周安琴，張登亮

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000；2.瀘州市人民醫(yī)院，四川 瀘州 646000

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）是指由細(xì)菌、真菌和其他微生物直接感染而產(chǎn)生的心臟瓣膜或心室壁內(nèi)膜炎癥。近年來(lái)，IE 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已成為一種常見(jiàn)的心血管疾病。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，最常見(jiàn)表現(xiàn)是發(fā)熱，多伴食欲減退和消瘦等；贅生物脫落形成菌栓隨血液游走可導(dǎo)致其他病變，如急性腦梗死及顱內(nèi)感染。IE 的抗感染治療方案復(fù)雜、療程長(zhǎng)。本文對(duì)一例感染性心內(nèi)膜炎致顱內(nèi)感染及左足蜂窩組織炎患者的抗感染方案進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)及分析，展現(xiàn)臨床藥師在臨床工作中的價(jià)值和意義。

1 臨床資料

1.1 病史摘要

男，31 歲，體質(zhì)量60 kg，因“發(fā)熱1 月余”于2021 年7 月14 日入院。1 月前患者自覺(jué)發(fā)熱，多在夜間發(fā)生，患者未予以重視，10 d 前出現(xiàn)活動(dòng)耐量下降，走平路100 m 即感喘累，無(wú)胸悶、胸痛、心悸、雙下肢水腫、夜間陣發(fā)性呼吸困難等不適。3 d 前患者突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力，2 d 前患者發(fā)熱，伴劇烈頭痛，難以忍受，無(wú)惡心、嘔吐、視物模糊、視物旋轉(zhuǎn)等不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。院外曾予以頭孢曲松抗感染（2 g，ivgtt，qd），甘露醇降顱內(nèi)壓等治療，患者癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，遂至西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院急診，考慮瓣膜贅生物脫落致腦梗死可能，收入心血管內(nèi)科。否認(rèn)手術(shù)外傷史、牙科操作史、吸毒史、食物藥物過(guò)敏史。

入院查體。T：38.4 ℃；P：104 次/min；R：23次/min；BP：128/56 mm Hg。精神可，對(duì)答切題，頸靜脈無(wú)怒張，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。心律齊，心界向左擴(kuò)大，主動(dòng)脈瓣區(qū)可聞及舒張期3/6 雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢無(wú)水腫。左足背稍紅腫，皮溫高。頸阻（+），左側(cè)肌力V 級(jí)，右側(cè)肌力Ⅳ級(jí)，右側(cè)肢體感覺(jué)減退，右側(cè)病理征（+）。心肌標(biāo)志物：D-二聚體854 ng/mL，肌酸激酶同工酶（CK-MB）＜2.0 ng/mL，肌紅蛋白（MYO）25 ng/mL，肌鈣蛋白I（TNI）0.11 ng/mL，N末端前體B 型腦利鈉肽（NT-proBNP）1 070 pg/mL。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）11.32×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）0.86；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）11 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）12 U/L；腎功能：肌酐59 μmol/L；C 反應(yīng)蛋白（CRP）66.3 mg/L；降鈣素原（PCT）0.14 ng/mL。心臟彩超：主動(dòng)脈瓣贅生物形成（16.7 mm×10.7 mm）伴重度關(guān)閉不全；左室增大。頭顱磁共振：左側(cè)丘腦區(qū)、海馬及左側(cè)腦室顳枕角旁異常信號(hào)，考慮急性腦梗死可能大。心臟彩超：（1）主動(dòng)脈瓣瓣膜病變，考慮無(wú)冠瓣瓣體脫垂、贅生物形成，主動(dòng)脈瓣中-重度反流；（2）考慮心肌致密化不全；（3）左室增大；（4）左室舒張功能減退。病程中最高體溫為39 ℃；血培養(yǎng)：血鏈球菌，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、頭孢噻肟敏感，青霉素中介。

