梁瑜，孟真，倉懷芹，倪倍倍，紀洪艷

(青島大學附屬醫(yī)院藥學部，青島 266003)

1 病例介紹

患者，男，66歲。因“發(fā)現(xiàn)肝硬化8年余，四肢肌肉疼痛半年”于2020年8月3日入院。既往慢性乙型肝炎8年，口服拉米夫定片100 mg，qd；2年前因肝硬化食管靜脈曲張破裂出血就診外院行套扎手術(shù)治療，并于2018年9月開始換用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(齊魯制藥有限公司，批號：9K3012DF6)300 mg，po，qd。半年前無明顯誘因出現(xiàn)四肢肌肉疼痛，伴背痛、雙側(cè)肋部疼痛；3個月前于外院就診考慮為纖維肌痛綜合征，未予治療。為求進一步診治收住我院。否認高血壓、糖尿病等慢性病史，頭孢菌素類藥物過敏史。

入院當天體檢：體溫36.5 ℃，心率76次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓140/83 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。檢驗報告：2020年8月4日患者尿葡萄糖(++)、尿蛋白(+)，血磷0.44 mmol·L-1(↓)，血鉀3.06 mmol·L-1(↓)，血鈣1.94 mmol·L-1(↓)，血鈉134.90 mmol·L-1(↓)，血糖4.22 mmol·L-1，堿性磷酸酶156 U·L-1(↑)，血肌酐106 μmol·L-1，白蛋白34.73 g·L-1(↓)。請神經(jīng)內(nèi)科會診：檢查四肢肌力約4級，肌張力稍高，肌肉觸痛(+)，建議完善肌酸激酶及同工酶、風濕免疫相關(guān)抗體、顱腦及脊髓磁共振檢查。請營養(yǎng)科會診加強營養(yǎng)支持治療。2020年8月7日檢驗報告：肌酸激酶70 U·L-1，肌酸激酶同工酶50 U·L-1(↑)，風濕免疫相關(guān)抗體無異常；檢查報告：胸椎T3-6、T9-12椎體壓縮骨折、腰椎L1～3，5椎體壓縮骨折。綜合相關(guān)檢查患者目前診斷為肝硬化伴食管胃底靜脈曲張，慢性乙型肝炎，慢性疼痛原因待診。臨床藥師查房，患者訴昨日四肢及背部肌肉疼痛難忍，醫(yī)囑給予鹽酸布桂嗪注射液(0.1 g，st，im)后稍有緩解，目前仍感明顯疼痛。臨床藥師建議：可考慮藥物相關(guān)因素，患者嚴重肌痛、血磷等電解質(zhì)異?？赡芘c長期服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)，建議完善24 h尿蛋白定量、β2微球蛋白、骨密度檢查，停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，換用恩替卡韋分散片0.5 mg，qd，po，給予濃維磷糖漿(10 mL，tid，po)、碳酸鈣D3片(1片，qd，po)、氯化鉀緩釋片(1 g，bid，po)對癥治療。2020年8月11日檢驗報告：24 h尿蛋白排泄量0.79 g·L-1(↑)，β2微球蛋白4275 μg·L-1(↑)，骨密度測定為骨質(zhì)疏松。綜合上述相關(guān)檢查考慮患者為富馬酸替諾福韋二吡呋酯導致的范可尼綜合征伴藥源性肌痛。2020年8月18日患者訴四肢及背部肌肉疼痛明顯減輕，檢驗報告：血磷0.54 mmol·L-1(↓)，血鉀3.41 mmol·L-1(↓)，血鈣2.10 mmol·L-1(↓)，血鈉137.30 mmol·L-1，較前有所升高。患者病情平穩(wěn)，出院后繼續(xù)口服恩替卡韋抗病毒，口服濃維磷、碳酸鈣、氯化鉀等藥物對癥治療。2020年10月28日電話回訪，患者自停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后一直遵醫(yī)囑服用上述藥物進行治療，目前四肢、雙肋部及背部已無肌肉疼痛感，僅腰部輕微疼痛、雙下肢略感無力，但患者自覺癥狀好轉(zhuǎn)后未再去醫(yī)院復查相關(guān)實驗室指標。臨床藥師建議患者應及時復查乙型肝炎病毒DNA、肝腎功能以及電解質(zhì)水平等指標以便評價藥物治療效果。

