易引發(fā)心血管事件[16]。過量飲酒可損傷自主神經(jīng)系統(tǒng)，加重MS、高尿酸血癥、心房顫動等疾病，所以飲酒特別是過量飲酒對MS的弊大于利。綜上，應保持良好的生活習慣，忌煙忌酒。

1.1.3炎癥與氧化應激 目前炎癥與氧化應激參與MS伴RHR加快的機制尚不清楚。有研究顯示，MS機體出現(xiàn)慢性低度炎癥狀態(tài)，“炎癥假說”是IR發(fā)生機制的主流觀點，表現(xiàn)為炎癥因子生成增加，炎癥信號通路的激活和急性期反應產(chǎn)物增多等，促進氧化應激發(fā)生。自主神經(jīng)系統(tǒng)參與心臟代謝紊亂的發(fā)生，SNS過度激活導致機體出現(xiàn)炎癥狀態(tài)和氧化應激。降低SNS活性可改善炎癥狀態(tài)并減少活性氧類、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化，增強抗氧化防御系統(tǒng)[17]。未來可循此機制研究機體胰島素變化、RHR、炎癥因子等之間的生理病理關系，為MS患者的靶心率設定及治療提供借鑒。

1.1.4其他 MS患病率隨年齡增長而升高，RHR為青年偏快，中年偏慢，老年偏快。老年人較中青年更易出現(xiàn)MS伴RHR加快[18]。MS患者常并發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，該病所致的高碳酸血癥、低氧狀態(tài)及碎片化睡眠均可興奮交感神經(jīng)，升高血壓并加快RHR，體質(zhì)指數(shù)較低人群合并呼吸暫停綜合征也會出現(xiàn)SNS過度激活[19]。腸道菌群失調(diào)與MS和RHR加快發(fā)生發(fā)展相關，被認為是MS的危險因素之一，其發(fā)病機制與IR、慢性低度炎癥、肥胖等相關，動物模型研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可影響腸道神經(jīng)繼而引發(fā)自主神經(jīng)改變，導致SNS興奮，而SNS興奮也能改變腸道菌群組成[20]。

1.2MS伴RHR加快的主要發(fā)病機制

1.2.1IR IR是MS的中心環(huán)節(jié)，指肝臟、肌肉、脂肪組織、血管內(nèi)皮細胞等對胰島素的敏感性降低，機體為克服IR而代償性分泌更多胰島素，引起高胰島素血癥，高胰島素血癥促進腎小管對鈉離子的重吸收，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，興奮SNS。高胰島素血癥還可導致脂肪組織分泌更多的血管緊張素Ⅱ和血管緊張素原，影響SNS。血液中高胰島素直接影響下丘腦或垂體激活交感神經(jīng)，升高去甲腎上腺素水平，引起微動脈過度收縮，向組織器官供應葡萄糖及胰島素受限，限制葡萄糖利用度及胰島素敏感性，引起IR。由此可見，IR與交感神經(jīng)過度激活互相影響，形成惡性循環(huán)。

1.2.2中心性肥胖 中心性肥胖既是MS的始發(fā)因素，也是MS的組分之一。相對于周圍性肥胖，中心性肥胖的SNS激活更顯著，高腰臀比增加交感神經(jīng)活性并降低副交感神經(jīng)張力[21]。肥胖者脂質(zhì)增加，脂肪組織分泌大量激素及細胞因子，可減少細胞膜上胰島素受體數(shù)目并降低其敏感性，影響胰島素受體底物、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4和磷脂酰肌醇-3-激酶等導致IR發(fā)生，繼而激活SNS[22]。MS患者血中高非酯化脂肪酸水平可增強α1腎上腺素受體的升壓敏感性，導致血壓及肌肉交感神經(jīng)活性升高。

瘦素是一種抑制食欲、拮抗肥胖的激素，中心性肥胖患者因瘦素抵抗可出現(xiàn)高瘦素血癥，血瘦素水平升高致血管緊張素原水平升高，高瘦素血癥還可刺激腦組織的黑色素細胞從而增加SNS活性。脂聯(lián)素由脂肪細胞釋放，有胰島素增敏和防止葡萄糖耐受作用，在肥胖時減少，與IR水平呈負相關[23]。有研究表明，2型糖尿病患者脂聯(lián)素水平升高與心率明顯下降有關，表明脂聯(lián)素水平升高有利于自主神經(jīng)功能的平衡[24]，但脂聯(lián)素影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的機制尚不清楚。