入院診斷：感染性心內(nèi)膜炎，急性腦梗死。

1.2 治療過(guò)程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院（2021 年7 月14 日）立即抽雙瓶雙套血培養(yǎng)，后經(jīng)驗(yàn)性給予萬(wàn)古霉素1 g，ivgtt，q12h+頭孢曲松4 g，ivgtt，qd 抗感染；甘露醇25 g，ivgtt，q8h 減輕腦水腫；呋塞米20 mg，po，qd 利尿等治療。

7 月15 日請(qǐng)藥學(xué)部會(huì)診，臨床藥師認(rèn)為頭部及腳部病變不排除菌栓所致，建議繼續(xù)當(dāng)前治療方案，并行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)，建議谷濃度控制在15～20 μg/mL。若3 d 后患者體溫及感染指標(biāo)未改善，建議加用慶大霉素。同時(shí)特別交代萬(wàn)古霉素注意事項(xiàng)：（1）控制藥液濃度：稀釋至濃度不高于5 mg/mL的輸液供靜脈滴注；（2）控制滴注速度：最大輸注速度不超過(guò)10 mg/min，滴注時(shí)間不低于1 h［1］；（3）告知患者及家屬在用藥過(guò)程中若出現(xiàn)皮膚潮紅或瘙癢需立即報(bào)告醫(yī)生或藥師。此外，腎毒性是萬(wàn)古霉素最主要的不良反應(yīng)，聯(lián)用利尿劑是使用萬(wàn)古霉素患者發(fā)生急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］，該患者同時(shí)在使用呋塞米，因此應(yīng)密切關(guān)注患者腎功能情況。

7 月17 日患者體溫37.1 ℃，頭痛、左足背紅腫發(fā)熱較前稍好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)：WBC 10.24×109/L，N% 0.85；CRP 64.7 mg/L；PCT 0.12 ng/mL；肌酐75 μmol/L。胸外科評(píng)估手術(shù)意見(jiàn)：患者有手術(shù)指征，但目前處于腦梗急性期，不宜行體外循環(huán)手術(shù)，建議繼續(xù)抗感染治療。

7 月19 日患者再次發(fā)熱（37.9 ℃），血培養(yǎng)結(jié)果為陰性，胸片示肺部未見(jiàn)異常。7 月21 日患者仍發(fā)熱，最高38.4℃，頭痛較前加重，患者右手指末端腫脹伴皮溫升高。

7 月22 日停用頭孢曲松，加用阿米卡星800 mg，ivgtt，qd。行腰椎穿刺，腦脊液清亮，顱內(nèi)壓正常。腦脊液生化：氯121 mmol/L，葡萄糖1.9 mmol/L，腦脊液蛋白2.32 g/L；腦脊液常規(guī)：無(wú)色、透明，蛋白（潘氏）陽(yáng)性1+，細(xì)胞總數(shù)238×106/L，有核細(xì)胞158×109/L，多核細(xì)胞占0.21，單核細(xì)胞占0.79；腦脊液巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒DNA 定量陰性。當(dāng)日萬(wàn)古霉素血藥濃度6.7 mg/L。臨床藥師認(rèn)為患者頭痛原因不排除菌栓脫落導(dǎo)致顱內(nèi)感染可能，目前萬(wàn)古霉素血藥濃度偏低，建議將萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整為1 g，q8h，并繼續(xù)使用頭孢曲松。

7 月23 日患者訴頭痛無(wú)緩解，腦脊液培養(yǎng)未查見(jiàn)隱球菌、抗酸桿菌，頭顱MRI：左側(cè)丘腦、腦干、海馬、顳枕葉及左側(cè)環(huán)池異常信號(hào)，考慮炎性病變并膿腫形成可能。

7 月24 日停用阿米卡星，重新加用頭孢曲松4 g，ivgtt，qd，并將萬(wàn)古霉素加量至1 g，ivgtt，q8h，停用甘露醇。復(fù)查肌酐69 μmol/L。之后患者未再發(fā)熱，頭痛逐漸減輕。

7 月30 日患者訴輕微頭暈，右側(cè)肢體、面目仍感麻木，左足及右手指末端紅腫減輕，皮溫不高。復(fù)查心臟彩超提示主動(dòng)脈瓣贅生物較前稍減?。?4.1 mm×9.3 mm）。