2 討論

范可尼綜合征是遺傳性或獲得性近端腎小管多種功能異常的疾病，臨床以腎性糖尿、腎小管性蛋白尿、低磷血癥、代謝性酸中毒以及低鉀、低鈣、低鈉等電解質(zhì)紊亂為主要特征，最嚴重的并發(fā)癥是尿磷酸鹽消耗引起的骨質(zhì)脫鈣和腎功能的進行性下降[1]。范可尼綜合征是富馬酸替諾福韋二吡呋酯的嚴重不良反應，多見于艾滋病毒感染或艾滋病毒合并乙型肝炎病毒感染的患者[2-3]，而極少見于單純乙型肝炎病毒感染患者，這種差異可能是由于艾滋病毒感染對腎臟的直接作用或使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療艾滋病毒感染致腎毒性增加[4]。本例患者慢性乙型肝炎病史8年，否認其他基礎(chǔ)疾病，入院實驗室檢查提示尿糖陽性、腎小管性蛋白尿、低磷血癥、電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松，由此可診斷為范可尼綜合征?；颊唛L期服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯抗病毒治療，服藥期間出現(xiàn)嚴重肌痛，入院后已排除神經(jīng)、風濕免疫等疾病引起可能，同時否認既往有肌病、外傷、劇烈運動及合并用藥等其他可能導致肌痛的因素，停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯、給予對癥治療后，患者肌痛較前明顯緩解，血磷、血鉀等電解質(zhì)水平較前升高，用藥與不良反應的出現(xiàn)存在合理的時間關(guān)系。根據(jù)Naranjo藥物不良反應評分系統(tǒng)[5]，評分為7分，提示相關(guān)性為很可能，故考慮本例患者為富馬酸替諾福韋二吡呋酯引起的繼發(fā)性范可尼綜合征、藥源性肌痛。

研究表明，腎近端小管細胞代謝功能障礙是富馬酸替諾福韋二吡呋酯引起范可尼綜合征的主要機制[1]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種前體藥物，半衰期僅有0.4 min，口服吸收后很快被血液中的酯酶水解為替諾福韋而發(fā)揮抗病毒作用。替諾福韋主要經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌而消除，長期口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯可導致替諾福韋在腎小管的蓄積量增加[6]。替諾福韋通過腎有機陰離子轉(zhuǎn)運體1和3從血流中主動轉(zhuǎn)運進入近端小管細胞，再經(jīng)多抗藥性蛋白4向腎小管腔內(nèi)分泌。腎小管細胞內(nèi)高濃度的替諾福韋可干擾線粒體DNA的復制，引起線粒體功能障礙，嚴重時可導致腎小管上皮細胞凋亡[7]。由于線粒體毒性導致上述轉(zhuǎn)運蛋白的功能障礙，破壞替諾福韋在腎小管細胞內(nèi)的濃度平衡，造成藥物蓄積誘發(fā)惡性循環(huán)。近端腎小管上皮細胞損傷影響多種小分子物質(zhì)的重吸收，包括氨基酸，低分子量蛋白質(zhì)(如視黃醇結(jié)合蛋白和β2微球蛋白)，磷酸鹽，葡萄糖和多種電解質(zhì)等，特別是磷酸鹽缺乏導致骨脫礦和骨軟化性骨質(zhì)疏松，是范可尼綜合征的典型臨床表現(xiàn)之一[1]。

核苷類抗病毒藥物均可引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛和肌無力，通常伴有肌酸激酶升高。核苷類抗病毒藥物的線粒體毒性是引起肌病的主要機制，因其可抑制人線粒體DNA聚合酶導致細胞內(nèi)線粒體DNA水平降低和功能障礙[8-9]。在核苷類抗病毒藥物中，阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋引起肌病的發(fā)生率非常低[8，10]。但是在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療并發(fā)范可尼綜合征的患者中，患者可出現(xiàn)肌痛、肌無力等癥狀[4，11]。服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯繼發(fā)范可尼綜合征伴發(fā)肌病的原因，可能與藥物的線粒體毒性有關(guān)，也可能與近端腎小管功能障礙導致維生素D[8]、血鉀等電解質(zhì)水平降低有關(guān)。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯由于強效、低耐藥，且總體安全性和耐受性良好，被推薦為治療慢性乙型肝炎的首選藥物之一[12]。對于富馬酸替諾福韋二吡呋酯誘發(fā)范可尼綜合征的慢性乙型肝炎患者，應當及時停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，換用其他抗病毒藥物如恩替卡韋[7]，避免再次使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，并給予積極對癥治療后可逆轉(zhuǎn)肌病和骨軟化。本例提示，慢性乙型肝炎患者長期服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯容易發(fā)生腎小管損傷，嚴重的可導致范可尼綜合征，應引起高度重視；同時，用藥期間應定期監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能、血磷、血鉀等電解質(zhì)水平。特別是對于以肌痛或骨痛為主訴的患者，應當注意追蹤其是否存在低磷血癥，監(jiān)測相關(guān)實驗室指標，警惕繼發(fā)范可尼綜合征的可能，而不應盲目使用鎮(zhèn)痛藥物，尤其是非甾體抗炎藥可能會進一步加重腎損傷[11]。