1.2.3高血壓 高血壓作為MS的一個重要組分，與SNS過度激活密不可分，多種原因?qū)е碌哪X皮質(zhì)下神經(jīng)中樞功能改變激活SNS，繼而升高血兒茶酚胺水平，導致阻力小血管收縮引起高血壓。高胰島素血癥刺激SNS導致心率加快、心排血量增加，引起平滑肌增殖和血管收縮，腎小球濾過率下降，腎血流灌注減少，腎臟對鈉重吸收增加繼而升高血壓。此外，RHR加快可獨立影響血壓，致血管氧化應激，血管內(nèi)皮功能失調(diào)及動脈粥樣硬化性改變，血管內(nèi)皮功能失調(diào)則舒血管活性物質(zhì)釋放減少，縮血管活性物質(zhì)增多，血壓升高[25]。高血壓與RHR加快互為因果，SNS活性亢進是兩者的共同機制。

1.2.4糖代謝異常 長期高血糖可激活醛糖還原酶，催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，山梨醇過量堆積致細胞內(nèi)滲透壓升高，神經(jīng)元細胞水腫進而變性及壞死，改變神經(jīng)元血供造成缺血缺氧。由于迷走神經(jīng)節(jié)前纖維較長，對缺氧耐受性較差，糖尿病患者自主神經(jīng)病變中，迷走神經(jīng)損傷出現(xiàn)較早、較重，拮抗SNS作用減弱[26]，無論迷走神經(jīng)單獨受損還是交感迷走聯(lián)合受損均可出現(xiàn)RHR加快。而SNS興奮介導的縮血管效應作用于骨骼肌可進一步對抗胰島素的降糖作用。SNS過度興奮則肝臟內(nèi)交感神經(jīng)末梢分泌增加，肝糖原分解增加，血糖升高。去除犬肝臟交感神經(jīng)后，高血糖狀態(tài)下肝臟攝糖增強[27]，表明交感神經(jīng)可影響肝攝糖功能。非酒精性脂肪肝為MS的肝損害，IR導致脂質(zhì)過量沉積于肝細胞為一次打擊，脂質(zhì)損害肝細胞為二次打擊[28]。藥物消融或酚類物質(zhì)去除肝交感神經(jīng)后，可有效改善高脂飲食雄性小鼠的肝臟脂肪變性，而不受體重、熱量攝入或肥胖的影響，這與改善肝臟三酰甘油積累有關，包括非酯化脂肪酸攝取和脂肪生成，表明肝臟交感神經(jīng)可能與肝臟脂肪變性有關[29]。以上研究表明，針對肝交感神經(jīng)的靶向干預可用于治療MS及其靶器官損害。

1.3MS伴RHR加快的心率管理 目前MS患者的心率管理尚無明確規(guī)范，MS伴RHR加快者應視合并癥規(guī)范心率。有高血壓的MS患者，RHR至少應降至80次/min以下[30]。合并穩(wěn)定性冠心病者，應用β受體阻滯劑后心率應降至55～60次/min，如不能耐受且心率大于60次/min，可用伊伐布雷定[31]。急性冠狀動脈綜合征者，使用β受體阻滯劑后目標心率為55～60次/min，需避免小于50次/min[32]。MS患者心房顫動發(fā)病率顯著升高，而RHR加快是心房顫動的誘因，故心房顫動患者心率應小于110次/min，并根據(jù)癥狀、合并癥(尤其是冠心病和心力衰竭)及心功能個體化決定目標心率[33]。慢性射血分數(shù)降低的心力衰竭患者應使用β受體阻滯劑控制心率在60次/min左右[34]。此外，心率管理視患者耐受情況調(diào)整。

1.4MS伴RHR加快的治療

1.4.1MS伴竇性RHR加快的治療 MS的主要治療目的是預防心血管疾病和糖尿病或防止心血管事件再發(fā)，首先進行生活方式干預，如無效再對各組分進行個體化治療。MS患者多存在高脂、高糖、低膳食纖維飲食且缺乏運動，調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)并增強運動以逐漸減重可有效改善SNS激活并減慢心率，特別是肌肉組織的交感神經(jīng)活性，增加副交感神經(jīng)活性，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)[35]。β受體阻滯劑可作為降低交感神經(jīng)興奮性的首選，其分為非選擇性和選擇性。參與脂肪分解的主要為β3受體，其分布于脂肪細胞，長期應用非選擇性β受體阻滯劑可阻滯β3受體影響脂代謝，加重MS并增加動脈硬化風險，因此應選擇脂質(zhì)代謝影響較小的β1受體阻滯劑，尤其適于合并心絞痛、慢性心力衰竭者的長期應用[36]。其中卡維地洛可通過阻斷α1、β1、β2受體減慢心率，對糖、脂代謝影響較小，因舒張血管作用適于輕中度高血壓伴RHR加快者。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(鈣拮抗劑)(如維拉帕米和地爾硫)能減慢心率但缺乏有效的抗交感神經(jīng)興奮作用，其優(yōu)勢是不影響糖脂代謝，適合高血壓伴心絞痛者。伊伐布雷定通過抑制竇房結(jié)If起搏電流減慢心率，可改善冠心病伴RHR過快者的預后并減少心血管事件發(fā)生，不影響血壓，適用于β受體阻滯劑及鈣拮抗劑使用限制者[37]。