8 月2 日復(fù)查萬(wàn)古霉素血藥濃度16.32 mg/L。8 月3 日患者再次訴左側(cè)頭顱顳部疼痛，體溫36.3 ℃，復(fù)查頭顱CT：左側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、左側(cè)大腦腳、腦干、左側(cè)海馬、左側(cè)顳枕葉及左側(cè)小腦半球低密度影，較7 月21 日范圍增大。請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診后考慮為感染性病變導(dǎo)致的水腫范圍增大，而非梗死病灶擴(kuò)大，重新加用甘露醇25 g，ivgtt，q8h 減輕腦水腫。

8 月4 日復(fù)查感染指標(biāo)：WBC 6.19×109/L，N% 0.65；CRP 9.26 mg/L；PCT 0.12 ng/mL；肌酐71 μmol/L，復(fù)查雙瓶雙套血培養(yǎng)。

8 月5 日患者訴頭痛減輕。8 月6 日將頭孢曲松更換為哌拉西林他唑巴坦4.5 g，ivgtt，q8h。

2 結(jié)果

8 月9 日患者頭痛完全消失，所有培養(yǎng)結(jié)果回示均為陰性，8 月13 復(fù)查肌酐79 μmol/L。8 月17 日復(fù)查頭顱MRI，對(duì)比7 月23 日結(jié)果，膿腫范圍縮小，8月25 日復(fù)查PCT 0.06 ng/mL，8 月27 日復(fù)查心臟彩超提示贅生物進(jìn)一步縮?。?3.9 mm×8.2 mm）?；颊卟∏榉€(wěn)定，于8 月30 日轉(zhuǎn)至外院行手術(shù)治療。出院診斷：（1）感染性心內(nèi)膜炎，主動(dòng)脈瓣贅生物形成伴重度關(guān)閉不全，左室增大，心力衰竭，心功能Ⅲ級(jí)；（2）腦栓塞；（3）顱內(nèi)感染；（4）左足蜂窩組織炎。

3 討論

3.1 初始治療方案分析

該患者以反復(fù)發(fā)熱為主要表現(xiàn)，血培養(yǎng)提示血鏈球菌，心臟超聲提示主動(dòng)脈瓣贅生物形成，感染性心內(nèi)膜炎（IE）診斷明確。IE 病原菌主要以革蘭陽(yáng)性菌為主，其中最常見(jiàn)的為鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌［3］?；颊咚幟籼崾緦?duì)頭孢噻肟敏感，根據(jù)CLSI《M100 抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)》，可根據(jù)頭孢噻肟藥敏結(jié)果推導(dǎo)頭孢曲松的敏感性。且我國(guó)專家共識(shí)［4］也推薦頭孢曲松可作為鏈球菌所致感染性心內(nèi)膜炎首選方案，但院外予以頭孢曲松治療效果不佳，仍發(fā)熱伴劇烈頭痛，因此不排除其他病原菌可能，也可能是頭孢曲松用量不足。IE 的治療強(qiáng)調(diào)使用殺菌劑、大劑量、長(zhǎng)療程、靜脈給藥、聯(lián)合用藥的原則。針對(duì)天然瓣膜感染性心內(nèi)膜炎，《熱病——桑福德指南抗微生物治療2020 版（新譯第50 版）》［5］推薦在等待培養(yǎng)結(jié)果時(shí)可經(jīng)驗(yàn)性給予萬(wàn)古霉素15～20 mg/kg，q8h～12h+頭孢曲松2 g，qd 或慶大霉素1 mg/kg，q8h 治療。頭孢曲松對(duì)鏈球菌具有較好的殺菌效果，萬(wàn)古霉素對(duì)于耐藥葡萄球菌、腸球菌具有較好殺菌效果，聯(lián)合使用可更好地覆蓋常見(jiàn)致病菌。同時(shí)，該患者入院時(shí)發(fā)熱伴劇烈頭痛，左足背紅腫伴皮溫，其頭部和腳部病變不排除感染性菌栓隨血液游走所致，萬(wàn)古霉素和頭孢曲松在顱內(nèi)及皮膚軟組織均有較好的組織濃度，因此入院經(jīng)驗(yàn)性給予“萬(wàn)古霉素1 g，ivgtt，q12h+頭孢曲松4 g，ivgtt，qd”抗感染合理。

3.2 初始治療方案療效不佳的原因

入院后第5 天患者再次發(fā)熱伴頭痛加重，考慮感染控制不佳，血培養(yǎng)結(jié)果為陰性。當(dāng)日查萬(wàn)古霉素血藥濃度為6.7 μg/mL。萬(wàn)古霉素治療窗較窄，個(gè)體間差異大，其腎毒性、耳毒性對(duì)人的影響較大［6］，所以，臨床應(yīng)用時(shí)建議行血藥濃度監(jiān)測(cè)。萬(wàn)古霉素谷濃度常規(guī)推薦10～15 μg/mL，若患者為重癥感染等，可將谷濃度適當(dāng)提升至15～20 μg/mL［7］。該患者合并感染性心內(nèi)膜炎及顱內(nèi)感染，谷濃度的目標(biāo)范圍應(yīng)為15～20 μg/mL，而當(dāng)前使用劑量遠(yuǎn)低于目標(biāo)濃度。原因可能有以下兩點(diǎn)：（1）萬(wàn)古霉素用量不足，（2）甘露醇可通過(guò)增加血容量，造成腎血流量增加，還可擴(kuò)張腎血管，造成腎小球?yàn)V過(guò)率增高，從而使萬(wàn)古霉素的排泄增加［8］。因此臨床藥師建議將萬(wàn)古霉素加量至1 g，ivgtt，q8h。同時(shí)，因阿米卡星在顱內(nèi)的分布濃度不如頭孢曲松，因此建議繼續(xù)加用頭孢曲松。

3.3 患者后續(xù)治療方案分析

患者8 月3 日再次頭痛，臨床醫(yī)生考慮為顱內(nèi)感染加重，遂將頭孢曲松更換為哌拉西林他唑巴坦。臨床藥師認(rèn)為無(wú)需更換抗菌藥物，原因如下：（1）患者感染指標(biāo)較入院時(shí)明顯下降，心臟瓣膜贅生物較前體積縮小，證明當(dāng)前抗感染方案有效；（2）患者重新使用甘露醇1 d 后頭所致痛即減輕，表明患者頭痛為腦水腫未完全吸收所致；（3）哌拉西林他唑巴坦對(duì)鏈球菌的殺菌活性不及頭孢曲松；（4）哌拉西林他唑巴坦在顱內(nèi)的分布濃度不及頭孢曲松；（5）萬(wàn)古霉素聯(lián)合使用哌拉西林他唑巴坦會(huì)增加急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］。但臨床醫(yī)生最終未采納臨床藥師建議。這也是臨床藥師工作中面臨的挑戰(zhàn)之一，醫(yī)生不采納臨床藥師的建議，主要有以下原因：（1）臨床醫(yī)生對(duì)臨床藥學(xué)認(rèn)識(shí)不足，認(rèn)為藥師的職責(zé)僅限于傳統(tǒng)的藥品調(diào)劑工作；（2）臨床藥師參與臨床實(shí)踐較少，未能取得臨床醫(yī)生的信任。因此，臨床藥師應(yīng)進(jìn)一步提升自己的專業(yè)知識(shí)，積極參與臨床查房，多與臨床醫(yī)生溝通，彼此建立信任關(guān)系，以更好地促進(jìn)臨床合理用藥。

感染性心內(nèi)膜炎具有破壞力強(qiáng)、病死率高的特點(diǎn)，國(guó)際心內(nèi)膜炎協(xié)會(huì)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，感染性心內(nèi)膜炎的住院病死率可達(dá)17.7%［10］，其藥物治療的特點(diǎn)是需要長(zhǎng)療程靜脈使用抗菌藥物，臨床藥師在整個(gè)過(guò)程中對(duì)治療方案的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，并向醫(yī)生、護(hù)士及患者交代用藥注意事項(xiàng)，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析協(xié)助醫(yī)生調(diào)整用藥方案，最終達(dá)到滿意的治療效果。