1.4.2MS伴非竇性RHR加快的治療 心房顫動患者尤其是合并器質(zhì)性心臟病者轉(zhuǎn)復并維持竇律常用胺碘酮，以降低竇房結(jié)、浦肯野纖維的自律性和傳導性并抑制多種離子通道，對心房撲動、室上性心動過速、室性心動過速等快速型心律失常亦可使用。目前對不伴低血壓、心力衰竭及預激綜合征的心房顫動患者一線心率控制藥物為β受體阻滯劑及非二氫吡啶類鈣拮抗劑，上述藥物無效或不能耐受時采用胺碘酮控制心率，但長期使用有致器官毒性。收縮性心力衰竭可用地高辛抑制房室交界區(qū)傳導，以治療心房顫動及心房撲動，其可控制RHR，但不能完全控制運動心率，治療劑量尚有迷走神經(jīng)興奮作用但不能取代β受體阻滯劑[38]。MS多伴發(fā)器質(zhì)性心臟病及心理問題等致心律失常因素，MS伴RHR加快者存在自主神經(jīng)功能失衡，兒茶酚胺釋放紊亂，而抗心律失常藥物又有致心律失常作用(如胺碘酮可進一步增加復極異常者的復極離散度)，故心律失常的治療需避免致心律失常及更嚴重的交感風暴[39]。

2 中醫(yī)學對MS伴RHR加快的認識

MS是多組分、多系統(tǒng)的復雜綜合征，診斷簡單但靶點多而治療困難，生活方式干預難以堅持，針對各組分的西藥不能從整體治療。中醫(yī)整體觀念對本病有獨特認識，辨證論治在早期干預、整體治療中優(yōu)勢顯著，多靶點干預且經(jīng)濟簡便、副作用較小。

2.1MS伴RHR加快的病因病機 MS中醫(yī)病名為“脾癉”，核心病機是中滿內(nèi)熱。其病程分“郁熱虛損”4個階段，“郁”為飲食不節(jié)或情志失調(diào)致食郁或肝郁，脾失健運，水濕不化，生濕生痰；“熱”為郁久化熱，與實邪相結(jié)，形成濕熱、痰熱、血熱等病理產(chǎn)物，又成致病因素；“虛”為實邪致虛或失治誤治，熱邪耗傷氣陰，熱象兼夾氣陰兩傷的虛證表現(xiàn)，虛實夾雜；“損”為后期損傷靶器官，常見各種并發(fā)癥[40]。辨證論治在早期青中年多肝胃郁熱證、肝郁脾虛證，以實證為主；中年隨疾病進展，中期多為痰瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證或虛實夾雜的復雜階段；后期老年患者以肝腎陰虛證、脾腎氣虛證等虛證為主[41]。前期郁而化熱，中期因熱致虛、虛實夾雜，后期陰虛內(nèi)熱，無論從疾病進展過程還是辨證分析，“熱”都貫穿本病始終，中滿是始發(fā)因素，內(nèi)熱為基本病機。自主神經(jīng)中交感神經(jīng)可興奮機體、加速代謝和收縮血管等，迷走神經(jīng)則拮抗交感神經(jīng)。陰陽理論將事物一分為二，興奮的、加強的為“陽”，則交感神經(jīng)屬“陽”；抑制的、減弱的為“陰”，則迷走神經(jīng)屬“陰”，兩者相互對立制約。交感神經(jīng)過度激活則為“陽亢”。陽亢病機包括：邪熱內(nèi)盛，血流加速；陰不制陽，虛熱內(nèi)生。無論虛熱實熱，均鼓動氣血，脈來急迫，心率加快。心主血脈，脈象即心功能的外在表達，因此脈搏與心搏頻率、節(jié)律基本一致。RHR加快屬中醫(yī)“數(shù)脈”，數(shù)脈指一息五六至，為RHR 90次/min以上，RHR加快為80次/min以上，但心率80次/min以上時患者多有不適癥狀，如心悸、胸悶、自覺不安等，且診脈時脈率過快醫(yī)者應注意病因病機，不應僅關注脈率次數(shù)差別[42]。數(shù)脈主熱證、少數(shù)寒證或危證亦見，但MS伴RHR加快者病機以“熱”為主，基于中醫(yī)理論應歸屬于脾癉見數(shù)脈。

2.2中醫(yī)對MS合并RHR加快的治療

2.2.1方劑的治療 MS早期應采用生活干預加中醫(yī)療法。湯者蕩也，王文友基于少陽理論，用柴胡三仁湯治療MS，結(jié)果顯示，治療后治療組(柴胡三仁湯顆粒劑，每日1劑)的RHR及血壓、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、血糖血脂水平顯著低于對照組(鹽酸吡格列酮片 15 mg，每日1次)[43]。方中柴胡宣暢氣機，清熱解郁，伍以苦寒之黃芩，共奏清熱解郁。杏仁宣利肺氣，白蔻仁醒脾化濕，薏苡仁清熱利濕健脾，三仁共用，暢三焦氣機，滑石泄熱于下，半夏、厚樸行氣燥濕，佐通草、竹葉清熱利水。全方清熱利濕解郁，中滿得暢，內(nèi)熱清泄，其作用機制可能為和解少陽法與膽心之間神經(jīng)反射相關。未來應基于臨床經(jīng)驗探索中藥治療MS的機制，從而指導臨床治療，總結(jié)有效的診療方案。

2.2.2寒性中藥的治療 中藥成分決定藥性，藥性相同或相近的中藥有一類共同成分揭示藥性本質(zhì)，該類成分作用于機體可出現(xiàn)一系列生物效應[44]。如寒性中藥能抑制中樞神經(jīng)興奮性及炎癥反應，降低機體代謝，減弱機體產(chǎn)熱，與SNS、前列腺素、內(nèi)分泌系統(tǒng)等相關。單味中藥黃芩味苦性寒，提取物能改善熱證大鼠高代謝狀態(tài)下的腸道菌群，增加腦內(nèi)5-羥色胺水平，減少多巴胺和去甲腎上腺素以調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)[45]。黃芩可改善MS患者的腸道菌群紊亂、慢性低度炎癥及SNS過度激活狀態(tài)。寒性中藥克制MS伴RHR加快的“陽亢”，乃“熱者寒之”。同理，β受體阻滯劑的負性變頻、變力、變傳導，抑制前列腺素及腎素等作用也可看作“寒性”?，F(xiàn)代藥理學研究可借鑒中醫(yī)中藥理論，另辟研究方向。

2.2.3其他療法 針藥結(jié)合是中醫(yī)特色治療，慢性病配合針刺可提高療效且經(jīng)濟簡便。陳杰等[46]認為三焦氣化失常是代謝性疾病的主要病機，基于疏利通達三焦治法，取膻中、支溝宣散上焦宗氣、衛(wèi)氣，取中脘、天樞、足三里、脾俞、肝俞固衛(wèi)中焦，取關元、腎俞調(diào)補下焦元氣，三焦并治，氣血得暢，溫通三焦針法可將針刺信號轉(zhuǎn)換為生物電信號，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，通過減少腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素水平，改善糖脂代謝紊亂和IR。竇房結(jié)受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)雙重支配，其中副交感神經(jīng)支配占優(yōu)勢，持續(xù)傳出一定的緊張性活動從而抑制心率過快，因此副交感神經(jīng)對心率的影響更持久，針刺內(nèi)關、神門能增強副交感調(diào)節(jié)而減慢心率。選擇不同針刺方法對自主神經(jīng)影響也不同，如手針及激光針刺激心俞穴可興奮迷走神經(jīng)，而經(jīng)穴電磁刺激法刺激心俞穴則興奮交感神經(jīng)[47]。除針藥外，艾灸法、耳穴壓籽、穴位注射、穴位埋線等也可改善IR，并通過調(diào)節(jié)代謝、失眠、異常心理狀態(tài)等調(diào)節(jié)自主神經(jīng)紊亂。目前針灸等傳統(tǒng)理療的研究多集中于改善理化指標及癥狀評分，具體機制尚不明確，未來應在經(jīng)絡理論指導下研究治療機制。

3 小 結(jié)

目前，雖然國內(nèi)外對MS、糖尿病等疾病已有明確的診療方法，但大多數(shù)代謝性疾病早期缺乏特異癥狀，尋找與代謝性疾病發(fā)生發(fā)展相關的指標具有重要臨床意義?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，MS及其組分與RHR加快的病因、發(fā)病機制和危險因素密切相關，中醫(yī)學認為兩者存在共同的病因病機。未來需注重真實世界研究，探索各階段最有效的治療方案，中西醫(yī)相互借鑒、優(yōu)勢互補，進一步研究不同中醫(yī)體質(zhì)、證候類型、不同理化指標與MS伴RHR加快的關系，發(fā)現(xiàn)其中危險因素，為中西醫(yī)結(jié)合制訂防治策略提供借鑒。